iMeds.se

Ziprasidone Sandoz

Läkemedelsverket 2013-08-23

1. LÄKEMEDLETS NAMN


Ziprasidone Sandoz 20 mg kapslar, hårda

Ziprasidone Sandoz 40 mg kapslar, hårda

Ziprasidone Sandoz 60 mg kapslar, hårda

Ziprasidone Sandoz 80 mg kapslar, hårda


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


Varje 20 mg hård kapsel innehåller 20 mg ziprasidon (som ziprasidonhydrokloridmonohydrat)

Varje 40 mg hård kapsel innehåller 40 mg ziprasidon (som ziprasidonhydrokloridmonohydrat)

Varje 60 mg hård kapsel innehåller 60 mg ziprasidon (som ziprasidonhydrokloridmonohydrat)

Varje 80 mg hård kapsel innehåller 80 mg ziprasidon (som ziprasidonhydrokloridmonohydrat)


Hjälpämne(n) med känd effekt:

Varje 20 mg hård kapsel innehåller 50,81 mg laktos.

Varje 40 mg hård kapsel innehåller 101,61 mg laktos.

Varje 60 mg hård kapsel innehåller 152,42 mg laktos.

Varje 80 mg hård kapsel innehåller 203,22 mg laktos.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Kapsel, hård

20 mg kapslar – storlek 4, hårda (längd: 14,3 mm): ogenomskinliga blå/ljusblå kapslar

40 mg kapslar – storlek 3, hårda (längd: 15,7 mm): ogenomskinliga blå/blå kapslar

60 mg kapslar – storlek 2, hårda (längd: 17,6 mm): ogenomskinliga vita/vita kapslar

80 mg kapslar – storlek 1, hårda (längd: 19,4 mm): ogenomskinliga blå/ljusblå kapslar


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Ziprasidon är indicerat för behandling av vuxna patienter med schizofreni.


Ziprasidon är indicerat för behandling av maniska eller blandade episoder av moderat svårighetsgrad vid bipolär sjukdom hos vuxna och ungdomar mellan 10 och 17 år (prevention av bipolära episoder har inte fastställts, se avsnitt 5.1).


4.2 Dosering och administreringssätt


Vuxna

Den rekommenderade dosen vid akut behandling av schizofreni och bipolär mani är 40 mg två gånger dagligen i samband med måltid.Beroende på individuell klinisk status kan den dagliga dosen justeras upp till maximalt 80 mg två gånger dagligen.Vid behov kan dosen ökas så att den maximala rekommenderade dosen nås redan på behandlingens tredje dag.


Det är särskilt viktigt att inte överskrida maximalt rekommenderad dos då säkerhetsprofilen vid doser över 160 mg/dag inte fastställts och ziprasidon kan orsaka en dosrelaterad förlängning av QT-intervallet (se avsnitt 4.3 och 4.4).


Vid underhållsbehandling av schizofreni bör patienten behandlas med lägsta effektiva dos av ziprasidon;i många fall kan 20 mg två gånger dagligen vara tillräckligt.


Äldre patienter

En lägre startdos rekommenderas inte rutinmässigt till patienter över 65 år, men bör övervägas när kliniska faktorer motiverar detta.


Patienter med nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).


Patienter med nedsatt leverfunktion

Till patienter med leverinsufficiens bör en lägre dos övervägas (se avsnitt 4.4 och 5.2).


Pediatrisk population

Schizofreni

Säkerheten och effekten av ziprasidon hos pediatriska patienter med schizofreni har inte fastställts (se avsnitt 4.4).


Bipolär mani

Rekommenderad dos vid akut behandling av maniskt skov av bipolär sjukdom hos pediatriska patienter (i åldern 10 till 17 år) är 20 mg som enkeldos dag 1 i samband med måltid.Ziprasidon bör därefter delas upp i två dagliga doser som tas i samband med måltid och bör inom 1-2 veckor titreras upp till en måldos på 120-160 mg dagligen för patienter som väger ≥ 45 kg, eller till en måldos på 60-80 mg dagligen för patienter som väger < 45 kg. Efterföljande dosering bör anpassas efter den enskilda patientens kliniska status inom intervallet 80-160 mg dagligen för patienter som väger ≥ 45 kg eller 40-80 mg dagligen för patienter som väger < 45 kg.Ojämnt fördelad dygnsdosering, med morgondos 20 mg eller 40 mg lägre än kvällsdos, var tillåten i den kliniska studien (se avsnitt 4.4, 5.1 och 5.2).

