Information för alternativet: Zeldox 20 Mg/Ml Pulver Och Vätska Till Injektionsvätska, Lösning, visar 3 alternativ

Välj alternativ:

1. Zeldox 60 Mg Kapsel, Hård Zeldox 20 Mg Kapsel, Hård Zeldox 40 Mg Kapsel, Hård Zeldox 80 Mg Kapsel, Hård
2. Zeldox 20 Mg/Ml Pulver Och Vätska Till Injektionsvätska, Lösning
3. Zeldox 10 Mg/Ml Oral Suspension
4. Zeldox 40 Mg Kapsel, Hård Zeldox 60 Mg Kapsel, Hård Zeldox 80 Mg Kapsel, Hård Zeldox 40 Mg Kapsel, Hård Zeldox 80 Mg Kapsel, Hård Zeldox 40 Mg Kapsel, Hård Zeldox 80 Mg Kapsel, Hård Zeldox 40 Mg Kapsel, Hård

Document: Zeldox powder and solvent for solution for injection SmPC change

• Zeldox powder and solvent for solution for injection SmPC
• Zeldox powd and solv f solu f inj ENG SmPC

---

Produktresumé

ZELDOX 20 mg/ml pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

En injektionsflaska innehåller ziprasidonmesilat motsvarande 20 mg ziprasidon. Efter beredning innehåller 1 ml injektionsvätska 20 mg ziprasidon.

Hjälpämne med känd effekt:

Innehåller mindre än 1 mmol natrium (20 mg) per dos och anses därmed vara nästintill natriumfri.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

Vitt till benvitt pulver

Klar färglös vätska

Ziprasidon injektionsvätska, lösning är indicerat för snabb kontroll av agiterade patienter med schizofreni, när peroral terapi inte är lämpligt, under maximalt tre på varandra följande dagar.

Behandling med ziprasidon injektionsvätska, lösning bör upphöra och peroralt ziprasidon initieras så snart det är kliniskt lämpligt.

Dosering

Endast för intramuskulär användning.

Intravenös administrering ska undvikas.

Behandling med den intramuskulära beredningsformen bör endast användas till patienter där en peroral behandling inte anses lämplig.

Vuxna

Den rekommenderade dosen är 10 mg, som vid behov kan ökas upp till en maximal dos på
40 mg per dag. Doser på 10 mg kan ges varannan timme. Vissa patienter kan behöva en initial dos på 20 mg som kan följas av ytterligare en dos på 10 mg efter 4 timmar. Därefter kan doser på 10 mg ges varannan timme upp till en maximal dos på 40 mg per dag. Intramuskulär administrering av ziprasidon under längre tid än tre på varandra följande dagar har inte studerats.

Om långtidsbehandling är indicerad ska peroral behandling med ziprasidonhydroklorid kapslar så snart som möjligt ersätta den intramuskulära behandlingen.

Äldre

Klinisk erfarenhet av intramuskulär behandling hos äldre patienter (>65 år) är begränsad. Behandling med intramuskulär injektion rekommenderas inte till dessa patienter (se avsnitt 4.4).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Ziprasidon intramuskulär injektion ska administreras med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Till patienter med leverinsufficiens bör en lägre dos övervägas (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Anvisningar för beredning se avsnitt 6.6.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Känd förlängning av QT-intervallet. Kongenitalt långt QT-syndrom. Nyligen inträffad akut hjärtinfarkt. Okompenserad hjärtsvikt. Arytmier behandlade med klass IA och III antiarytmika.

Samtidig användning av läkemedel som förlänger QT-intervallet, t ex klass IA och III antiarytmika, arseniktrioxid, halofantrin, levometadylacetat, mesoridasin, tioridasin, pimozid, sparfloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, dolasetronmesilat, meflokin, sertindol och cisaprid (se avsnitt 4.4 och 4.5).

QT-intervall

Ziprasidon förorsakar en mild till måttlig dosrelaterad förlängning av QT-intervallet (se avsnitt 4.8 och 5.1). Ziprasidon bör ej ges tillsammans med läkemedel som förlänger QT-intervallet (se avsnitt 4.3 och 4.5). Försiktighet bör iakttas hos patienter med signifikant bradykardi. Elektrolytstörningar såsom hypokalemi och hypomagnesemi ökar risken för maligna arytmier och bör korrigeras innan behandling med ziprasidon påbörjas. Om patienter med stabil hjärtsjukdom ska behandlas, rekommenderas en granskning av EKG innan medicinering med ziprasidon påbörjas.

