Zomig Rapimelt
Läkemedelsverket 2015-06-08
Produktresumé
1Läkemedlets Namn
Zomig Rapimelt 2,5 mg och 5 mg munsönderfallande tabletter
2Kvalitativ och Kvantitativ Sammansättning
Zolmitriptan
Varje 2,5 mg munsönderfallande tablett innehåller 2,5 mg zolmitriptan
Varje 5 mg munsönderfallande tablett innehåller 5 mg zolmitriptan
Hjälpämnen
Varje 2,5 mg munsönderfallande tablett innehåller 5 mg aspartam
Varje 5 mg munsönderfallande tablett innehåller 10 mg aspartam
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3Läkemedelsform
Munsönderfallande tablett
2,5 mg: Vit, plan, rund, fasad munsönderfallande tablett präglad med ”Z” på ena sidan.
5 mg: Vit, plan, rund, fasad munsönderfallande tablett präglad med ”Z 5” på ena sidan.
4Kliniska Uppgifter
.4.1Terapeutiska indikationer
Akut behandling av huvudvärk vid migrän med eller utan aura.
.4.2Dosering och administreringssätt
2,5 mg är rekommenderad dos för behandling av en migränattack. Zomig Rapimelt bör tas vid första tecknet på migränhuvudvärk, men är effektivt även när tabletterna tas i ett senare skede.
Tabletten behöver ej tas med vätska. Den upplöses på tungan och sväljs med saliven. Tabletten kan användas i situationer när vätska ej finns tillgänglig eller för att undvika illamående och kräkningar som kan uppstå vid intag av tabletter tillsammans med vätska. En fördröjd absorption av zolmitriptan från Zomig Rapimelt kan dock förekomma, vilket kan fördröja effekten.
Blisterförpackningen ska öppnas såsom visas på folien (tabletten ska ej tryckas ut genom folien). Tabletten placeras på tungan där den upplöses och sväljs sedan med saliven.
Om migränsymtomen återkommer inom 24 timmar efter ett initialt svar kan en andra dos tas. Vid behov av en andra dos bör man vänta minst 2 timmar. Om patienten inte får någon effekt av en första dos är det osannolikt att en andra dos hjälper för samma attack.
Om dosen 2,5 mg inte ger tillräcklig effekt kan dosen 5 mg övervägas för kommande attacker.
Den totala dygnsdosen ska inte överstiga 10 mg. Zomig Rapimelt ska ej tas mer än 2 gånger under ett dygn.
Zomig Rapimelt ska ej användas profylaktiskt.
Barn (under 12 år):
Säkerhet och klinisk effekt av zolmitriptan tabletter har ej utvärderats hos barn, varför Zomig Rapimelt inte rekommenderas till denna åldersgrupp.
Ungdomar (12 - 17 år):
Klinisk effekt av Zomig tabletter kunde inte visas i en placebokontrollerad klinisk studie bland ungdomar i åldern 12-17 år, varför Zomig Rapimelt inte rekommenderas till denna åldersgrupp.
Äldre (över 65 år):
Säkerhet och klinisk effekt av zolmitriptan har ej visats hos individer över 65 år, varför Zomig Rapimelt inte rekommenderas till denna åldersgrupp.
Nedsatt leverfunktion:
Zolmitriptans metabolism är reducerad hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). För patienter med måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion rekommenderas en högsta dos av 5 mg per dygn. Emellertid är det inte nödvändigt med dosjustering för patienter med lätt nedsatt leverfunktion.
Nedsatt njurfunktion: Dosjustering krävs ej för patienter med kreatininclearance över
15 ml/min (se avsnitt 4.3 och 5.2).
Interaktioner som kräver dosjustering: (se avsnitt 4.5)
För patienter som tar MAO-A-inhibitorer rekommenderas en maximal dos på 5 mg per dygn. En maximal dos på 5 mg zolmitriptan per dygn rekommenderas till patienter som tar cimetidin. En maximal dos på 5 mg zolmitriptan per dygn rekommenderas till patienter som tar specifika CYP 1A2-inhibitorer såsom fluvoxamin och kinoloner (t ex ciprofloxacin).