Det är av särskild vikt att inte överstiga den viktbaserade maximidosen då säkerhetsprofilen över denna maximidos (160 mg dagligen för barn som väger ≥ 45 kg och 80 mg för barn som väger < 45 kg) inte har säkerställts och då ziprasidon kan leda till en dosrelaterad förlängning av QT-intervallet (se avsnitt 4.3 och 4.4).


Administreringssätt

Kapslarna tas en gång dagligen första dagen vid behandling av akut maniskt skov av bipolär sjukdom hos pediatriska patienter och i alla andra fall två gånger dagligen.Kapslarna ska sväljas hela, inte tuggas, eftersom detta kan påverka i hur hög grad ziprasidon tas upp i tarmen. De ska tas med vatten under eller omedelbart efter måltid.


4.3 Kontraindikationer



(Se avsnitt 4.4 och 4.5).


4.4 Varningar och försiktighet


Anamnes inklusive utvärdering av familjens sjukdomshistoria och en fysisk undersökning bör utföras för att identifiera de patienter till vilka ziprasidon inte rekommenderas (se avsnitt 4.3).


QT-intervall

Ziprasidon förorsakar en mild till måttlig dosrelaterad förlängning av QT-intervallet (se avsnitt 4.8 och 5.1).


Ziprasidon bör inte ges tillsammans med läkemedel som förlänger QT-intervallet (se avsnitt 4.3 och 4.5).Försiktighet bör iakttas hos patienter med signifikant bradykardi.Elektrolytstörningar såsom hypokalemi och hypomagnesemi ökar risken för maligna arytmier och bör korrigeras innan behandling med ziprasidon påbörjas.Om patienter med stabil hjärtsjukdom ska behandlas rekommenderas EKG-kontroll innan behandlingen påbörjas.


Om hjärtsymtom uppträder, såsom palpitationer, yrsel, synkope eller kramper, bör risken för en malign hjärtarytmi beaktas och en kardiell utredning, inklusive EKG, bör genomföras.Om QTc-intervallet är längre än 500 millisekunder rekommenderas att behandlingen avbryts (se avsnitt 4.3).


Efter lansering av produkten har sällsynta fall av torsade de pointes rapporterats hos patienter med multipla bidragande riskfaktorer som tagit ziprasidon.


Pediatrisk population

Säkerheten och effekten av ziprasidon vid behandling av pediatriska patienter med schizofreni har inte fastställts


Malignt neuroleptikasyndrom (MNS)

MNS är ettsällsynt men potentiellt fatalt sjukdomstillstånd som har rapporterats i samband med antipsykotiska läkemedel, inklusive ziprasidon.Behandlingen av MNSska omfatta omedelbart utsättande av alla antipsykotiska läkemedel.


Tardiv dyskinesi

Det finns en risk att ziprasidon orsakar tardiv dyskinesi och andra tardiva extrapyramidala syndrom vid långtidsexponering.Patienter med bipolär sjukdom är särskilt känsliga för denna typ av symtom.Detta är vanligare vid längre behandlingstid och med ökad ålder.Om tecken eller symtom på tardiv dyskinesi uppträder bör man överväga att reducera dosen eller avbryta behandlingen.


Kramper

Försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter med känd benägenhet för kramper.


Nedsatt leverfunktion

Erfarenheten hos patienter med svår leverinsufficiens är begränsad varför ziprasidon ska användas med försiktighet i denna grupp (se avsnitt 4.2 och 5.2).


Ökad risk för cerebrovaskulära händelser hos dementa patienter

En ca 3-faldig ökning av risken för cerebrovaskulära biverkningar har setts i randomiserade placebokontrollerade kliniska studier av dementa patienter med vissa atypiska antispykotika. Mekanismen bakom denna ökade risk är inte känd. En ökad risk kan inte uteslutas för andra antipsykotika eller andra patientgrupper. Ziprasidon bör användas med försiktighet till patienter med riskfaktorer för stroke.


Ökad dödlighet hos äldre personer med demens

Data från två stora observationsstudier visade att äldre personer med demens som behandlas med antipsykotika löper en något ökad risk att dö jämfört med obehandlade personer. Det finns inte tillräckliga data för att ge en säker bedömning av den exakta omfattningen av risken. Orsaken till den ökade risken är inte känd.


Ziprasidone Sandoz är inte godkänd för behandling av demensrelaterade beteendestörningar.


Venös tromboembolism

Fall av venös tromboembolism (VTE) har rapporterats med antipsykotiska läkemedel. Eftersom patienter som behandlas med antipsykotiska läkemedel ofta har förvärvade riskfaktorer för VTE ska alla tänkbara riskfaktorer för VTE identifieras före och under behandling med ziprasidon och förebyggande åtgärder vidtas.