Om hjärtsymtom, såsom palpitationer, yrsel, synkope eller kramper uppstår bör risken för en malign hjärtarytmi beaktas och en kardiell utredning, inklusive ett EKG, bör genomföras. Om QT_c-intervallet är längre än 500 millisekunder rekommenderas att behandlingen avbryts (se avsnitt 4.3).

Efter lansering av produkten har sällsynta fall av torsade de pointes rapporterats hos patienter med multipla bidragande riskfaktorer som tagit ziprasidon.

Pediatrisk population

Erfarenhet från behandling med ziprasidon intramuskulär injektion hos barn och ungdomar saknas.

Äldre (>65 år)

Äldre patienter har inte deltagit i kliniska prövningar i tillräckligt stort antal. Därför finns inga dosrekommendationer och intramuskulär behandling rekommenderas inte till dessa patienter.

Malignt neuroleptika syndrom (MNS)

MNS är ett sällsynt men potentiellt fatalt sjukdomstillstånd som har rapporterats i samband med antipsykotiska läkemedel, inklusive ziprasidon. Behandlingen av MNS ska omfatta omedelbart utsättande av alla antipsykotiska läkemedel.

Allvarliga hudreaktioner

Läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) har rapporterats vid exponering för ziprasidon. DRESS utgörs av en kombination av tre eller fler av följande: hudreaktioner (exempelvis utslag eller exfoliativ dermatit), eosinofili, feber, lymfadenopati och en eller flera systemiska komplikationer, exempelvis hepatit, nefrit, pneumonit, myokardit eller perikardit.

Andra allvarliga hudreaktioner, exempelvis Stevens-Johnsons syndrom, har rapporterats vid exponering för ziprasidon.

Allvarliga hudreaktioner kan i vissa fall vara livshotande. Avbryt behandling med ziprasidon om allvarliga hudreaktioner uppträder.

Kardiovaskulära sjukdomar

Patienter med kardiovaskulära sjukdomar har inte deltagit i kliniska prövningar i tillräckligt stort antal. Tillräcklig erfarenhet från behandling med den intramuskulära produkten saknas (se avsnitt 4.3).

Blodtryck

Yrsel, takykardi och postural hypotension är inte ovanligt hos patienter som får intramuskulär behandling med ziprasidon.

Hypertension har observerats hos enstaka patienter. Försiktighet bör iakttagas, särskilt hos icke sängliggande patienter.

Tardiv dyskinesi

Ziprasidon kan orsaka tardiv dyskinesi och andra tardiva, extrapyramidala syndrom efter en lång tids behandling. Om tecken och symtom på tardiv dyskinesi visar sig bör man överväga att sänka dosen eller helt sätta ut ziprasidon

Kramper

Försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter med känd benägenhet för kramper.

Nedsatt leverfunktion

Erfarenheten hos patienter med svår leverinsufficiens är begränsad varför ziprasidon ska användas med försiktighet i denna grupp (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Ökad risk för cerebrovaskulära händelser hos dementa patienter

En cirka 3-faldig ökning av risken för cerebrovaskulära biverkningar har setts hos dementa patienter i randomiserade placebokontrollerade kliniska studier med vissa atypiska antipsykotika. Mekanismen bakom denna ökade risk är ej känd. En ökad risk kan ej uteslutas för andra antipsykotika eller andra patientgrupper. Zeldox bör användas med försiktighet till patienter med riskfaktorer för stroke.

Ökad mortalitet hos äldre patienter med demens

Data från två stora observationsstudier visade att äldre patienter med demens som behandlas med antipsykotika har en något ökaddödlighet jämfört med dem som inte behandlas. Tillgängliga data är otillräckliga för att ge en säker uppskattning av risken och orsaken till denna.

Zeldox är inte godkänt för behandling av demensrelaterade beteendestörningar.

Venös tromboembolism

Fall av venös trombo-embolisk sjukdom (VTE) har rapporterats för antipsykotiska läkemedel. Eftersom patienter behandlade med antipsykotika ofta har förvärvade riskfaktorer för VTE, bör alla tänkbara riskfaktorer för VTE identifieras före och under behandling med Zeldox och preventiva åtgärder bör insättas.

