Information för alternativet: Zanitek 10 Mg/10mg Filmdragerad Tablett, visar 2 alternativ

Välj alternativ:

1. Zanitek 20 Mg/10mg Filmdragerad Tablett
2. Zanitek 10 Mg/10mg Filmdragerad Tablett
3. Zanitek 20 Mg/20 Mg Filmdragerad Tablett

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Zanitek, 10 mg/10 mg, filmdragerade tabletter.

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 10 mg enalaprilmaleat (vilket motsvarar 7.64 mg enalapril) och

10 mg lerkanidipinhydroklorid (vilket motsvarar 9.44 mg lerkanidipin)

Hjälpämne med känd effekt: varje tablett innehåller 102.0 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Vita, runda, bikonvexa, tabletter med en diameter på 8,5 mm.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling av essentiell hypertoni hos patienter som inte uppnår tillräcklig kontroll av blodtrycket vid behandling med endast lerkanidipin 10 mg.

Den fasta kombinationen Zanitek 10 mg/10 mg skall inte användas vid initial behandling av hypertoni.

4.2 Dosering och administreringssätt

Patienter vars blodtryck inte kan kontrolleras tillfredställande med endast lerkanidipin 10 mg kan antingen titreras upp till monoterapi med lerkanidipin 20 mg eller byta till kombinationstablett Zanitek 10 mg/10 mg.

Individuell dostitrering med de ingående komponenterna kan rekommenderas. I de fall, där det är kliniskt lämpligt, kan patienten byta direkt från monoterapi till den fasta kombinationen.

Dosering

Rekommenderad dos är en tablett, en gång om dagen, minst 15 minuter före måltid.

Äldre patienter

Dosen skall anpassas efter patientens njurfunktion (se ”Patienter med nedsatt njurfunktion”).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Zanitek är kontraindicerat till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) eller till patienter som genomgår hemodialys (se avsnitt 4.3 och 4.4). Särskild försiktighet bör iakttagas när behandling påbörjas hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Zanitek är kontraindicerat till patienter med gravt nedsatt leverfunktion. Särskild försiktighet bör iakttagas när behandling påbörjas hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion.

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Zanitek för en pediatrisk population för indikationen hypertoni.

Administreringssätt

Försiktighetsåtgärder som ska vidtas före hantering eller administrering av läkemedlet:

• Behandlingen ska helst tas på morgonen minst 15 minuter före frukost.

• Denna produkt skall inte tas med grapefruktjuice (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Zanitek skall inte användas vid:

• Överkänslighet mot andra ACE-hämmare eller andra dihydropyridinderiverade kalciumkanalblockerare eller mot något hjälpämne

• Tidigare angioödem i samband med behandling med ACE-hämmare

• Ärftligt eller idiopatiskt angioödem

• Andra eller tredje trimestern av graviditet (se avsnitt 4.4 och 4.6)

• Samtidig användning av produkter som innehåller aliskiren hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR <60 ml / min / 1,73 m2) (se avsnitt 4.5 och 5.1)

• Reducerat blodflöde från vänster hjärtklaff, inklusive patienter med aortastenos

• Obehandlad hjärtsvikt.

• Instabil angina pectoris.

• Inom en månad efter hjärtinfarkt

• Gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min), inklusive patienter som genomgår hemodialys

• Gravt nedsatt leverfunktion

• Samtidigt intag av:

  • starka CYP3A4- hämmare (se avsnitt 4.5)

  • ciklosporin (se avsnitt 4.5)

  • grapefruktjuice (se avsnitt 4.5)

Symptomatisk hypotoni

Symptomatisk hypotoni ses sällan vid okomplicerad hypertoni. Hos hypertensiva patienter som behandlas med enalapril är det mer troligt att symptomatisk hypotoni uppkommer om patienten är uttorkad t ex. av diuretikabehandling, saltfattig kost, dialys, diarré eller kräkningar (se avsnitt 4.5). Symptomatisk hypotension har observerats hos patienter med hjärtfel – med eller utan associerad njurinsufficiens. Det är mest troligt att detta inträffar hos patienter med allvarligt hjärtfel, som på grund av sin sjukdom behandlas med loop-diuretika eller uppvisar hyponatraemi eller funktionellt nedsatt njurfunktion. Behandling av dessa patienter skall initieras under översyn av läkare och därefter monitoreras när dosjustering av enalapril och/eller diuretika görs. Detsamma gäller för patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller cerebrovaskulära sjukdomar, där ett kraftigt blodtrycksfall kan leda till hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär incident.

Om patienten drabbas av blodtrycksfall, skall denna placeras i liggande ställning och om nödvändigt ges en intravenös infusion av saltlösning. Ett övergående hypotensivt svar är inte en kontraindikation för fortsatt behandling, den kan vanligtvis fortsätta utan komplikationer så snart som blodtrycket normaliserats efter volymökning.

Hos vissa patienter med hjärtfel som har normalt eller lågt blodtryck, kan ytterligare sänkning av blodtrycket inträffa med enalapril. Denna effekt är förutsägbar och vanligtvis inte ett skäl till att avbryta behandlingen. Om hypotonin blir symptomatisk, kan en reduktion av dosen och/eller utsättning av diuretika och/eller enalapril vara nödvändig.

Sick-sinussyndrom

Försiktighet bör iakttagas vid användning av Zanitek hos patienter med sick-sinussyndrom (utan pacemaker).

Nedsatt vänsterkammarfunktion och ischemisk hjärtsjukdom

Försiktighet skall iakttagas då patienter med nedsatt vänsterkammarfunktion behandlas med kalciumkanalblockerare, även om kontrollerade hemodynamiska studier inte visat försämring av kammarfunktionen. Vissa kortverkande dihydropyridinderivat kan vara förenande med ökad kardiovaskulär risk hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom. Även om lerkanidipin är långtidsverkande skall försiktighet iakttagas vid behandling av dessa patienter. Vissa dihydropyridinderivat kan i sällsynta fall orsaka bröstsmärta eller angina pectoris. I mycket sällsynta fall kan patienter som redan lider av angina pectoris drabbas av tätare, svårare eller mer långdragna attacker. Enstaka fall av hjärtinfarkt har rapporterats (se avsnitt 4.8)

Nedsatt njurfunktion

Försiktighet bör iakttagas när behandling initieras hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. Rutinmässig kontroll av kalium- och kreatininhalten i serum är en del av den normala medicinska behandlingen av dessa patienter.

Njursvikt har rapporterats i samband med enalapril och har huvudsakligen förekommit hos patienter med allvarlig hjärtsvikt eller underliggande njursjukdom, inklusive njurartärstenos. Om den upptäcks snabbt och behandlas korrekt, är njursvikt i samband med enalaprilbehandling vanligtvis reversibel.

Vissa hypertensiva patienter utan uppenbar tidigare njursjukdom, har utvecklat ökade nivåer av urea och kreatinin i blodet när enalapril har givits samtidigt med ett diuretikum. Det kan då vara nödvändigt att reducera dosen enalapril och/eller sätta ut diuretikan. Eventuell förekomst av underliggande njurartärstenos ska beaktas(se avsnitt 4.4, Renovaskulär hypertoni).