Läkemedel som innehåller laktos

Ziprasidone Sandos innehåller laktos. Personer med de sällsynta ärftliga tillstånden galaktosintolerans, total laktasbrist och glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Farmakokinetiska och farmakodynamiska studier av ziprasidon i kombination med andra läkemedel som förlänger QT-intervallet har inte utförts. En additiv effekt av ziprasidon och dessa läkemedel kan inte uteslutas. Ziprasidon bör därför inte ges tillsammans med läkemedel som förlänger QT-intervallet, t ex klass IA- och III- antiarytmika, arseniktrioxid, halofantrin, levometadylacetat, mesoridasin, tioridazin, pimozid, sparfloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, dolasetronmesilat, meflokin, sertindol och cisaprid (se avsnitt 4.3).


Inga interaktionsstudier av ziprasidon i kombination med andra läkemedel har utförts hos barn.


CNS-läkemedel/alkohol

Med tanke på ziprasidons primära effekter, bör försiktighet iakttas när det tas tillsammans med andra centralt verkande läkemedel och alkohol.


Ziprasidons inverkan på andra läkemedel

En in vivo-studie med dextrometorfan visade ingen tydlig hämning av CYP2D6 vid plasmakoncentrationer som var 50 % lägre än de nivåer som uppnås efter 40 mg ziprasidon två gånger dagligen. In vitro-data tyder på att ziprasidon skulle kunna vara en relativt svag hämmare av CYP2D6 och CYP3A4. Det är dock osannolikt att ziprasidon har en kliniskt relevant påverkan på farmakokinetiken hos läkemedel som metaboliseras av dessa isoformer av cytokrom P450.


Orala antikonceptionsmedel

Behandling med ziprasidon gav ingen signifikant förändring av farmakokinetiken för östrogen (etinylöstradiol, ett CYP 3A4 substrat) eller progesteron.


Litium

Samtidig behandling med ziprasidon och litium visade ingen förändring av farmakokinetiken för litium.

Då ziprasidon och litium kan orsaka kardiella överledningsrubbningar kan kombinationen utgöra en risk för farmakodynamisk interaktion inkluderande arytmier.


Karbamazepin och valproat

Det finns begränsat med data avseende samtidig administrering av de stämningsstabiliserande substanserna karbamazepin och valproat.


Andra läkemedels inverkan på ziprasidon

CYP3A4-hämmaren ketokonazol (400 mg/dag) ökade serumkoncentrationerna av ziprasidon med < 40 %.Serumkoncentrationerna av S-metyldihydroziprasidon och ziprasidonsulfoxid, vid förväntat Tmaxför ziprasidon, ökade med 55 % respektive 8 %.Ingen ytterligare förlängning av QTc observerades.Förändringar i farmakokinetiken på grund av samtidig administrering av potenta CYP3A4-hämmare är sannolikt inte av klinisk betydelse, och dosjustering är därför inte nödvändigt.


Karbamazepin- och valproat

Karbamazepin 200 mg två gånger dagligen i 21 dagar, resulterade i en ca 35 %-ig minskning av ziprasidonexponeringen.Det finns inga data avseende samtidig administrering av valproat.


Antacida

Upprepade doser av antacida innehållande aluminium och magnesium eller av cimetidin har ingen kliniskt signifikant effekt på ziprasidons farmakokinetik vid samtidigt intag av föda.


Serotonerga läkemedel

Ett fåtal fall av serotonergt syndrom har rapporterats i samband med terapeutisk användning av ziprasidon i kombination med andra serotonerga läkemedel som SSRI (se avsnitt 4.8).Symtomen på serotonergt syndrom kan omfatta förvirring, agitation, feber, svettningar, ataxi, hyperreflexi, myoklonus och diarré.


Proteinbindning

Ziprasidon binder i hög grad till plasmaproteiner. Plasmaproteinbindningen av ziprasidon in vitroändrades inte av warfarin eller propranolol, två läkemedel med höggradig proteinbindning. Ziprasidon förändrade inte heller bindningen av dessa läkemedel i human plasma. Läkemedelsinteraktion med ziprasidon på grund av bortträngning från bindningsstället är därför inte sannolik.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Reproduktionstoxicitetsstudier har visat oönskade effekter på reproduktionsprocessen vid doser som medför toxisk påverkan på modern och/eller sedering.Det fanns inga tecken på teratogenicitet (se avsnitt 5.3).