Priapism
Fall av priapism har rapporterats vid användning av antipsykotiska läkemedel, inklusive ziprasidon. Som hos andra antipsykotiska läkemedel verkar inte denna biverkan vara beroende av varken dosen eller behandlingslängden.

Rapporter om dödlighet efter lansering
I likhet med andra intramuskuläraantipsykotiska läkemedelhar dödsfallrapporterats vid användning avziprasidonintramuskulärt, i allmänhet hos patienter med multiplariskfaktorer.

Även om ettorsakssambandinte har fastställtsbörintramuskulärt ziprasidonanvändas medförsiktighet.

Farmakokinetiska och farmakodynamiska studier av ziprasidon i kombination med andra läkemedel som förlänger QT-intervallet har ej utförts. En additiv effekt av ziprasidon och dessa läkemedel kan inte uteslutas. Ziprasidon bör därför ej ges tillsammans med läkemedel som förlänger QT-intervallet, t ex klass IA och III antiarytmika, arseniktrioxid, halofantrin, levometadylacetat, mesoridasin, tioridazin, pimozid, sparfloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, dolasetronmesylat, meflokin, sertindol och cisaprid (se avsnitt 4.3).

CNS läkemedel/alkohol

Med tanke på ziprasidons primära effekter, bör försiktighet iakttas när det tas tillsammans med andra centralt verkande läkemedel och alkohol

Ziprasidons inverkan på andra läkemedel

Alla interaktionsstudier har gjorts med ziprasidon peroral beredningsform.

En in vivo-studie med dextrometorfan visade ingen tydlig hämning av CYP2D6 vid plasmakoncentrationer som var 50 % lägre än de nivåer som uppnås efter 40 mg ziprasidon två gånger dagligen. In vitro data tyder på att ziprasidon skulle kunna vara en relativt svag hämmare av CYP2D6 och CYP3A4. Det är dock osannolikt att ziprasidon har en kliniskt relevant påverkan på farmakokinetiken hos läkemedel som metaboliseras av dessa isoformer av cytokrom P450.

Orala antikonceptionsmedel - behandling med ziprasidon gav ingen signifikant förändring av farmakokinetiken för östrogen (etinylöstradiol, ett CYP 3A4 substrat) eller progesteron.

Litium - samtidig behandling med ziprasidon och litium visade ingen förändring av farmakokinetiken för litium.

Andra läkemedels inverkan på ziprasidon

CYP3A4-hämmaren ketokonazol (400 mg/dag) ökade serumkoncentrationerna av ziprasidon med < 40%. Serumkoncentrationerna av S-metyldihydroziprasidon och ziprasidonsulfoxid, vid förväntat T_max för ziprasidon, ökade med 55 % respektive 8%. Ingen ytterligare förlängning av QTc observerades. Förändringar i farmakokinetiken på grund av samtidig administrering av potenta CYP3A4-hämmare är sannolikt inte av klinisk betydelse och dosjustering är därför ej nödvändigt.

Karbamazepin-behandling, 200 mg två gånger dagligen i 21 dagar, resulterade i en ca 35 %-ig minskning av ziprasidonexponeringen.

Antacida - upprepade doser av antacida innehållande aluminium och magnesium eller av cimetidin har ingen klinisk relevant effekt på ziprasidons farmakokinetik vid samtidigt intag av föda.

Serotonerga läkemedel

Ett fåtal fall av serotonergt syndrom har rapporterats i samband med terapeutisk användning av ziprasidon i kombination med andra serotonerga läkemedel som SSRI (se avsnitt 4.8). Symtomen på serotonergt syndrom kan omfatta förvirring, agitation, feber, svettningar, ataxi, hyperreflexi, myoklonus och diarré.

Proteinbindning

Ziprasidon binder i hög grad till plasmaproteiner. Plasmaproteinbindningen av ziprasidon in vitro ändrades inte av warfarin eller propranolol, två läkemedel med höggradig proteinbindning. Ziprasidon förändrade inte heller bindningen av dessa läkemedel i human plasma. Läkemedelsinteraktion med ziprasidon på grund av förskjutning är därför inte sannolik.

Reproduktionstoxicitetsstudier med ziprasidon har visat effekter på reproduktionsprocessen, vid doser som medför toxisk påverkan på modern och/eller sedering. Det fanns inga tecken på teratogenicitet (se avsnitt 5.3).