Renovaskulär hypertoni

Det finns en ökad risk för hypotoni och njurinsufficiens när patienter med bilateral njurartärstenos eller stenos i artären till en enda fungerande njure behandlas med ACE-hämmare. Förlust av njurfunktion kan ske med endast små förändringar av serumkreatinin. Hos dessa patienter bör behandlingen inledas under noggrann medicinsk övervakning, med låga doser, försiktig titrering och övervakning av njurfunktion.

Njurtransplantation

Det saknas erfarenhet vad gäller användning av lerkanidipin eller enalapril hos patienter som nyligen genomgått njurtransplantation. Behandling med Zanitek rekommenderas därför inte.

Leversvikt

Den blodtryckssänkande effekten av lerkanidipin kan potentieras hos patienter med leverdysfunktion.

I sällsynta fall har ACE-hämmare associerats med ett syndrom som inleds med kolestatisk gulsot eller hepatit och utvecklas till fulminant hepatisk nekros och ibland död. Mekanismen bakom detta syndrom är inte känd. Patienter under behandling med ACE-hämmare som drabbas av gulsot eller starkt förhöjda leverenzymer ska avsluta behandlingen och få lämplig medicinsk uppföljning.

Neutropeni/agranulocytos

Neutropeni/agranulocytos, tromobocytopeni och anemi har rapporterats hos patienter som behandlas med ACE-hämmare. Hos patienter med normal njurfunktion och som saknar andra komplicerande faktorer uppkommer sällan neutropeni. Extrem försiktighet ska iakttagas vid enalaprilbehandling hos patienter med kollagen vaskulär kärlsjukdom, immunosuppressiv behandling, behandling med allopurinol eller prokainamid eller en kombination av dessa komplicerande faktorer, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Vissa av dessa patienter utvecklade allvarliga infektioner som i några fall inte svarade på intensiv antibiotikabehandling.

Om sådana patienter behandlas med enalapril, bör regelbundna kontroller av vita blodkroppar ske och patienten ska uppmanas att rapportera alla eventuella tecken på infektion.

Överkänslighet/ Hereditärt angioödem

Hereditärt angioödem i ansikte, extremiteter, läppar, tunga, stämband och/eller struphuvud, har rapporterats hos patienter som behandlas med ACE-hämmare, inklusive enalapril. Detta kan uppkomma när som helst under behandlingen. Om detta inträffar skall behandlingen avbrytas omedelbart och lämplig övervakning inledas för att säkerställa fullständig tillbakagång av symtomen innan patienten skrivs ut. Även i de fall där svullnaden är begränsad till tungan, utan andningssvårigheter, kan långvarig observation vara nödvändig eftersom behandling med antihistaminer och kortikosteroider kanske inte är tillräcklig.

I mycket sällsynta fall har dödsfall rapporterats på grund av angioödem som påverkar struphuvudet eller tungan. Patienter med ödem i tungan, stämbanden eller struphuvudet kommer sannolikt att uppleva andningsproblem, speciellt de som genomgått luftvägskirurgi.

När tungan, stämbanden eller struphuvudet påverkats finns risk för luftvägsobstruktion, och lämplig behandling skall omedelbart sättas in, t ex subkutan administrering av adrenalinlösning 1:1000 (0,3 till 0,5 ml) och/eller andra åtgärder för att säkerställa öppen luftväg hos patienten.

Svarta patienter som får ACE-hämmare har rapporterats ha en högre incidens av angioödem jämfört med icke-svarta.

Patienter som tidigare drabbats av angioödem utan samband med behandling med ACE-hämmare, kan löpa ökad risk för angioödem vid användning av ACE-hämmare (se avsnitt 4.3).

Anafylaktoida reaktioner vid Hymenoptera-hyposensibilisering

I sällsynta fall har patienter som får ACE-hämmare vid hyposensibilisering med geting- eller bigift upplevt livshotande anafylaktoida reaktioner. Dessa reaktioner undveks genom att göra ett tillfälligt uppehåll i behandlingen med ACE-hämmare inför varje hyposensibilisering.

Anafylaktoida reaktioner vid LDL-aferes

I sällsynta fall har patienter som får ACE-hämmare och samtidigt genomgår low density protein (LDL)-aferes med dextransulfat upplevt livshotande anafylaktoida reaktioner. Dessa reaktioner undveks genom att göra ett tillfälligt uppehåll i behandlingen med ACE-hämmare inför varje aferes.

Hypoglykemi

Patienter med diabetes som behandlas med perorala antidiabetika eller insulin som påbörjar en behandling med ACE-hämmare, bör uppmanas att vara vaksamma för hypoglykemi, speciellt under den första månaden av samtidig användning (se avsnitt 4.5).

Hosta

Hosta har rapporterats vid användning av ACE-hämmare. Hostan är icke-produktiv, ihållande och upphör efter att behandlingen avbrutits. Hosta orsakad av ACE-hämmare bör beaktas som en tänkbar differentialdiagnos vid hosta.

Kirurgi/Anestesi

Hos patienter som genomgår större operationer eller ges anestesi med medel som framkallar hypotoni, blockerar enalapril bildningen av angiotensin II sekundärt till kompensatorisk reninfrisättning. Om hypotoni inträffar och anses vara en följd av detta, kan det åtgärdas med volymexpansion.

Hyperkalemi

En ökning av serumkalium har observerats hos vissa patienter som behandlats med ACE-hämmare, inklusive enalapril. Riskfaktorer för utveckling av hyperkalemi inkluderar: njurinsufficiens, försämrad njurfunktion, hög ålder (>70 år), diabetes mellitus, interkurrenta händelser, särskilt dehydrering, akut hjärtinkompensation, metabolisk acidos och samtidig användning av kaliumsparande diuretika (t ex spironolakton, eplerenon, triamteren eller amilorid), kaliumsupplement eller kaliuminnehållande saltersättningsmedel; eller patienter som tar andra läkemedel som förknippas med en höjning av serumkalium (t ex. heparin). Användningen av kaliumtillskott, kaliumsparande diuretika, eller kaliuminnehållande saltsubstitut kan leda till en signifikant ökning av serumkalium särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion. Hyperkalemi kan orsaka allvarliga, ibland dödliga arytmier. Om samtidig användning av enalapril med någon av ovan nämnda substanser bedöms lämplig, bör de användas med försiktighet och med frekvent kontroll av serumkalium (se avsnitt 4.5).

Litium

Kombinationen av litium och enalapril rekommenderas generellt inte (se avsnitt 4.5).

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotension, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5 och 5.1).

Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt till patienter med diabetesnefropati.

CYP3A4-inducerare

Läkemedel som inducerar CYP3A4 såsom antiepileptika (t ex. fenytoin, karbamazepin) och rifampicin kan reducera plasmanivåerna av lerkanidipin och effekten av läkemedlet kan då bli mindre än förväntat (se avsnitt 4.5).

Etniska skillnader

Liksom andra ACE-hämmare sänker inte enalapril blodtrycket lika effektivt hos svarta patienter som hos icke-svarta, troligtvis beroende på att nivån plasmarenin ofta är lägre hos den svarta, hypertensiva populationen.

Graviditet

Zanitek rekommenderas inte under graviditet.