Graviditet

Inga studier har genomförts på gravida kvinnor.Fertila kvinnor som får ziprasidon ska därför rådas att använda en lämplig antikonceptionsmetod.Eftersom erfarenheterna är begränsade hos människa, bör ziprasidon inte användas under graviditet, såvida inte den förväntade nyttan för modern överväger den potentiella risken för fostret.

Nyfödda som exponeras för antipsykotika (inklusive ziprasidon) under graviditetens tredje trimester löper risk för biverkningar, inklusive exrapyramidala symtom och/eller utsättningssymtom som kan variera i svårighetsgrad och duration efter förlossningen. Det har förekommit rapporter om oro, hypertoni, hypotoni, skakningar, somnolens, respiratorisk distress och matvägran. Nyfödda ska därför övervakas noga.


Amning

Det är inte känt om ziprasidon utsöndras i bröstmjölk. Patienterna ska inte amma om de tar ziprasidon.Om behandling är nödvändig ska man upphöra med amningen.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Ziprasidon har små eller måttliga effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner eftersom det kan orsaka somnolens.Patienter som förväntas framföra fordon eller hantera maskiner ska uppmanas att iaktta försiktighet.


4.8 Biverkningar


Oralt administrerat ziprasidon har givits till cirka 6 500 vuxna patienter i kliniska studier (se avsnitt 5.1). De vanligaste biverkningarna i kliniska schizofrenistudier var sedation och akatisi. I kliniska studier på bipolär mani var de vanligaste biverkningarna sedation, akatisi, extrapyramidala störningar och yrsel.


Tabellen nedan omfattar biverkningar från kombinerade korttidsstudier (4-6 veckor) på schizofreni med fasta doser samt korttidsstudier (3 veckor) på bipolär mani med flexibel dos. Biverkningarna hade ett möjligt eller troligt samband med ziprasidonbehandling och förekom i högre frekvens än med placebo.Ytterligare biverkningar som rapporterats efter lanseringen anges under frekvensen ”ingen känd frekvens” i kursiv stil i listan nedan.


Alla biverkningar anges efter organsystem och frekvens enligt följande:

Mycket vanliga (≥1/10)

Vanliga (≥1/100, <1/10)

Mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100)

Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)

Mycket sällsynta (≥1/10 000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)


De biverkningar som räknas upp nedan kan också vara relaterade till den underliggande sjukdomen och/eller andra samtidigt intagna läkemedel.


Tabell över biverkningar:


Organsystemklass

Frekvens

Läkemedelsbiverkningar

Infektioner och infestationer

Sällsynta

Rinit

Blodet och lymfsystemet

Sällsynta

Lymfopeni, eosinofili

Immunsystemet

Ingen känd frekvens

Anafylaktisk reaktion

Metabolism och nutrition

Mindre vanliga


Sällsynta

Ökad aptit


Hypokalcemi

Psykiska störningar

Vanliga


Mindre vanliga


Sällsynta


Ingen känd frekvens

Rastlöshet


Agitation, oro, trånghetskänsla i halsen, mardrömmar


Panikångest, depressiva symtom, bradyfreni, emotionell avtrubbning, anorgasmi


Insomnia, mani/hypomani

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga


Mindre vanliga


Sällsynta



Ingen känd frekvens

Dystoni, akatisi, extrapyramidal störning, parkinsonism (inklusive kugghjulsstelhet, bradykinesi, hypokinesi), tremor, yrsel, sedation, somnolens, huvudvärk


Generaliserad tonisk-klonisk kramp, tardiv dyskinesi, dyskinesi, ökat salivflöde, ataxi, dysartri, okulogyr kris, koncentrationsstörning, hypersomni, hypoestesi, parestesi, letargi


Tortikollis, pares, akinesi, hypertonus, restless legs-syndrom


Malignt neuroleptikasyndrom, serotoninsyndrom (se avsnitt 4.5), ansiktsförlamning

Ögon

Vanliga


Mindre vanliga


Sällsynta

Dimsyn


Fotofobi


Amblyopi, synrubbning, ögonklåda, torra ögon

Öron och balansorgan

Mindre vanliga


Sällsynta

Vertigo, tinnitus


Öronvärk

Hjärtat

Mindre vanliga


Sällsynta


Ingen känd frekvens

Palpitationer, takykardi


Förlängt QT-intervall på EKG


Torsade de pointes (se avsnitt 4.4)

Blodkärl

Mindre vanliga



Sällsynta


Ingen känd frekvens

Hypertensiv kris, hypertension, ortostatisk hypotension, hypotension


Systolisk hypertension, diastolisk hypertension, instabilt blodtryck


Synkope, venös tromboembolism (inklusive lungemboli och djup ventrombos)