Graviditet

Inga studier har genomförts på gravida kvinnor. Fertila kvinnor som får ziprasidon ska därför rådas att använda en lämplig antikonceptionsmetod. Eftersom erfarenheterna är begränsade hos människa, rekommenderas inte ziprasidon under graviditet, såvida inte den förväntade nyttan för modern väger tyngre än den potentiella risken för fostret.

Antipsykotisk klassmärkning

Hos nyfödda som exponerats för antipsykotiska läkemedel under tredje trimestern av graviditeten finns det risker för biverkningar. Dessa omfattar extrapyramidala och/eller abstinensbesvär, och kan variera i svårighetsgrad och duration. Det har förekommit rapporter om agitation, hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, andnöd, eller ätstörning; nyfödda ska därför övervakas noggrant.

Amning

Det är inte känt om ziprasidon utsöndras i bröstmjölk. Patienterna ska inte amma om de tar ziprasidon. Om behandling är nödvändig bör man upphöra med amningen.

Ziprasidon kan orsaka somnolens vilket skulle kunna påverka förmågan att köra bil eller hantera maskiner. Patienter som förväntas köra bil eller hantera maskiner ska uppmanas att iaktta försiktighet.

Ziprasidon intramuskulär beredningsform

Tabellen nedan omfattar biverkningar med ett möjligt, troligt eller okänt samband med ziprasidonbehandling i fas 2/3 studier. De vanligast förekommande biverkningarna var illamående, sedation, yrsel, smärta vid injektionsstället, huvudvärk och somnolens. Ytterligare biverkningar som rapporterats efter lanseringen anges under frekvensen ”ingen känd frekvens” i kursiv stil i listan nedan.

Alla biverkningar anges efter organsystem och frekvens (mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Vissa av symtomen rapporterade som biverkningar kan vara symtom på underliggande sjukdom och/eller andra samtidigt intagna läkemedel.

Systemorganklass Frekvens	Biverkningar
Metabolism och nutrition
Mindre vanlig	Anorexi
Psykiska störningar
Mindre vanliga	Agitation, asocialt beteende, psykotiska störningar, sömnsvårigheter, tick
Ingen känd frekvens	Mani/hypomani
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga	Akatisi, yrsel, dystoni, huvudvärk, sedation, somnolens, extrapyramidala störningar*
Mindre vanliga	Kugghjulsstelhet, postural yrsel, dysartri, dyskinesi, dyspraxi, parkinsonism, tremor
Ingen känd frekvens	Malignt neuroleptikasyndrom, serotoninsyndrom (se avsnitt 4.5), ansiktsförlamning
Hjärta
Mindre vanliga	Bradykardi, takykardi
Ingen känd frekvens	Torsade de pointes (se avsnitt 4.4)
Öron och balansorgan
Mindre vanlig	Vertigo
Blodkärl
Vanlig	Hypertension, hypotension
Mindre vanliga	Flush, ortostatisk hypotension
Ingen känd frekvens	Synkope, venös tromboembolism
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mindre vanlig	Laryngospasm
Magtarmkanalen
Vanliga	Illamående, kräkningar
Mindre vanliga	Förstoppning, diarré, lös avföring, muntorrhet
Hud och subkutan vävnad
Mindre vanlig	Hyperhidros
Ingen känd frekvens	Hypersensitivitet, angioödem, läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS)
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Vanlig	Muskelstelhet
Njurar och urinvägar
Sällsynta	Urininkontinens, dysuri
Ingen känd frekvens	Enures
Rubbningar i immunsystemet
Ingen känd frekvens	Anafylaktisk reaktion
Hepatobiliära rubbningar
Sällsynt	Ökning av leverenzymer
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Vanliga	Asteni, trötthet, brännande känsla vid injektionsstället, smärta vid injektionsstället
Mindre vanliga	Utsättningssymtom, influensaliknande sjukdom, obehagskänsla vid injektionsstället, irritation vid injektionsstället
Undersökningar
Mindre vanliga	Sänkt blodtryck
Graviditet, puerperium och perinatalperiod
Ingen känd frekvens	Abstinensbesvär hos nyfödda (se avsnitt 4.6)

* Frekvensen är beräknad från tre öppna, kontrollerade, kliniska prövningarefter produktens lansering.