Behandling med ACE-hämmare, som enalapril, skall inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling anses nödvändig, ska patienter som planerar bli gravida byta till en alternativ antihypertensiv behandling som har en etablerat, säker profil för användning under graviditet. När graviditet upptäcks, skall behandling med ACE-hämmare upphöra omedelbart och om möjligt, ska en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6).

Användning av lerkanidipin rekommenderas inte heller under graviditet eller för kvinnor som skulle kunna bli gravida (se avsnitt 4.6).

Amning

Användning av Zanitek vid amning rekommenderas inte (se avsnitt 4.6).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av läkemedlet har inte fastställts hos barn.

Alkohol

Alkohol bör undvikas eftersom det kan förstärka effekten av vasodilaterande, antihypertensiva läkemedel (se avsnitt 4.5).

Laktos

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda Zanitek: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Den blodtryckssänkande effekten av Zanitek kan potentieras av andra blodtryckssänkande läkemedel såsom diuretika, beta-blockerare, alfa-blockerare och andra substanser.

Dessutom har följande interaktioner observerats med någon av de ingående substanserna i kombinationsprodukten.

Enalaprilmaleat

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerareeller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).

Kaliumsparande diuretika eller kaliumsupplement

ACE-hämmare minskar diuretikainducerad kaliumförlust. Kaliumsparande diuretika (t ex. spironolakton, eplerenon, triamteren eller amilorid), kaliumsupplement eller saltersättningsmedel som innehåller kalium, kan leda till en signifikant höjning av serumkalium. Om samtidig användning är indicerad på grund av uttalad hypokalemi, bör de användas med försiktighet och regelbunden kontroll av serumkalium utföras (se avsnitt 4.4).

Diuretika (tiazider eller loopdiuretika)

Tidigare behandling med diuretika i höga doser kan förorsaka vätskebrist och leda till ökad risk för hypotoni när behandling med enalapril inleds (se avsnitt 4.4). De hypotensiva effekterna kan reduceras genom att diuretikabehandlingen avbryts, genom ökad volym eller ökat saltintag, eller genom att enalaprilbehandlingen inleds med låga doser.

Andra blodtrycksänkandes läkemedel

Samtidig användning av dessa läkemedel kan förstärka de hypotensiva effekterna av enalapril. Samtidig användning av nitroglycerin och andra nitrater, eller andra vasodilaterare, kan sänka blodtrycket ytterligare.

Litium

Reversibla ökningar av serumlitiumkoncentrationer och toxicitet har rapporterats vid samtidig användning av litium och ACE-hämmare. Samtidig användning av tiaziddiuretika kan ytterligare öka litiumnivåerna och öka risken för litiumtoxicitet vid samtidig användning med ACE-hämmare. Användning av enalapril tillsammans med litium rekommenderas inte, men om det ändå visar sig vara nödvändigt, måste noggrann övervakning av serumlitiumnivån göras (se avsnitt 4.4).

Tricykliska antidepressiva/ antipsykotika/ anestetika/ narkotika

Samtidig användning av ACE-hämmare med vissa anestetika, tricykliska antidepressiva och antipsykotika kan orsaka ytterligare blodtryckssänkning (se avsnitt 4.4).

Icke-stereoida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) inklusive selektiva cyklooxygenas-2 (COX-2) -hämmare

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAIDs) inklusive selektiva cyclooxygenas-2 hämmare (COX-2 hämmare) kan minska effekten av diuretika och andra blodtryckssänkande läkemedel. Därför kan den antihypertensiva effekten av angiotensin II-receptorblockerare eller ACE-hämmare minskas genom NSAID inklusive selektiva COX-2-hämmare.

Samtidig administrering av NSAID (inklusive COX-2-hämmare) och angiotensin II-receptorblockerare eller ACE-hämmare utövar en additativ effekt på ökningen av serumkalium och kan resultera i en försämring av njurfunktionen. Dessa effekter är vanligtvis reversibla. I sällsynta fall kan akut njursvikt förekomma, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion (såsom äldre eller patienter med minskad blodvolym, inklusive de med diuretikabehandling). Därför bör kombinationen ges med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion. Patienterna ska vara adekvat hydrerade, och det bör övervägas att kontrollera njurfunktionen efter insättandet av samtidig behandling och regelbundet därefter.

Guld

Sällsynta fall av nitritoida reaktioner (symtom inkluderande ansiktsrodnad, illamående, kräkningar och hypotoni) har rapporterats hos patienter som behandlas med injicerbart guld (natriumaurotiomalat) och samtidigt behandlas med ACE-hämmare, inklusive enalapril.

Sympatomimetika

Sympatomimetika kan reducera den antihypertensiva effekten av ACE-hämmare.

Antidiabetika

Epidemiologiska studier antyder att samtidig administrering av ACE-hämmare och antidiabetika (insulin eller perorala hypoglykemiska medel), kan ge en ökad blodglukossänkande effekt och därmed risk för hypoglykemi. Detta fenomen tycktes vara mer sannolikt förekommande under de första veckorna av kombinationsbehandling och hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Alkohol

Alkohol förstärker den hypotensiva effekten av ACE-hämmare

Acetylsalicylsyra, trombolytika and -blockerare

Enalapril kan administreras säkert samtidigt som acetylsalicylsyra (vid kardiologiska doser), trombolytika och -blockerare.

Lerkanidipin

Substanser som inhiberar CYP3A4

Då lerkanidipin metaboliseras av enzymet CYP3A4, kan samtidig administrering av substanser som inhiberar eller inducerar CYP3A4 interagera med metabolism och exkretion av lerkanidipin.

Kombinationen av lerkanidipin och starka hämmare av CYP3A4 (t ex. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, erytromycin, troleandomycin) är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

En interaktionsstudie med ketokonazol, som är en stark hämmare av CYP3A4, visade en avsevärd ökning i lerkanidipins plasmanivåer (en 15-faldig ökning i AUC och en 8-faldig ökning av c_max för eutomeren S-lerkanidipin).

Ciklosporin

Ciklosporin och lerkanidipin skall inte administreras samtidigt (se avsnitt 4.3).

Ökade plasmanivåer av både lerkanidipin och ciklosporin har observerats efter samtidig tillförsel. En studie med unga, friska frivilliga har visat att när ciklosporin administrerades 3 timmar efter lerkanidipin ändrades inte lerkanidipins plasmanivåer, medan ciklosporins AUC ökade med 27%. Samtidig administrering av lerkanidipin och ciklosporin har dock orsakat en trefaldig ökning av lerkanidipins plasmanivåer och en 21%-ökning av ciklosporins AUC.

Grapefruktjuice

Lerkanidipin skall inte tas tillsammans med grapefruktjuice (se avsnitt 4.3).

Liksom andra dihydropyridinderivat, kan metabolismen av lerkanidipin hämmas till följd av intag av grapefruktjuice vilket leder till ökad systemisk tillgänglighet och ökad hypotensiv effekt.

Alkohol

Alkohol bör undvikas då det kan potentiera effekten av vasodilaterande antihypertensiva medel (se avsnitt 4.4)

Substrat till CYP3A4

Försiktighet bör iakttagas när lerkanidipin administreras tillsammans med andra substrat till CYP 3A4, såsom terfenadin, astemizol eller antiarytmika av klass III som amiodaron och kinidin.