.4.3Kontraindikationer
Överkänslighet mot zolmitriptan eller andra ingående ämnen.
Medelsvår till svår hypertoni samt icke behandlad mild hypertoni.
Klassen 5HT1B/1D receptoragonister har förknippats med spasm i hjärtats kranskärl och av denna anledning har patienter med ischemisk hjärtsjukdom exkluderats från de kliniska studierna. Zomig Rapimelt rekommenderas därför inte till patienter som haft hjärtinfarkt eller har ischemisk hjärtsjukdom, koronar vasospasm (Prinzmetal’s angina) eller perifer kärlsjukdom. Detsamma gäller patienter som har symtom eller visar tecken på ischemisk hjärtsjukdom.
Samtidig användning av zolmitriptan och ergotamin, ergotaminderivat (inklusive metysergid), sumatriptan, naratriptan och andra 5HT1B/1D receptoragonister är kontraindicerat (se avsnitt 4.5).
Zolmitriptan ska inte ges till patienter med cerebrovaskulär sjukdom eller transitoriska ischemiska attacker (TIA) i anamnesen.
Zolmitriptan är kontraindicerat hos patienter med ett kreatininclearance understigande 15 ml/min.
.4.4Varningar och försiktighet
Zolmitriptan ska endast användas i de fall migrändiagnosen är helt säkerställd. Liksom vid övrig akut migränbehandling bör andra potentiellt allvarliga neurologiska tillstånd uteslutas innan man behandlar patienter med nydiagnostiserad migrän eller migränpatienter med atypiska symtom. Zolmitriptan är inte indicerat vid hemiplegisk, basilaris- eller oftalmoplegisk migrän. Stroke och andra cerebrovaskulära tillstånd har rapporterats för patienter som behandlas med 5HT1B/1D agonister. Risk för vissa cerebrovaskulära komplikationer kan föreligga hos patienter med migrän.
Zolmitriptan ska ej ges till patienter med symtomgivande WPW-syndrom (Wolff-Parkinson-White) eller arytmier orsakade av andra överledningsrubbningar.
Liksom med andra 5HT1B/1D agonister har koronarkärlspasm, angina pectoris och hjärtinfarkt rapporterats i mycket sällsynta fall. För patienter med riskfaktorer för ischemisk hjärtsjukdom (t ex rökning, hypertoni, hyperlipidemi, diabetes mellitus, ärftlig predisposition) bör en kardiovaskulär utvärdering göras innan behandling med zolmitriptan inleds (se avsnitt 4.3). Detta bör speciellt beaktas för postmenopausala kvinnor och män över 40 år med dessa riskfaktorer. Utvärderingen kan dock inte identifiera alla patienter med hjärtsjukdom och i mycket sällsynta fall har allvarliga hjärtproblem uppstått hos patienter utan underliggande hjärt-kärlsjukdom.
Som för andra 5HT1B/1D receptoragonister har tyngd-, spännings- eller tryckkänsla i hjärttrakten (se avsnitt 4.8) rapporterats efter behandling med zolmitriptan. Om patienten får bröstsmärtor eller symtom som kan tala för ischemisk hjärtsjukdom, bör man ej ta ytterligare doser zolmitriptan förrän lämplig utredning gjorts.
Som för andra 5HT1B/1D receptoragonister har övergående blodtryckshöjning rapporterats hos patienter med och utan hypertoni i anamnesen. I mycket sällsynta fall har dessa ökningar varit förknippade med kliniskt signifikanta tillstånd. Den rekommenderade dosen av zolmitriptan ska ej överskridas.
Patienter med fenylketonuri ska informeras om att Zomig Rapimelt innehåller fenylalanin (en komponent i aspartam). Varje 2,5 mg tablett innehåller 2,81 mg fenylalanin och varje 5 mg tablett innehåller 5,62 mg fenylalanin.
Biverkningar kan vara vanligare vid samtidig användning av triptaner och naturläkemedel innehållande johannesört (Hypericum perforatum).