De vanligaste kardiovaskulära biverkningarna som rapporterats i kliniska studier med fasta doser av ziprasidon givet intramuskulärt är: yrsel (10 mg – 11 %, 20 mg – 12 %), takykardi
(10 mg – 4 %, 20 mg – 4 %) och postural yrsel (10 mg – 2 %, 20 mg – 2 %), ortostatisk hypotension (20 mg – 5 %) och hypotension (10 mg – 2 %).

I kliniska studier (före lansering) med fasta doser av ziprasidon givet intramuskulärt observerades hypertension hos 2,2 % av de patienter som fick 10 mg och hos 2,8 % av de patienter som fick 20 mg.

Ziprasidon kapslar

Oralt administrerat ziprasidon har givits till cirka 6500 patienter i kliniska studier (se avsnitt 5.1). De vanligast förekommande biverkningarna i schizofrenistudier var sedation och akatisi. I kliniska studier på bipolär mani var de vanligaste biverkningarna sedation, akatisi, extrapyramidala störningar och yrsel.

Tabellen nedan omfattar biverkningar från kombinerade korttidsstudier (4-6 veckor) på schizofreni med fasta doser samt korttidsstudier (3 veckor) på bipolär mani med flexibel dos. Biverkningarna hade ett möjligt eller troligt samband med ziprasidonbehandling och förekom i högre frekvens än med placebo. Ytterligare biverkningar som rapporterats efter lanseringen anges under frekvensen ”ingen känd frekvens” i kursiv stil i listan nedan.

Alla biverkningar anges efter organsystem och frekvens (mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1000, <1/100), sällsynta (≥1/10000, <1/1000), mycket sällsynta (<1/10000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Vissa av symtomen rapporterade som biverkningar kan vara symtom på underliggande sjukdom och/eller andra samtidigt intagna läkemedel.

Organsystem Frekvens	Biverkningar
Infektioner och Infestationer
Sällsynt	Rinit
Metabolism och nutrition
Mindre vanlig	Ökad aptit
Sällsynt	Hypokalcemi
Psykiska störningar
Vanlig	Rastlöshet
Mindre vanliga	Agitation, oro, trånghetskänsla i halsen, mardrömmar
Sällsynta	Panikångest, depressiva symtom, bradyfreni, emotionell avtrubbning, anorgasmi
Ingen känd frekvens	Insomnia, mani/hypomani
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga	Dystoni, akatisi, extrapyramidal störning, parkinsonism (inklusive kugghjulsstelhet, bradykinesi, hypokinesi), tremor, yrsel, sedation, somnolens, huvudvärk
Mindre vanliga	Generaliserad tonisk-klonisk kramp, tardiv dyskinesi, dyskinesi, ökat salivflöde, ataxi, dysartri, okulogyr kris, koncentrationsstörning, hypersomni, hypoestesi, parestesi, letargi
Sällsynta	Tortikollis, pares, akinesi, hypertonus, restless legs syndrom
Ingen känd frekvens	Malignt neuroleptikasyndrom, serotoninsyndrom (se avsnitt 4.5), ansiktsförlamning
Blod och lymfsystemet
Sällsynt	Lymfopeni
Hjärtat
Mindre vanliga	Palpitationer, takykardi
Sällsynt	Förlängt QTc-intervall
Ingen känd frekvens	Torsade de pointes (se avsnitt 4.4)
Ögon
Vanlig	Dimsyn
Mindre vanlig	Fotofobi
Sällsynt	Amblyopi, synrubbning, ögonprurit, torra ögon
Öron och balansorgan
Mindre vanliga	Vertigo, tinnitus
Sällsynt	Öronvärk
Blodkärl
Mindre vanliga	Hypertensiv kris, hypertension, ortostatisk hypotension, hypotension
Sällsynta	Systolisk hypertension, diastolisk hypertension, instabilt blodtryck
Ingen känd frekvens	Synkope, venös tromboembolism
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mindre vanliga	Dyspne, halsont
Sällsynt	Hicka
Magtarmkanalen
Vanliga	Illamående, kräkningar, förstoppning, dyspepsi, muntorrhet, hypersalivering
Mindre vanliga	Diarre, dysfagi, gastrit, gastrointestinal obehagskänsla, svullen tunga, förtjockad tunga, flatulens
Sällsynta	Gastroesofagal reflux, lös avföring
Hud och subkutan vävnad
Mindre vanliga	Urtikaria, makulopapulära utslag, andra utslag, akne
Sällsynta	Psoriasis, allergisk dermatit, alopeci, ansiktssvullnad, erytem, papulära utslag, hudirritation
Ingen känd frekvens	Hypersensitivitet, angioödem, läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS)
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Vanlig	Muskuloskeletal stelhet
Mindre vanliga	Muskuloskeletalt obehag, muskelkramp, smärta i extremiteter, ledstelhet
Sällsynt	Trismus
Njurar och urinvägar
Sällsynta	Urininkontinens, dysuri
Ingen känd frekvens	Enures
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Sällsynta	Erektil dysfunktion, ökad erektion, galaktorré, gynekomasti
Ingen känd frekvens	Priapism
Rubbningar i immunsystemet
Ingen känd frekvens	Anafylaktisk reaktion
Hepatobiliära rubbningar
Sällsynt	Ökning av leverenzymer
Ingen känd frekvens	Onormal leverfunktion
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Vanliga	Asteni, trötthet
Mindre vanliga	Obehagskänsla i bröstkorgen, onormal gång, smärta, törst
Sällsynta	Pyrexi, värmekänsla
Undersökningar
Sällsynt	Ökning av laktatdehydrogenas