Inducerare av CYP3A4

Samtidig tillförsel av lerkanidipin och inducerare av CYP 3A4 såsom antiepileptika (t.ex. fenytoin, karbamazepin) och rifampicin bör genomföras med försiktighet eftersom den antihypertensiva effekten av lerkanidipin kan minskas. Blodtrycket måste därför kontrolleras oftare än normalt.

Digoxin

Samtidig tillförsel av 20 mg lerkanidipin hos patienter som under lång tid behandlades med β-metyldigoxin visade inga tecken på farmakokinetisk interaktion. Friska frivilliga försökspersoner som behandlades med digoxin efter att ha fått en 20 mg dos lerkanidipin visade en genomsnittlig ökning med 33% i digoxins C_max medan AUC och njureliminering inte ändrades signifikant. Patienter som samtidigt behandlas med digoxin bör stå under noggrann klinisk observation för att upptäcka tecken på toxiska effekter av digoxin.

Midzolam

När en dos på 20 mg gavs tillsammans med midazolam peroralt till äldre frivilliga ökade lerkanidipins absorption (med ca 40%) och absorptionshastigheten minskades (t_max försenades från 1,75 till 3 timmar). Midazolamkoncentrationen ändrades inte.

Metoprolol

När lerkanidipin administrerades tillsammans med metoprolol, en beta-blockerare som elimineras huvudsakligen via levern, ändrades inte metoprolols biotillgänglighet medan lerkanidipins reducerades med 50%. Denna effekt kan bero på minskningen av blodflödet i levern som orsakas av beta-blockerare och kan därför uppstå med andra läkemedel i samma klass. Följdaktligen kan lerkanidipin administreras säkert tillsammans med beta-adrenoreceptor blockerande läkemedel.

Cimetidin

Samtidig tillförsel av en daglig dos cimetidin på 800 mg orsakar inga signifikanta förändringar av lerkanidipinnivåerna i plasma men försiktighet skall iakttagas vid högre doser eftersom biotillgängligheten hos lerkanidipin kan öka och därmed även den blodtryckssänkande effekten.

Fluoxetin

En interaktionsstudie med fluoxetin (en hämmare av CYP 2D6 och CYP3A4), utförd på friska frivilliga i åldern 65±7 år (medel ± standardavvikelse), visade ingen klinisk relevant modifiering av lerkanidipins farmakokinetik

Simvastatin

När en dos på 20 mg Zanidip administrerades upprepade gånger tillsammans med 40 mg simvastatin ändrades inte lerkanidipins AUC signifikant, medan simvastatins AUC ökade med 56% och dess aktiva metabolit -hydroxyacid med 28%. Det är inte troligt att sådana ändringar har klinisk relevans. Någon interaktion förväntas ej när lerkanidipin administreras på morgonen och simvastatin på kvällen, såsom indikerats för sådana läkemedel.

Warfarin

Samtidig administrering av 20 mg lerkanidipin till fastande, friska frivilliga förändrade inte warfarins farmakokinetik.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Enalapril

Användning av ACE-hämmare (enalapril) rekommenderas inte under den första trimestern av graviditeten (se avsnitt 4.4). Användningen av ACE-hämmare (enalapril) är kontraindicerad under andra och tredje trimestern av graviditeten (se avsnitt 4.3 och 4.4). Epidemiologiska bevis angående risken för teratogenicitet efter exponering för ACE-hämmare under första trimestern av graviditeten har inte varit konklusiva, dock kan inte en viss ökad risk uteslutas. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig, ska patienter som planerar att bli gravida byta till en alternativ antihypertensiv behandling som har en etablerad, säker profil för användning under graviditet. När graviditeten upptäcks, skall behandlingen med ACE-hämmare upphöra omedelbart, och om möjligt, ska en annan behandling inledas. Exponering för ACE-hämmare under andra och tredje trimestern inducerar human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotension, hyperkalemi) (se avsnitt 5.3). Oligohydramnios hos modern, som troligtvis tyder på nedsatt njurfunktion hos fostret, har inträffat och kan resultera i kontrakturer av extremiteter, kraniofaciala deformationer och hypoplastisk lungutveckling. Om fostret exponeras för en ACE-hämmare från och med andra trimestern, rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle. Spädbarn, vars mödrar har tagit ACE-hämmare, bör observeras noggrant med avseende på hypotoni (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Lerkanidipin

Djurstudier med lerkanidipin har inte visat några teratogena effekter, men andra dihydropyridin-föreningar har visat sig vara teratogena hos djur. Klinisk erfarenhet av lerkanidipin under graviditet saknas, därför rekommenderas inte användning av lerkanidipin under graviditet eller hos fertila kvinnor såvida inte effektiva preventivmedel används.

Enalapril och lerkanidipin i kombination

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av enalaprilmaleat / lerkanidipin HCl i gravida kvinnor. Djurstudier är ofullständiga vad gäller reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

Zanitek ska inte användas under andra och tredje trimestern av graviditeten. Användning rekommenderas inte under första trimestern av graviditeten eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Amning

Enalapril

Begränsade farmakokinetiska data visar på mycket låga koncentrationer i modersmjölk (se avsnitt 5.2). Trots att dessa koncentrationer förefaller vara kliniskt irrelevanta, rekommenderas inte användning av enalapril vid amning av prematura barn eller under de närmsta veckorna efter förlossningen, på grund av möjlig risk för kardiovaskulära och renala effekter samt bristande klinisk erfarenhet. I fall med äldre spädbarn kan användning av enalapril hos en ammande moder övervägas om behandlingen är nödvändig för modern och barnet följs upp med avseende på biverkningar.

Lerkanidipin

Det är okänt om lerkanidipin utsöndras i bröstmjölk.

Enalapril och lerkanidipin i kombination

Följaktligen ska Zanitek inte användas vid amning.

Fertililitet

Reversibla biokemiska förändringar i huvudregionen på spermatozoerna, vilket kan försämra fertiliteten, har rapporterats hos några patienter som behandlats med kalciumkanalblockerare. I de fall där upprepade in vitro-försök har misslyckats och där ingen annan förklaring kunnat hittats, ska man överväga möjligheten att kalciumkanalblockerare kan vara orsaken.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Zanitek har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Dock bör försiktighet iakttas eftersom yrsel, asteni, trötthet och i ovanliga fall somnolens kan förekomma (se avsnitt 4.8).

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten för Zanitek har utvärderats i fem dubbelblinda kontrollerade kliniska studier och i två långvariga öppna förlängningsfaser. Totalt har 1141 patienter fått Zanitek i dosen 10 mg / 10 mg, 20 mg / 10 mg och 20 mg / 20 mg. De rapporterade biverkningarna med kombinationsbehandling liknar dem som redan observerats med substanser administrerade var för sig. De vanligaste rapporterade biverkningarna vid behandling med Zanitek var hosta (4,03%), yrsel (1,67%) och huvudvärk (1,67%).