Serotonergt syndrom (som inkluderar förändrad mental status, autonom instabilitet och neuromuskulära avvikelser) har förekommit efter samtidig behandling med triptaner och selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) eller serotonin‑noradrenalin-återupptagshämmare (SNRI). Reaktionerna kan vara allvarliga. Om samtidig behandling med zolmitriptan och ett SSRI- eller SNRI-preparat är kliniskt befogat rekommenderas lämplig observation av patienten, speciellt vid behandlingsstart, dosökning och tillägg av annan serotonerg behandling (se 4.5).
Långvarig behandling med smärtstillande medel mot huvudvärk kan förvärra huvudvärken. Om denna situation är känd eller misstänks bör medicinskt råd ges och behandlingen bör sättas ut. Diagnosen huvudvärk på grund av medicinsk överbehandling bör misstänktas hos patienter med frekvent eller daglig huvudvärk trots (eller på grund av) regelbunden användning av huvudvärksmedicin.
.4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Interaktionsstudier har utförts med koffein, ergotamin, dihydroergotamin, paracetamol, metoklopramid, pizotifen, fluoxetin, rifampicin och propranolol. Inga kliniskt relevanta skillnader vad gäller de farmakokinetiska egenskaperna för zolmitriptan eller dess aktiva metabolit har noterats.
Data från friska frivilliga tyder inte på någon kliniskt signifikant interaktion mellan zolmitriptan och ergotamin. Teoretiskt finns det emellertid en ökad risk för spasm i kranskärlen och samtidig tillförsel är därför kontraindicerad. Det bör gå minst 24 timmar efter tillförsel av läkemedel innehållande ergotamin innan zolmitriptan ges. Omvänt bör minst 6 timmar förflyta efter tillförsel av zolmitriptan innan ergotamin-innehållande läkemedel ges
(se avsnitt 4.3).
Efter tillförsel av moklobemid, en specifik MAO-A hämmare, sågs en liten ökning (26%) av AUC för zolmitriptan och en trefaldig ökning av AUC för den aktiva metaboliten. Därför rekommenderas högst 5 mg zolmitriptan per dygn till patienter som samtidigt behandlas med MAO-A hämmare. Dessa läkemedel ska ej ges samtidigt om moklobemid ges i en dos högre än 150 mg 2 gånger per dag.
Efter tillförsel av cimetidin, en generell P450-hämmare, ökade halveringstiden av zolmitriptan med 44 % och AUC ökade med 48 %. Dessutom sågs en tvåfaldig ökning av halveringstiden och AUC för den aktiva metaboliten, N-desmetylmetaboliten (183C91). Högst 5 mg zolmitriptan per dygn rekommenderas till patienter som samtidigt behandlas med cimetidin. Baserat på den totala interaktionsprofilen kan interaktioner med specifika hämmare av CYP 1A2 inte uteslutas och därför rekommenderas samma dosreduktion vid användande av läkemedel av denna typ - t ex fluvoxamin och kinoloner (t ex ciprofloxacin).
Selegilin (MAO-B hämmare) och fluoxetin (SSRI) uppvisade inga farmakokinetiska interaktioner med zolmitriptan. Det finns dock rapporter som beskriver patienter med symtom som överensstämmer med serotonergt syndrom (inkluderande förändrad mental status, autonom instabilitet och neuromuskulära avvikelser) efter användning av selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) eller serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) och triptaner (se 4.4).
Som andra 5HT1B/1D receptoragonister kan zolmitriptan fördröja absorptionen av andra läkemedel.
Samtidig tillförsel av andra 5HT1B/1D-agonister inom 24 timmar efter behandling med zolmitriptan bör undvikas. Likaledes bör tillförsel av zolmitriptan inom 24 timmar efter användning av andra 5HT1B/1D-agonister undvikas.
.4.6Graviditet och amning
Graviditet - säkerheten för zolmitriptan hos gravida kvinnor har inte klarlagts. Utvärderingen av djurstudier har ej visat tecken på direkt teratogena effekter. Vissa fynd från embryotoxicitetsstudier tyder på nedsatt livsduglighet hos embryon. Zolmitriptan ska endast ges till gravida kvinnor där man bedömer att vinsterna av behandlingen av modern är större än de eventuella riskerna för fostret.