I kliniska korttids- och långtidsstudier av schizofreni och bipolär mani med ziprasidon var tonisk-kloniska kramper och hypotension mindre vanligt förekommande, färre än 1% av ziprasidonbehandlade patienter drabbades.

Ziprasidon orsakar en mild till måttlig dosrelaterad förlängning av QT-intervallet (se avsnitt 5.1). I kliniska schizofrenistudier sågs en ökning på 30-60 millisekunder på 12,3 % (976/7941) av de EKG-mätningar som gjordes på patienter behandlade med ziprasidon och 7,5% (73/975) av de EKG-mätningar som gjordes på patienter behandlade med placebo. En förlängning på > 60 millisekunder sågs på 1,6% (128/7941) respektive 1,2 % (12/975) av de EKG-mätningar som gjordes på ziprasidon- respektive placebobehandlade patienter. En förlängning av QTc-intervallet över 500 millisekunder förekom hos 3 av totalt 3266 (0,1%) ziprasidonbehandlade patienter och hos 1 av totalt 538 (0,2%) placebobehandlade patienter. Liknande resultat sågs i kliniska studier av bipolär mani.

I kliniska långtidsstudier av underhållsbehandling vid schizofreni var prolaktinnivåerna hos patienter som behandlades med ziprasidon ibland förhöjda. Hos de flesta patienter återgick nivåerna till normala värden utan att behandlingen avbröts. Kliniska manifestationer (exempelvis gynekomasti och bröstförstoring) var sällsynta.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

Det finns begränsad erfarenhet av överdosering med ziprasidon. Den högsta dokumenterade intagna dosen av ziprasidon är 12 800 mg. I detta fall raporterades extrapyramidala symtom och ett QT_c-intervall på 446 msek (utan kardiell sequelae). Generellt är de vanligast rapporterade symtomen vid överdosering extrapyramidala symtom, somnolens, tremor och oro.

Vid överdosering finns risk för nedsatt vakenhet, kramper eller dystonier i huvud och hals vilket kan orsaka aspiration vid framkallad kräkning. Kardiovaskulär övervakning ska omedelbart påbörjas och ska inkludera EKG-övervakning för att eventuella arytmier ska kunna upptäckas. Det finns inte någon specifik antidot för ziprasidon.

Farmakoterapeutisk grupp: Neuroleptika, indolderivat, ATC-kod N05AE04

Ziprasidon har hög affinitet till dopamin typ 2 (D₂) receptorer och väsentligt högre affinitet till serotonin typ 2A (5HT_2A) receptorer. Receptorblockaden, 12 timmar efter en enstaka peroral dos på 40 mg, var högre än 80 % för serotonin typ 2A och högre än 50 % för D2 mätt med positronemissionstomografi (PET). Ziprasidon påverkar också serotonin 5HT_2C , 5HT_1D , samt 5HT_1A receptorer med en affinitet som är lika med eller högre än affiniteten till D2 receptorer. Ziprasidon har måttlig affinitet till neuronala serotonin- och noradrenalintransportörer. Ziprasidon visar måttlig affinitet till histamin H(1) - och alfa(1) receptorer. Ziprasidon visar en obetydlig affinitet för muskarin M(1) receptorer.