Sammanfattning i tabellform av biverkningar

I tabellen nedan listas biverkningar rapporterade i kliniska studier med Zanitek 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg och 20 mg/20 mg för vilka ett rimligt orsakssamband föreligger. Biverkningarna är listade efter organsystemklassificering enligt MedDRA och frekvens: Mycket vanliga (>1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥1/1000 till <1/100), sällsynta (≥1/10000 till <1/1000) mycket sällsynta (<1/10000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Blodet och lymfsystemet
Mindre vanliga:	Trombocytopeni
Sällsynta:	Sänkt hemoglobin
Immunsystemet
Sällsynta:	Överkänslighet
Metabolism och nutrition
Mindre vanliga:	Hyperkalemi
Psykiska störningar
Mindre vanliga:	Ångest
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga:	Yrsel, huvudvärk
Mindre vanliga:	Yrsel postural
Öron och balansorgan
Mindre vanliga:	Vertigo
Sällsynta:	Tinnitus
Hjärtat
Mindre vanliga:	Takykardi, hjärtklappning
Blodkärl
Mindre vanliga:	Rodnad, hypotoni
Sällsynta:	Cirkulationskollaps
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Vanliga:	Hosta
Sällsynta:	Torrhet i halsen, oropharyngeal smärta
Magtarmkanalen
Mindre vanliga:	Buksmärta, förstoppning, illamående
Sällsynta:	Dyspepsi, läppödem, tungbesvär, diarré, muntorrhet, gingivit
Lever och gallvägar
Mindre vanliga:	Förhöjt ALAT, förhöjt ASAT
Hud och subkutan vävnad
Mindre vanliga:	Erytem
Sällsynta:	Angioödem, ansiktssvullnad, dermatit, hudutslag, urtikaria
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mindre vanliga:	Artralgi
Njurar och urinvägar
Mindre vanliga:	Pollakisuri
Sällsynta:	Nokturi, polyuri
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Sällsynta :	Erektil dysfunktion
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Mindre vanliga:	Asteni, trötthet, värmekänsla, perifert ödem

Biverkningar som uppträder hos endast en patient redovisas under frekvensen sällsynta.

Ytterligare information om de individuella komponenterna.

Biverkningar rapporterade för en av de individuella komponenterna (enalapril eller lerkanidipin) kan också vara potentiella oönskade effekter för Zanitek, även om de inte observerats i kliniska prövningar eller under perioden efter godkännandet.

Enalapril

Bland rapporterade biverkningar för enalapril återfinns:

Blodet och lymfsystemet

Mindre vanliga: anemi (inklusive aplastisk och hemolytisk)

Sällsynta: neutropeni, sänkning av hemoglobin, sänkning av hematokrit, trombocytopeni, agranulocytos, benmärgsdepression, pancytopeni, lymfadenopati, autoimmuna sjukdomar

Endokrina systemet:

Ingen känd frekvens: syndrom av antidiuretiskt hormon (SIADH)

Metabolism och nutrition

Mindre vanliga: hypoglykemi (se avsnitt 4.4).

Nervsystemet och psykiska störningar

Vanliga: huvudvärk, depression.

Mindre vanliga: förvirring, somnolens, sömnlöshet, nervositet, parestesi, vertigo.

Sällsynta:abnormala drömmar, sömnstörningar.

Ögon

Mycket vanliga:dimsyn

Hjärtat och blodkärl:

Mycket vanliga: yrsel

Vanliga: hypotoni (inklusive ortostatisk hypotoni) , synkope, bröstsmärta, arytmistörningar, angina pectoris, tackykardi.

Mindre vanliga: ortostatisk hypotension, palpitationer, myokardiell infarkt eller cerebrovaskulär händelse *, möjligen sekundärt till kraftigt hypotoni hos högriskpatienter (se avsnitt 4.4)

Sällsynta: Raynauds fenomen

* Incidenstalen var jämförbara med de för placebo- och aktiva kontrollgrupperna i de kliniska studierna.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga: hosta

Vanliga: dyspné

Mindre vanliga: rinnsnuva, halsont och heshet , bronkospasm/astma.

Sällsynta: lunginfiltrat, rinit, allergisk alveolit/eosinofil lunginflammation.

Magtarmkanalen

Mycket vanliga: illamående.

Vanliga: diarré, magsmärtor, smakförändringar.

Mindre vanliga: tarmvred, pankreatit, kräkningar, dyspepsi, förstoppning, anorexi, magirritationer,muntorrhet, peptiskt ulcus

Sällsynta: stomatit, aftös ulcerationer, glossit.

Mycket sällsynta: intestinalt angioödem.

Lever och gallvägar

Sällsynta: leversvikt, hepatit – antingen hepatocellulär eller kolestatisk, hepatit inklusive nekros, kolestas (inklusive gulsot).

Hud och subkutan vävnad

Vanliga: utslag, överkänslighet / angioneurotiskt ödem: hereditärt angioödem i ansikte, extremiteter, läppar, tunga, stämband och / eller struphuvud har rapporterats (se avsnitt 4.4)

Mindre vanliga: diafores, pruritus, urtikaria, alopeci.

Sällsynta: erytema multiforme, Steven-Johnson´s syndrom, exfoliativ dermatit, toxisk epidermal nekrolys, pemfigus, erytrodermi.

Ett komplext symtom har beskrivits, som kan inkludera ett eller flera följande: feber, serotit, vaskulit, myalgi/myosit, artralgi/artrit, positiva ANA, förhöjd ESR, eosinofili, leukocytos. Utslag, fotosensitivitet eller andra dermalogiska symtom kan förekomma.

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga: nedsatt njurfunktion, njursvikt, proteinuri

Sällsynta: oliguri.

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga: impotens

Sällsynta:gynekomasti

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga:asteni

Vanliga: trötthet

Mindre vanliga: muskelkramper, rodnad, tinnitus, malaise, feber

Undersökningar

Vanliga: hyperkalemi, förhöjda nivåer av serumkreatinin.

Mindre vanliga: förhöjda nivåer av urea i blodet, hyponatremi.

Sällsynta: ökad mängd leverenzymer, ökad nivå av serumbilirubin.

Lerkanidipin

De vanligast förekommande biverkningarna som rapporterades i kliniska prövningar var huvudvärk, yrsel, perifert ödem, tackykardi, palpitationer och rodnad, som samtliga förekom hos mindre än 1% av patienterna.

Immunsystemet

Mycket sällsynta: överkänslighet

Psykiska störningar

Sällsynta: somnolens

Centrala och perifera nervsystemet

Mindre vanliga:huvudvärk, yrsel.

Hjärtat

Mindre vanliga: tackykardi, palpitationer

Sällsynta: angina pectoris

Blodkärl

Mindre vanliga: rodnad

Mycket sällsynta: synkope

Magtarmkanalen

Sällsynta: illamående, dyspepsi, diarré, magsmärtor, kräkningar

Hud och subkutan vävnad

Sällsynta: utslag

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Sällsynta: myalgi

Njurar och urinvägar

Sällsynta:polyuri

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mindre vanliga: perifert ödem

Sällsynta: asteni, trötthet

Efter marknadsföring har spontanrapportering av följande mycket sällsynta (<1/10 000) biverkningar inkommit; gingival hypertrofi, reversibla ökningar av leverenzymer (transaminaser) i serum, hypotoni, ökad urinfrekvens och bröstsmärtor.

Vissa dihydropyridinderivat kan i sällsynta fall orsaka bröstsmärta eller angina pectoris. I mycket sällsynta fall kan patienter som redan lider av angina pectoris drabbas av tätare, svårare eller mer långdragna attacker. Enstaka fall av hjärtinfarkt har rapporterats.