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum


Mindre vanliga


Sällsynta

Dyspné, halsont


Hicka

Magtarmkanalen

Vanliga


Mindre vanliga



Sällsynta

Illamående, kräkningar, förstoppning, dyspepsi, muntorrhet, hypersalivering


Diarré, dysfagi, gastrit, gastrointestinal obehagskänsla, svullen tunga, förtjockad tunga, flatulens


Gastroesofageal reflux, lös avföring

Lever och gallvägar

Mindre vanliga


Sällsynta

Ökning av leverenzymer


Onormala leverprover

Hud och subkutan vävnad

Mindre vanliga


Sällsynta



Ingen känd frekvens

Urtikaria, makulopapulära utslag, andra utslag, akne


Psoriasis, allergisk dermatit, alopeci, ansiktssvullnad, erytem, papulära utslag, hudirritation


Överkänslighet, angioödem

Muskuloskeletala systemet och bindväv


Vanliga


Mindre vanliga


Sällsynta

Muskuloskeletal stelhet


Muskuloskeletalt obehag, muskelkramp, smärta i extremiteter, ledstelhet


Trismus

Njurar och urinvägar

Sällsynta


Ingen känd frekvens

Urininkontinens, dysuri


Enures

Graviditet, puerperium och perinatalperiod


Ingen känd frekvens

Drogabstinenssyndrom hos nyfödd (se avsnitt 4.6)

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Sällsynta


Ingen känd frekvens

Erektil dysfunktion, ökad erektion, galaktorré, gynekomasti


Priapism

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga


Mindre vanliga


Sällsynta

Asteni, trötthet


Obehagskänsla i bröstkorgen, onormal gång, smärta, törst


Pyrexi, värmekänsla

Undersökningar

Sällsynta

Ökning av laktatdehydrogenas i blodet

I kliniska korttids- och långtidsstudier av ziprasidon vid schizofreni och bipolär mani var tonisk-kloniska kramper och hypotension mindre vanligt förekommande och uppträdde hos färre än 1 % av patienterna som behandlades med ziprasidon.


Ziprasidon orsakar en mild till måttlig dosrelaterad förlängning av QT-intervallet (se avsnitt 5.1). I kliniska schizofrenistudier sågs en ökning på 30-60 millisekunder på 12,3 % (976/7941) av de EKG-mätningar som gjordes på patienter behandlade med ziprasidon och 7,5 % (73/975) av de EKG-mätningar som gjordes på patienter behandlade med placebo.En förlängning på >60 millisekunder sågs på 1,6 % (128/7941) respektive 1,2 % (12/975) av de EKG-mätningar som gjordes på ziprasidon- respektive placebobehandlade patienter.En förlängning av QTc-intervallet över 500 millisekunder förekom hos 3 av totalt 3 266 (0,1 %) ziprasidon-behandlade patienter och hos 1 av totalt 538 (0,2 %) placebobehandlade patienter. Liknande resultat sågs i kliniska studier av bipolär mani.

I kliniska långtidsstudier av underhållsbehandling vid schizofreni var prolaktinnivåerna hos patienter som behandlades med ziprasidon ibland förhöjda. Hos de flesta patienter återgick nivåerna till normala värden utan att behandlingen avbröts. Kliniska manifestationer (exempelvis gynekomasti och bröstförstoring) var sällsynta.


Barn och ungdomar med bipolär sjukdom

Ziprasidon har i kliniska prövningar administrerats peroralt till 267 barn och ungdomar med bipolär sjukdom (se avsnitt 5.1). De vanligaste biverkningarna i en placebokontrollerad studie (rapporterades av >10 %) var sedation, somnolens, huvudvärk, utmattning och illamående. Biverkningarnas frekvens, typ och allvarlighetsgrad hos dessa patienter var i allmänhet desamma som hos vuxna med bipolär sjukdom som behandlas med ziprasidon.


Ziprasidon orsakade i pediatriska studier vid bipolär sjukdom en mild till måttlig dosrelaterad förlängning av QT-intervallet som var jämförbar med den som sågs hos vuxna. Tonisk-kloniska anfall och hypotension rapporterades inte i de placebokontrollerade pediatriska studierna vid bipolär sjukdom.


4.9 Överdosering


Erfarenheterna av ziprasidon vid överdosering är begränsade. Den högsta dokumenterade intagna dosen av ziprasidon är 12 800 mg. I detta fall rapporterades extrapyramidala symtom och ett QTc-intervall på 446 msek (utan kardiella sequelae). Generellt är de vanligast rapporterade symtomen vid överdosering extrapyramidala symtom, somnolens, tremor och oro.