Ziprasidon har visat sig vara en antagonist vid både serotonin typ 2_A (5HT_2A)- och dopamin typ 2 (D₂) receptorer. Den terapeutiska effekten antas till en del medieras av denna kombination av antagonistisk aktivitet. Ziprasidon är också en potent antagonist vid 5HT_2C och 5HT_1D receptorer, en potent agonist vid 5HT_1A receptorn och hämmar neuronalt återupptag av noradrenalin och serotonin.

Ytterligare information om kliniska prövningar

I kliniska prövningar har säkerhet och tolerans för intramuskulär injektion och den därefter följande perorala behandlingen visats.

Resultat från en stor säkerhetsstudie genomförd efter lansering

I en randomiserad studie som genomfördes efter godkännande följdes 18 239 patienter under ett års tid för att fastställa om ziprasidons påverkan på QT-intervallet kan sammankopplas med en ökad risk för icke-självmordsrelaterad dödlighet hos patienter med schizofreni. Denna studie, som genomfördes under normala förhållanden inom klinisk praxis, visade inte på någon skillnad i graden av icke-självmordsrelaterad dödlighet mellan ziprasidon- och olanzapinbehandlade patienter (primär effektvariabel). Studien visade heller inte någon skillnad för de sekundära effektvariablerna: total mortalitet, antal självmord, antal fall av plötslig död. Däremot uppvisade studien bland sekundära effektvariabler en numeriskt högre, men ej statistiskt signifikant incidens av kardiovaskulär dödlighet hos ziprasidonbehandlade patienter. En statistiskt signifikant högre incidens av sjukhusinläggningar, framför allt beroende på skillnader i antalet psykiatriska sjukhusinläggningar, påvisades också hos ziprasidonbehandlade patienter.

Absorption

Biotillgänglighet för ziprasidon är 100 % vid intramuskulär administrering. Efter intramuskulär administrering av enstaka doser, infaller C_max cirka 30 - 60 minuter efter dosering. Exponeringen ökar på ett dosrelaterat sätt och efter tre dagars intramuskulär dosering observeras ringa ackumulering.

Distribution

Distributionsvolymen är ca 1,1 liter/kg. Ziprasidon är proteinbundet till mer än 99 % i serum.

Biotransformering och elimination

Medelvärdet för terminal halveringstid den tredje administreringsdagen låg mellan 8-10 timmar.

Den genomsnittliga halveringstiden för ziprasidon efter intravenös dosering är 6 timmar.

Genomsnittlig systemisk clearance för ziprasidon som administrerats intravenöst är

5 ml/min/kg. Cirka 20 % av dosen utsöndras i urin, och cirka 66 % elimineras i feces.

Ziprasidon metaboliseras i stor utsträckning efter peroral administrering, och endast en liten mängd utsöndras i urinen (<1 %) eller feces (<4 %) som oförändrat läkemedel. Ziprasidon bryts i första hand ner via tre möjliga metabolismvägar som ger fyra huvudmetaboliter, benziso-tiazolylpiperasin (BITP) sulfoxid, BITP-sulfon, ziprasidonsulfoxid och S-metyldihydro-ziprasidon. Oförändrat ziprasidon utgör ungefär 44 % av totala mängden läkemedelsrelaterad substans i serum.

Ziprasidon metaboliseras primärt via två vägar: dels reduktion och metylering för generering av S-metyldihydroziprasidon, vilken väg svarar för cirka två tredjedelar av metabolismen dels oxidativ metabolism som svarar för en tredjedel. In vitro-studier, där man använt humana subcellulära fraktioner från levern, tyder på att S-metyldihydroziprasidon uppnås efter två steg. Dessa studier tyder på att det första steget medieras primärt via kemisk reduktion av glutation samt via enzymatisk reduktion av aldehydroxidas. Det andra steget innebär metylering medierad av tiolmetyltransferas. In vitro-studier tyder på att CYP3A4 är det huvudsakliga cytokrom P450 som katalyserar oxidativ metabolism av ziprasidon, möjligen även med ett mindre bidrag från CYP1A2.

Ziprasidon, S-metyldihydroziprasidon och ziprasidonsulfoxid har, när de testats in vitro, egenskaper som kan förutsäga en QTc-förlängande effekt.