Lerkanidipin tycks inte påverka blodsocker- eller serumlipidnivåer.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Efter introduktionen på marknaden har några fall av avsiktlig överdosering där det krävdes sjukhusvård rapporterats med enalapril / lerkanidipin vid doser från 100 upp till 1000 mg vardera.

De rapporterade symtomen (minskat systoliskt blodtryck, bradykardi, rastlöshet, somnolens och flanksmärta) kan också bero på samtidig administrering av höga doser av andra läkemedel (t.ex. betablockerare).

Symtom av överdosering med enalapril och lerkanidipin var för sig

De mest framträdande effekterna som hittills rapporterats för enalapril vid överdosering är uttalad hypotoni, som uppträder cirka sex timmar efter intag av tabletter, samtidigt med blockad av renin-angiotensin-systemet och stupor. Symtom som associeras med överdosering av ACE-hämmare inkluderar cirkulatorisk chock, elektrolytrubbningar, njursvikt, hyperventilering, takykardi, palpitationer, bradykardi, yrsel, ångest och hosta. Serumenalaprilatnivåer 100 och 200 gånger högre än normalt efter terapeutiska doser har rapporterats efter intag av 300 mg respektive 440 mg enalapril.

I likhet med andra dihydropyridinderivat, kan överdosering med lerkanidipin förväntas orsaka kraftig perifer vasodilatation med uttalad hypotension och reflextakykardi.

Behandling av överdosering med enalapril och lerkanidipin var för sig:

Rekommenderad behandling vid överdosering med enalapril är intravenös infusion av vanlig saltlösning. Om hypotoni uppkommer bör patienten placeras i chockposition. Om tillgängligt kan behandling med angiotensin-II-infusion och/eller intravenösa katekolaminer också övervägas. Om intaget skett nyligen skall åtgärder vidtas för att avlägsna enalaprilmaleat (t ex. kräkning, magpumpning, administrering av absorbenter eller natriumsulfat). Enalaprilat kan avlägsnas från cirkulationen via hemodialys (se avsnitt 4.4). Behandling med pacemaker är indicerat vid terapiresistent bradykardi. Vitala tecken, serumelektrolyter och kreatininkoncentrationer bör kontrolleras regelbundet.

För lerkanidipin, vid fall med svår hypotoni, bradykardi och medvetslöshet erfordras cirkulatoriskt stöd, med intravenöst atropin för att motverka bradykardin. Med hänsyn till lerkanidipins förlängda farmakologiska effekt är det viktigt att patientens kardiovaskulära status kontrolleras under minst 24 timmar efter överdosering. Det är inte känt om läkemedlet kan elimineras vid dialys. Eftersom läkemedlet är i hög grad lipofilt är det högst sannolikt att plasmanivåerna inte ger någon ledning beträffande riskperiodens längd och dialys är kanske inte effektivt.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: ACE- hämmare och kalciumantagonister: enalapril och lerkanidipin.

ATC-kod. C09BB02

Zanitek är den fasta kombinationen av ACE-hämmare (enalapril) och en kalciumkanalblockerare (lerkanidipin) två blodtryckssänkande substanser med kompletterande verkningsmekanism för att kontrollera blodtrycket hos patienter med essentiell hypertoni.

Enalapril

Enalaprilmaleat är maleatsaltet av enalapril, ett derivat av två aminosyror, L-alanin och L-prolin. Angiotensin converting enzyme (ACE) är ett peptidylpeptidas som katalyserar omvandlingen av angiotensin I till vasopressorsubstansen angiotensin II. Efter absorption hydrolyseras enalapril till enalaprilat som hämmar ACE. Hämning av ACE leder till minskad mängd angiotensin II i plasma, vilket i sin tur leder till ökad reninaktivitet i plasma (på grund av avlägsnad negativ återkoppling på reninfrisättningen) och minskad aldosteronutsöndring.

ACE är identiskt med kininas II. Därför kan enalapril blockera nedbrytningen av bradykinin, en potent vasodepressorpeptid, men betydelsen av detta för de terapeutiska effekterna av enalapril återstår att klargöra.

Trots att mekanismen genom vilken enalapril sänker blodtrycket antas vara primär hämning av renin-angiotensin-aldosteronsystemet, är enalapril antihypertensivt även hos patienter med lågreninhypertoni.

Administrering av enalapril till patienter med hypertoni resulterar i en sänkning av blodtrycket, både i liggande och stående ställning utan att hjärtfrekvensen ökar signifikant.

Symptomatisk postural hypertoni är ovanlig. Hos vissa patienter kan flera veckors behandling krävas för att optimal blodtryckssänkning ska erhållas. Abrupt utsättning av enalapril har inte satts i samband med en snabb stegring av blodtrycket.

Effektiv hämning av ACE-aktivitet erhålls vanligen 2 till 4 timmar efter oral administrering av en engångsdos av enalapril. En begynnande sänkning av blodtrycket ses vanligtvis efter en timme och maximal sänkning 4 till 6 timmar efter administrering. Effektens varaktighet är dosberoende, men vid rekommenderade doser har antihypertensiva och hemodynamiska effekter visats kvarstå under minst 24 timmar.

I hemodynamiska studier på patienter med essentiell hypertoni, åtföljdes blodtryckssänkningen av minskad perifer arteriell resistens, ökad hjärtminutvolym och en liten eller ingen förändring av hjärtfrekvensen. Efter administrering av enalapril ökade blodflödet i njurarna, men den glomerulära filtrationshastigheten (GFR) var oförändrad. Det fanns inga tecken på natrium- eller vätskeretention. Hos patienter med låg GFR före behandlingen ökade dock vanligtvis filtrationshastigheten.

I korttidsstudier på patienter med njursjukdom med och utan diabetes, sågs minskningar av albuminuri, utsöndring av IgG i urinen och total proteinmängd i urinen efter administrering av enalapril.

Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.

ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.

Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi. Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen.

Lerkanidipin

Lerkanidipin är en kalciumantagonist som tillhör gruppen dihydropyridinderivat och som hämmar det transmembrana inflödet av kalciumjoner till hjärtmuskler och glatt muskulatur. Dess antihypertensiva verkan beror på en direkt relaxerande effekt på glatt muskulatur i blodkärl som därigenom reducerar det totala perifera motståndet. Trots sin korta halveringstid har lerkanidipin en långvarig antihypertensiv verkan på grund av sin höga membranaffinitet och på grund av hög kärlselektivitet har läkemedlet inga negativa inotropa effekter.

Eftersom den vasodilatation som lerkanidipin framkallar sätter in gradvis, har akut hypotoni med reflextakykardi sällan observerats hos patienter med hypertoni.

Lerkanidipins antihypertensiva verkan beror huvudsakligen på dess (S)-enantiomer liksom fallet är för andra asymmetriska 1,4-dihydropyridinderivat.

Enalapril / Lerkanidipin

Kombinationen av dessa substanser har en additativ blodtryckssänkande effekt och minskar blodtrycket i högre grad än komponenterna var för sig.