Vid överdosering finns risk för nedsatt vakenhetsgrad, kramper eller dystonier i huvud och hals, vilket kan förorsaka aspiration vid framkallade kräkningar.Kardiovaskulär övervakning ska omedelbart påbörjas och ska inkludera kontinuerlig EKG-övervakning för att eventuella arytmier ska kunna upptäckas.Det finns inte någon specifik antidot mot ziprasidon.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Neuroleptika, indolderivat

ATC-kod N05AE04.


Ziprasidon har hög affinitet till dopamin typ 2 (D2)-receptorer och väsentligt högre affinitet till serotonin typ 2A (5HT2A)-receptorer. Receptorblockaden, 12 timmar efter en enstaka dos på 40 mg, var högre än 80 % för serotonin typ 2A och högre än 50 % för D2 mätt med positronemissionstomografi (PET). Ziprasidon interagerar också med serotonin 5HT2C-, 5HT1D-, samt 5HT1A-receptorer med en affinitet som är densamma som eller högre än affiniteten till D2- receptorer. Ziprasidon har måttlig affinitet till neuronala serotonin- och noradrenalin-transportörer. Ziprasidon visar måttlig affinitet till histamin H(1)- och alfa(1)-receptorer. Ziprasidon visar en obetydlig affinitet för muskarin M(1)-receptorer.


Ziprasidon har visat sig vara en antagonist vid både serotonin typ 2A (5HT2A)- och dopamin typ 2 (D2)-receptorer. Den terapeutiska effekten antas till en del medieras av denna kombination av antagonistiska aktiviteter. Ziprasidon är också en potent antagonist vid 5HT2C- och 5HT1D -receptorer, en potent agonist vid 5HT1A -receptorn och hämmar neuronalt återupptag av noradrenalin och serotonin.


Ytterligare information om kliniska prövningar

Schizofreni

I en 52-veckors studie var ziprasidon effektivt för att bibehålla den kliniska förbättringen vid underhållsbehandling av patienter som visat en initial respons. Man fann inga klara belägg för något samband mellan dos och respons i ziprasidongrupperna.I denna studie, som inkluderade patienter med både positiva och negativa symtom, visade ziprasidon effekt på både positiva och negativa symtom.


Förekomsten av viktuppgång, som rapporterats som en biverkning i korttidsstudier (4-6 veckor) av schizofreni, var låg och identisk hos ziprasidon- och placebobehandlade patienter (båda 0,4 %).I en placebokontrollerad ettårig studie sågs en viktnedgång på i median 1-3 kg hos ziprasidonbehandlade patienter jämfört med i median 3 kg viktnedgång hos placebobehandlade patienter.


I en dubbelblind jämförande schizofrenistudie mättes metabola parametrar inklusive vikt och f-insulin, totalkolesterol, triglycerider och ett insulinresistensindex (IR).Hos patienter som fick ziprasidon observerades inga signifikanta förändringar från värdet vid studiestarten för någon av dessa metabola parametrar.


Resultat från en stor säkerhetsstudie genomförd efter lansering

I en randomiserad studie som genomfördes efter godkännandet följdes 18 239 schizofrenipatienter under ett års tid för att fastställa om ziprasidons påverkan på QTc-intervallet kan sammankopplas med en ökad risk för icke-självmordsrelaterad dödlighet. Denna studie, som genomfördes under normala förhållanden inom klinisk praxis, visade inte på någon skillnad i frekvensen av icke-självmordsrelaterad dödlighet mellan ziprasidon- och olanzapinbehandlade patienter (primär effektvariabel). Studien visade heller inte någon skillnad för de sekundära effektvariablerna total mortalitet, antal självmord och antal fall av plötslig död, dock sågs en numeriskt högre men ej statistiskt signifikant incidens av kardiovaskulär dödlighet hos ziprasidonbehandlade patienter. En statistiskt signifikant högre incidens av sjukhusinläggning av alla orsaker, framför allt beroende på skillnader i antalet psykiatriska sjukhusinläggningar, påvisades också hos ziprasidonbehandlade patienter.