S-metyldihydroziprasidon utsöndras huvudsakligen i feces troligtvis via gallvägarna, med ett mindre bidrag från CYP3A4 katalyserad metabolism. Ziprasidonsulfoxiden elimineras via renal utsöndring och genom sekundär metabolism katalyserad av CYP3A4.

Särskilda patientgrupper

Farmakokinetisk screening av patienter som fått peroral behandling har inte påvisat några relevanta farmakokinetiska skillnader mellan rökare och icke-rökare.

Det finns inga kliniskt relevanta ålders- eller könsskillnader i farmakokinetiken för ziprasidon efter peroral administrering.

I enlighet med att renalt clearance bidrar väldigt lite till totalt clearance sågs inga progressiva ökningar av ziprasidonexponeringen vid admninistrering till patienter med varierande njurfunktion. Exponeringen hos patienter med mild (kreatininclearance 30-60 ml/min), måttlig (kreatininclearance 10-29 ml/min) och svår njursvikt (dialyskrävande) var 146 %,

87 % och 75 % av exponeringen hos friska patienter (kreatininclearance >70 % ml/min) efter peroral administrering av 20 mg två gånger dagligen i sju dagar. Det är okänt huruvida serumkoncentrationerna av metaboliterna är förhöjda hos dessa patienter.

Vid mild till måttlig leverfunktionsnedsättning (ChildPugh A eller B), orsakad av cirros, var serumkoncentrationerna efter oral administrering 30 % högre och terminal halveringstid cirka 2 timmar längre än hos normala patienter. Effekterna av leversjukdom på metaboliternas farmakokinetik är ej kända.

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, genotoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. I reproduktionsstudier på råttor och kaniner har ziprasidon inte visat några tecken på teratogenicitet. Negativa effekter på fertilitet och minskad vikt hos ungar observerades vid doser som förorsakade maternal toxicitet i form av minskad viktökning. Ökad perinatal dödlighet och försenad funktionell utveckling hos ungar skedde vid plasmakoncentrationer hos modern som extrapolerade är i nivå med maximala koncentrationer hos människor vid terapeutiska doser.

I studier med parenteralt ziprasidon visades inga negativa fynd som är relevanta vid klinisk användning av produkten.

I en teratologisk studie på kanin med hjälpämnet SBECD observerades skelettförändringar, men inga missbildningar.

Pulver: Sulfobutyleter-beta-cyklodextrinnatrium (SBECD).

Vätska: Vatten för injektionsvätskor.

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel eller spädningsvätskor förutom det vatten för injektionsvätskor som nämns under avsnitt 6.6.

3 år.

Kemisk och fysikalisk stabilitet för produkten i färdigblandat skick har visats för
24 timmar vid högst 25 ^oC och 7 dagar vid 2-8 C. Emellertid rekommenderas ur mikrobiologisk synvinkel att den färdigblandade produkten används direkt. Om den färdigblandade produkten inte används direkt, är förvaringstid och omständigheterna
före användning användarens ansvar. Förvaringstiden ska normalt inte vara längre än
24 timmar vid 2-8 ^oC, om inte spädningen har utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Förvaras vid högst 30 ^oC.

Förvara injektionsflaskorna i ytterförpackningen.

Får ej frysas.

Injektionsflaskor av flintglas typ 1 som innehåller pulver (ziprasidonmesilat). Injektionsflaskorna försluts med lyofila butylgummiproppar och lätt avtagbar aluminiumförslutning.

Ampuller av flintglas typ 1 som innehåller vätska (vatten för injektionsvätskor).

Förpackningsstorlek: 1 injektionsflaska och en ampull per kartong.

Innehållet i injektionsflaskan (pulvret) ska beredas genom tillsats av 1,2 ml av bifogat vatten för injektionsvätskor (vätska), vilket ger en koncentration på 20 mg ziprasidon per ml. Blandningen skakas tills allt pulver lösts. Endast klara lösningar utan synliga partiklar ska användas. Endast en dos (0,5 ml motsvarande 10 mg ziprasidon eller 1 ml motsvarande 20 mg ziprasidon) ska tas ur varje injektionsflaska och återstoden kastas.

Pfizer AB, 191 90 Sollentuna

15002

Datum för det första godkännandet: 17 augusti 2000

Datum för den senaste förnyelsen: 01 augusti 2010

2015-12-02