I en pivotal fas III, dubbel-blind, add-on studieutförd på 342 non-responders för lerkanidipin 10 mg (definierad som sittande diastoliskt blodtryck 95-114 och sittande systoliskt blodtryck 140-189 mmHg), var minskningen av sittande systoliskt blodtryck 5.4 mmHg större med kombinationen enalapril 10 mg/ lerkanidipin 10 mg än med lerkanidipin 10 mg ensamt efter 12 veckors dubbel-blind behandling (-7.7 mmHg vs -2.3 mmHg, p<0.001). Även minskningen av sittande diastoliskt blodtryck var 2.8 mmHg större med kombinationen jämfört med monoterapi (-7.1 mmHg vs 4.3 mmHg, p<0.001). Resultatet för responders var signifikant högre med kombinationsterapi än med monoterapi: 41% vs 24% (p<0.001) för sittande systoliskt blodtryck och 35% vs 24% (p=0.032) för sittande diastoliskt blodtryck. En signifikant högre andel av patienterna som mottog kombinationsbehandling upplevde normalisering av sittande systoliskt blodtryck (39% vs 22%, p<0.001) och av sittande diastoliskt blodtryck (29% vs 19%, p<0.023) jämfört med patienter som mottog monoterapi. I en öppen, långtidsstudie i uppföljningsfas till denna studie, var titrering av kombinationen enalapril 20 mg/lerkanidipin 10 mg tillåten om blodtrycket var >140/90 mmHg: titrering förekom i 133/221 patienter och sittande diastoliskt blodtryck normaliserades efter titrering i 1/3 av dessa fall.

I en pivotal fas III, dubbelblinda, add-on klinisk studie utförd på 327 non-responders fört enalapril 20 mg (definierad som sittande diastoliskt blodtryck 95-114 och sittande systoliskt blodtryck 140-189 mmHg), patienter på enalapril 20 mg / lerkanidipin 10 mg uppnådde en signifikant större reduktion i sittande systoliskt blodtryck jämfört med de på monoterapi (-9,8 vs -6,7 mmHg, p = 0,013) och i sittande diastoliskt blodtryck (-9,2 vs -7,5 mmHg, p = 0,015). Responsfrekvensen var inte signifikant högre med kombinationsterapi än med monoterapi (53% vs 43%, p = 0,076 för sittande diastoliskt blodtryck och 41% vs 33%, p = 0,116 för sittande systoliskt blodtryck) och en inte signifikant högre andel av patienterna på kombinationsbehandling upplevde en normalisering av sittande diastoliskt blodtryck (48% vs 37%, p = 0,055) och sittande systoliskt blodtryck (33% vs 28%, p = 0,325) jämfört med patienter i monoterapi.

I en placebo och aktiv-kontrollerad randomiserad dubbelblind studie med faktoriell design utförd på 1039 patienter med måttlig hypertoni (definierad som sittande diastoliskt blodtryck 100-109 mmHg, sittande systoliskt blodtryck <180 mmHg och diastoliskt blodtryck ≥ 85 mmHg), patienter på enalapril 20 mg / lerkanidipin 20 mg hade en betydligt större minskning av sittande diastoliskt blodtryck, diastoliskt blodtryck och sittande systoliskt blodtryck jämfört med placebo (p <0,001). Kliniskt relevanta skillnader i förändringen från baseline i sittande diastoliskt blodtryck mätt på klinik observerades mellan kombinationsbehandling 20 mg / 20 mg (-15,2 mmHg, n = 113) jämfört med enalapril 20 mg (-11,3 mmHg, P = 0,004, n = 113) eller lerkanidipin enbart 20 mg (-13,0 mmHg, p = 0,092, n = 113). Likaså sågs kliniskt relevanta skillnader i förändringen från baslinjen i sittande systoliskt blodtryck mellan kombinationsbehandling 20mg / 20mg (-19,2 mmHg) jämfört med lerkanidipin 20 mg (-13,0 mmHg, p = 0,002) eller enbart enalapril 20 mg (-15,3 mmHg, p = 0,055). Kliniskt relevanta skillnader observerades också i systoliskt blodtryck och diastoliskt blodtryck mätt i hemmet. En betydande ökning av svarsfrekvensen för sittande diastoliskt blodtryck (75%) och sittande systoliskt blodtryck (71%) observerades med kombinationsterapi 20mg / 20mg jämfört med placebo (p <0,001) och båda monoterapier (p <0,01). Normalisering av blodtrycket uppnåddes genom en högre andel av patienterna som behandlades med kombinationsbehandling 20mg / 20mg (42%) än med placebo (22%).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Inga farmakokinetiska interaktioner har observerats vid samtidig administrering av lerkanidipin och enalapril.

Enalaprils farmakokinetik

Absorption

Enalapril absorberas snabbt, med maximal serumkoncentration av enalapril inom en timme. Baserat på återfunnen mängd i urin är absorptionsgraden av enalapril från orala enalapriltabletter cirka 60%. Absorptionen påverkas inte av förekomst av mat i mag-tarmkanalen.

Distribution

Efter absorption hydrolyseras enalapril snabbt och i stor omfattning till enalaprilat, en potent ACE-hämmare. Maximal serumkoncentration av enalaprilat uppnås ca 4 timmar efter en oral dos av enalaprilmaleat. Den effektiva halveringstiden för ackumulering av enalaprilat efter upprepade doser av oralt enalapril är 11 timmar. Hos personer med normal njurfunktion, steady-state serum koncentrationer av enalaprilat uppnåddes efter 4 dagars behandling.

Bindningen av enalaprilat till humana plasmaproteiner överstiger inte 60 % inom det koncentrationsområde som är terapeutiskt relevant.

Biotransformation

Förutom omvandlingen till enalaprilat sker ingen signifikant metabolism av enalapril.

Elimination

Enalaprilat utsöndras huvudsakligen via njurarna. De huvudsakliga komponenterna i urin är enalaprilat (ca 40 % av dosen) och intakt enalapril (ca 20 %).

Nedsatt njurfunktion

Exponeringen för enalapril och enalaprilat ökar hos patienter med njurinsufficiens. Hos patienter med mild till måttlig njurinsufficiens (kreatininclearance 40-60 ml/min) var AUC för enalaprilat vid steady state cirka två gånger högre än hos patienter med normal njurfunktion efter administrering av 5 mg en gång dagligen. Vid allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≤30 ml/min) ökade AUC cirka åtta gånger. Den effektiva halveringstiden för enalaprilat efter multipla doser av enalapril förlängs vid denna nivå av njurinsufficiens och tiden till steady state försenas (se avsnitt 4.2). Enalaprilat kan avlägsnas från cirkulationen via hemodialys. Dialysclearance är 62 ml/min.

Amning

Efter en oral singeldos på 20 mg hos fem kvinnor i postpartumperioden var medelvärdet av de högsta halterna av enalapril i mjölk 1,7 µg/L (i intervallet 0,54 till 5,9 µg/L) 4-6 timmar efter dosen. Medelvärdet av de högsta halterna av enalaprilat var 1,7 µg/L (i intervallet mellan 1,2 till 2,3 µg/L); de högsta halterna påträffades vid olika tidpunkter över en 24-timmars period. Data utifrån de högsta halterna i mjölk ger ett uppskattat värde för högsta intag för ett barn som uteslutande ammar på cirka 0,16 % av moderns viktanpassade dos. En kvinna som hade tagit 10 mg enalapril peroralt dagligen i 11 månader hade de högsta halterna av enalapril på 2 µg/L i mjölken, 4 timmar efter en dos och de högsta halterna av enalaprilat på 0,75 µg/L omkring 9 timmar efter dosen. Den totala mängden enalapril och enalaprilat mätt i mjölk under en 24-timmars period var 1,44 µg/L respektive 0,63 µg/L. Efter en singeldos på 5 mg hos en moder och 10 mg hos 2 mödrar fanns inga påvisbara halter av enaprilat (<0,2 µg/L) efter 4 timmar; halterna av enalapril bestämdes ej.