Bipolär mani

Ziprasidon har visats effektivt vid mani hos vuxna i två placebokontrollerade, dubbelblinda 3-veckorsstudier som jämförde ziprasidon med placebo och i en dubbelblind 12-veckorsstudie som jämförde ziprasidon med haloperidol och placebo.Studierna inkluderade ungefär 850 patienter som uppnådde DSM-IV kriteriet för bipolär sjukdom typ I med en akut manisk eller blandad episod, med eller utan psykotiska inslag.Förekomsten av psykotiska inslag vid studiestart var 49,7 %, 34,7 % och 34,9 %.Effekten utvärderades med Mania Rating Scale (MRS).Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) skalan var antingen en primär eller viktig sekundär effektvariabel i dessa studier.Ziprasidonbehandling (40-80 mg två gånger dagligen, medeldos 120 mg/dag) gav statistiskt signifikant bättre resultat i både MRS- och CGI-S- skalorna jämfört med placebo vid det sista besöket (3 veckor). I 12-veckorsstudien gav behandling med haloperidol (medeldos 16 mg/dag) en signifikant större reduktion av MRS-poäng jämfört med ziprasidon (medeldos 121 mg/dag).Ziprasidon visade jämförbar effekt med haloperidol avseende andelen patienter som bibehöll ett behandlingssvar från vecka 3 till vecka 12.


Effekten av ziprasidon vid behandling av bipolär sjukdom typ 1 hos barn och ungdomar (10 till 17 år) utvärderades i en 4-veckors placebokontrollerad studie (n= 237) bland sjukhusinlagda patienter och öppenvårdspatienter, som uppfyllde DSM-IV kriterier för bipolär sjukdom typ 1; maniska eller blandade episoder med eller utan psykotiska inslag och hade Y-MRS skattningspoäng ≥ 17 vid studiestart. Den dubbelblinda placebokontrollerade studien jämförde flexibel dosering av peroralt ziprasidon två gånger dagligen (80-160 mg dagligen (40-80 mg två gånger dagligen) för patienter som vägde ≥ 45 kg, 40-80 mg dagligen (20-40 mg två gånger dagligen) för patienter som vägde < 45 kg) med placebobehandling. Ziprasidon gavs som en singeldos om 20 mg dag 1, titrerades därefter under 1-2 veckor i två dagliga doser, till en måldos om 120-160 mg dagligen för patienter som vägde ≥ 45 kg, eller 60-80 mg dagligen för patienter som vägde < 45 kg. Ojämnt fördelad dygnsdosering, med morgondos 20 mg eller 40 mg lägre än kvällsdos, var tillåten. Ziprasidon visade på överlägsen effekt med avseende på Y-MRS skattningspoäng jämfört med placebo sett från studiestart till vecka 4. I denna studie var medelvärdet av dygnsdosen 119 mg och 69 mg hos patienter som vägde ≥ 45 kg respektive < 45 kg.


Ziprasidons säkerhet har utvärderats för 267 barn och ungdomar (10 till 17 år) som medverkade i kliniska studier med multipla doser vid bipolär mani. Totalt fick 82 barn och ungdomar med bipolär sjukdom typ 1 ziprasidon oralt under åtminstone 180 dagar.


I en 4-veckorsstudie av barn och ungdomar (10 till 17 år) med bipolär mani sågs inga skillnader mellan ziprasidon- och placebobehandlade patienter med avseende på genomsnittlig förändring av kroppsvikt, fasteblodglukos, totalkolesterol, LDL-kolesterol eller triglyceridnivåer från studiestarten.


Inga dubbelblinda kliniska studier har utförts med syfte att undersöka långtidseffekt och tolerabilitet för ziprasidon hos barn och ungdomar.


Det finns inga långtidsstudier som studerat effekten av ziprasidon vid återfallsprevention av maniska/depressiva symtom.


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Absorption

Efter peroral administrering av upprepade doser ziprasidon tillsammans med föda, uppnås Cmaxvanligtvis 6 till 8 timmar efter doseringen.Den absoluta biotillgängligheten är 60 % mätt vid en dos på 20 mg ziprasidon intagen tillsammans med föda.Farmakokinetiska studier har visat att biotillgängligheten för ziprasidon ökar upp till 100 % vid samtidigt intag av föda. Det rekommenderas därför att ziprasidon tas i samband med måltid.


Distribution

Distributionsvolymen är ca 1,1 liter/kg. Ziprasidon är proteinbundet till mer än 99 % i serum.


Metabolism och eliminering

Den genomsnittliga halveringstiden för ziprasidon efter peroral administrering är 6,6 timmar. Steady state nås inom 1-3 dagar. Genomsnittlig clearance för ziprasidon som administrerats intravenöst är 5 ml/min/kg. Cirka 20 % av dosen utsöndras i urin, medan cirka 66 % elimineras i feces.


Ziprasidon, intaget tillsammans med föda, uppvisar linjär kinetik inom det terapeutiska dosområdet 40-80 mg två gånger dagligen.