Lerkanidipins farmakokinetik

Absorption

Lerkanidipin absorberas fullständigt efter peroral administrering och maximal plasmakoncentration uppnås cirka 1,5 - 3 timmar efter tillförsel.

De två enantiomererna i lerkanidipin uppvisar en liknande plasmanivåprofil: tiden till maximal plasmakoncentration är densamma, maximal plasmakoncentration och arean under kurvan är i genomsnitt 1,2 gånger högre för (S)-enantiomeren och halveringstiden för de två enantiomerna är huvudsakligen densamma. Ingen omvandling "in vivo" av enantiomerer noterades.

På grund av den höga första passage metabolismen är den absoluta biotillgängligheten hos peroralt administrerat lerkanidipin till patienter vid samtidigt födointag ca 10% , men den reduceras till 1/3 när lerkanidipin administreras till friska frivilliga på fastande mage.

Lerkanidipins perorala tillgänglighet ökar fyrfaldigt när den intas upp till två timmar efter en måltid med hög fetthalt. Därför bör Zanitek intas före måltider.

Distribution

Distributionen från plasma till vävnader och organ är snabb och omfattande.

Bindningen av lerkanidipin till plasmaproteiner är över 98 %. Eftersom plasmaproteinnivåer är lägre hos patienter med gravt nedsatt njur- eller leverfunktion kan läkemedlets fria fraktion ökas i de patientgrupperna.

Biotransformation

Lerkanidipin metaboliseras i stor utsträckning av CYP 3A4. Modersubstansen har inte påvisats i urin eller feces. Medlet omvandlas huvudsakligen till inaktiva metaboliter och cirka 50 % av dosen utsöndras i urinen.

In vitro studier med humana levermikrosomer har visat att lerkanidipin visar en viss grad av hämning av CYP 3A4 och CYP 2D6 vid koncentrationer om 160 respektive 40 gånger högre än de som maximalt uppnåddes i plasma efter en dos på 20 mg.

Dessutom har interaktionsstudier på människa visat att lerkanidipin inte ändrar plasmanivåerna av midazolam, ett typisk CYP 3A4 substrat, eller metoprolol, ett typiskt CYP 2D6 substrat. Därför väntas inte hämning av biotransformation av läkemedel som metaboliseras via CYP 3A4 och CYP 2D6 av Zanidip vid terapeutiska doser.

Elimination

Elimination sker huvudsakligen genom biotransformation.

Den terminala genomsnittliga halveringstiden på 8-10 timmar beräknades och den terapeutiska effekten varar i 24 timmar på grund av den höggradiga bindningen till lipidmembraner. Lerkanidipin ackumulerades inte vid upprepad tillförsel.

Linjäritet/Icke-linjäritet

Peroral administrering av lerkanidipin leder till plasmanivåer som inte står i direkt proportion till dos (icke-linjär kinetik). Efter 10, 20 eller 40 mg observerades toppkoncentrationer i plasma i förhållandena 1:3:8 och arean under kurvan för plasmakoncentration mot tid i förhållandena 1:4:18 vilket antyder en ökande mättnad av första passage metabolismen. Biotillgängligheten ökar därför när dosen höjs.

Ytterligare information angående specifika populationer

Lerkanidipin beter sig farmakokinetiskt på likartat sätt hos äldre patienter och patienter med lätt till måttligt nedsatt njur- eller leverfunktion som hos den allmänna patientpopulationen. Patienter med gravt nedsatt njurfunktion eller dialysberoende patienter uppvisade högre nivåer (ca 70 %) av läkemedlet. Hos patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion ökar sannolikt den systemiska biotillgängligheten hos lerkanidipin eftersom läkemedlet i normala fall i stor utsträckning metaboliseras i levern.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Enalapril:lerkanidipin kombination

Potentiell toxicitet av den fasta kombinationen lerkanidipin och enalapril har studerats i råtta efter peroral administrering i upp till 3 månader. Kombinationen förändrade inte den toxikologiska profilen för de två individuella komponenterna.

Följande data finns för de två individuella komponenterna, enalapril och lerkanidipin.

Enalapril

Prekliniska data baserat på konventionella studier i säkerhet, farmakologi, repeated dose- toxicitet, genotoxicitet och karcinogen potential visar inte på några särskilda risker för människa. Reproduktionstoxicitetsstudier visar att enalapril inte har några effekter på fertilitet och reproduktionsprestation i råtta, och att det inte heller är teratogent. I en studie där honråttor doserades innan parning och under dräktigheten, förekom en ökad incidens av avkommor som dog under amning. Substansen har passerat placentan och utsöndras i bröstmjölk. ACE-hämmare som grupp har visats inducera oönskade effekter under den sena delen av fetala utvecklingen, vilket resulterat i fetal död och kongenitala effekter som framförallt påverkat skallen. Fetal toxicitet, intrauterin tillväxthämning och patent ductus arteriosushar också rapporterats. Dessa utvecklingsanomalier antas delvis bero på den direkta effekten av ACE-hämmarna på det fetala renin-angiotensin systemet och delvis på ischemi orsakat av moderns hypotoni och minskning i fetalt-placentalt blodflöde och syre/näringstillförsel till fostret.

Lerkanidipin

Prekliniska data visar inga särskilda risker för människa baserat på konventionella studier av säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad dosering, genotoxicitet, karcinogenicitet och reproduktionseffekter.

De relevanta effekterna som har observerats i långtidsstudier i råtta och hund var relaterade, direkt eller indirekt till de kända effekterna av kalciumantagonister, främst återspeglande överdriven farmakodynamisk aktivitet.

Behandling med lerkanidipin hade ingen effekt på fertiliteten eller generell reproduktiv prestation i råtta, men vid höga doser inducerades pre-och post implantationsförlusteroch försening i fetal utveckling. Det fanns inga bevis på någon teratogen effekt i råtta eller kanin, men andra dihydropyridiner har visats ge teratogena effekter i djur. Lerkanidipin-inducerad dystoci vid administration av högdos (12 mg/kg kroppsvikt och dag) under förlossning.

Distributionen av lerkanidipin och/eller dess metaboliter i gravida djur och deras utsöndring i bröstmjölk har ännu inte utretts

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa

Natriumstärkelseglykolat typ A

Povidon K30

Natriumvätekarbonat

Magnesiumstearat

Filmdragering:

Hypromellos 5 cP

Titandioxid (E171)

Talk

Makrogol 6000.

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

Förvaras vid högst 25°C.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Blister av polyamid-aluminium-PVC/aluminium.

Förpackningar innehållande 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98

eller 100 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

All oanvänd produkt eller avfall skall destrueras i enlighet med lokala anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Recordati Ireland Limited

Raheens East, Ringaskiddy Co. Cork

Irland

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

26203

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2009-02-20/2011-07-25

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-06-18