Ziprasidon metaboliseras i stor utsträckningefter peroral administrering, och endast en liten mängd utsöndras i urinen (<1 %) eller feces (<4 %) som oförändrat ziprasidon. Ziprasidon bryts i första hand ner via tre möjliga metabolismvägar som ger fyra cirkulerande huvudmetaboliter, benzisotiazolpiperasin (BITP) -sulfoxid, BITP-sulfon, ziprasidonsulfoxid och S‑metyldihydro-ziprasidon. Oförändrat ziprasidon utgör ungefär 44 % av den totala mängden läkemedelsrelaterad substans i serum.


En in vivo-studie tyder på att omvandling till S-metyldihydroziprasidon är den främsta metabolismvägen för ziprasidon. In vitro-studier tyder på att denna metabolit uppkommer genom en aldehydoxidas-katalyserad reduktion, med påföljande S-metylering. Oxidativ metabolism, i huvudsak via CYP3A4 med ett betydande bidrag ifrån CYP1A2, är också involverad.


Ziprasidon, S-metyldihydroziprasidon och ziprasidonsulfoxid har, när de testats in vitro, egenskaper som kan förutsäga en QTc-förlängande effekt. S-metyldihydroziprasidon utsöndras huvudsakligen i feces via gallvägarna, med ett mindre bidrag från CYP3A4-katalyserad metabolism. Ziprasidonsulfoxiden elimineras via renal utsöndring och genom sekundär metabolism katalyserad av CYP3A4.


Andra särskilda patientgrupper

Farmakokinetisk screening av patienter har inte påvisat några signifikanta farmakokinetiska skillnader mellan rökare och icke-rökare.


Det finns inga kliniskt signifikanta ålders- eller könsskillnader i farmakokinetiken för ziprasidon. Ziprasidons farmakokinetik hos barn och ungdomar mellan 10 och 17 år var densamma som hos vuxna efter att korrektion gjorts för skillnader i kroppsvikt.


I enlighet med att renalt clearance bidrar mycket lite till totalt clearance sågs inga progressiva ökningar av ziprasidonexponeringen vid administrering till patienter med varierande njurfunktion.Exponeringen hos patienter med lätt (kreatininclearance 30-60 ml/min), måttligt (kreatininclearance 10-29 ml/min) och allvarligt nedsatt njurfunktion (dialyskrävande) var 146 %, 87 % och 75 % av exponeringen hos friska patienter (kreatininclearance >70 ml/min) efter peroral administrering av 20 mg två gånger dagligen i sju dagar.Det är okänt huruvida serumkoncentrationerna av metaboliterna är förhöjda hos dessa patienter.


Vid lätt till måttlig leverfunktionsnedsättning (ChildPugh A eller B), orsakad av cirros, var serumkoncentrationerna efter oral administrering 30 % högre och terminal halveringstid cirka 2 timmar längre än hos normala patienter.Effekterna av leversjukdom på metaboliternas farmakokinetik är inte kända.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.I reproduktionsstudier på råttor och kaniner har ziprasidon inte visat några tecken på teratogenicitet. Negativa effekter på fertilitet och minskad vikt hos avkomman observerades vid doser som förorsakade maternell toxicitet i form av minskad viktökning. Ökad perinatal dödlighet och försenad funktionell utveckling hos avkomman inträffade vid plasmakoncentrationer hos modern som extrapolerade är i nivå med maximala koncentrationer hos människor vid terapeutiska doser.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll

Laktosmonohydrat

Majsstärkelse, pregelatiniserad

Magnesiumstearat


Kapselskal

20 mg-kapslar, hårda:

Indigokarmin (E132)

Titandioxid (E171)

Gelatin


40 mg-kapslar, hårda:

Indigokarmin (E132)

Titandioxid (E171)

Gelatin


60 mg-kapslar, hårda:

Titandioxid (E171)

Gelatin


80 mg-kapslar, hårda:

Indigokarmin (E132)

Titandioxid (E171)

Gelatin


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


Blisterkartor:

2 år


Burkar:

2 år

Efter det första öppnandet: 6 månader


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Förvaras vid högst 30 oC.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


Aluminium/aluminiumblister

HDPE-burk försluten med polypropenlock


Förpackningsstorlekar:

Blisterkartor: 10, 14, 20, 30, 50, 56, 60, 98, 100 kapslar, hårda

Burk: 200 kapslar, hårda


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Sandoz A/S
Edvard Thomsens Vej 14
2300 Köpenhamn S
Danmark


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


20 mg: 46364

40 mg: 46365

60 mg: 46366

80 mg: 46367


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


2012-10-25


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2013-08-23