Amning - djurstudier har visat att zolmitriptan passerar över i modersmjölken. Det finns inga data vad gäller zolmitriptan och passage över i modersmjölk hos människa. Försiktighet ska därför iakttas när zolmitriptan ges till ammande kvinnor. Amning bör undvikas under 24 timmar efter tablettintag för att minimera exponeringen av barnet.
.4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Hos en liten grupp friska frivilliga sågs ingen signifikant försämring av prestationsförmågan i psykomotoriska tester där zolmitriptan gavs i doser upp till 20 mg. Försiktighet rekommenderas för patienter som kör bil eller sköter maskiner eftersom trötthet och andra symtom kan uppträda under en migränattack.
.4.8Biverkningar
Eventuella biverkningar är vanligen övergående, uppträder normalt inom 4 timmar, har inte högre frekvens vid upprepad dosering och försvinner oftast spontant utan åtgärd.
Följande definitioner gäller för frekvensen av biverkningar:
Mycket vanliga (>1/10); vanliga (>1/100, <1/10); mindre vanliga (>1/1000, <1/100), sällsynta (>1/10 000, <1/1000); mycket sällsynta (<1/10 000).
Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i avtagande allvarlighetsgrad.
Följande biverkningar har rapporterats för zolmitriptan:
|
Organsystem |
Frekvens |
Biverkning |
|
Immunsystemet |
Sällsynta |
Överkänslighetsreaktioner inkluderande urtikaria, angioödem och anafylaktiska reaktioner |
|
Centrala och perifera nervsystemet |
Vanliga |
Onormal eller rubbad sinnesförnimmelse; Yrsel; Huvudvärk; Hyperestesi; Parestesier; Somnolens; Värmekänsla |
|
Hjärtat |
Vanliga |
Palpitationer |
|
Mindre vanliga |
Takykardi |
|
|
Mycket sällsynta |
Myokardinfarkt; Angina pectoris; Koronar vasospasm |
|
|
Blodkärl |
Mindre vanliga |
Lätt blodtrycksförhöjning; Övergående blodtrycksökningar |
|
Magtarmkanalen |
Vanliga |
Buksmärta; Illamående; Kräkningar; Muntorrhet; Dysfagi |
|
Mycket sällsynta |
Ischemi eller infarkt (t.ex. intestinal ischemi, intestinal infarkt, mjältinfarkt), vilket kan uppträda som blodig diarré eller buksmärtor |
|
|
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
Vanliga |
Muskelsvaghet; Myalgi |
|
Njurar och urinvägar |
Mindre vanliga |
Polyuri; Frekventa urinträngningar |
|
Mycket sällsynta |
Akuta urinträngningar |
|
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
Vanliga |
Asteni; Tyngdkänsla, åtstramningskänsla, smärta eller tryck i strupe, hals, extremiteter eller bröstkorg. |
Vissa av symtomen kan utgöra en del av själva migränattacken.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
.4.9Överdosering
Friska individer som fått perorala singeldoser av 50 mg zolmitriptan upplever vanligen sedering.
Halveringstiden för zolmitriptan är 2,5 - 3 timmar (se avsnitt 5.2) varför patienten efter en överdos bör övervakas under åtminstone 15 timmar eller så länge som symtom kvarstår.
Det finns ingen specifik antidot till zolmitriptan. Vid svåra intoxikationer rekommenderas intensivvårdsbehandling inkluderande säkerställande och upprätthållande av öppna luftvägar, säkerställande av syresättning och andning, samt övervakning och understödjande behandling av cirkulationsorganen.
Det är inte känt vilken effekt hemodialys eller peritonealdialys har på serumkoncentrationen av zolmitriptan.
5Farmakologiska Egenskaper
.5.1Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Selektiva serotonin (5HT1) agonister
ATC-kod: N02CC03
Zolmitriptan har visats vara en selektiv agonist till 5HT1B/1D receptorer som medierar vaskulär kontraktion. Zolmitriptan har hög affinitet till humana rekombinanta 5HT1B och 5HT1D receptorer, men en ringa affinitet till 5HT1A receptorer. Zolmitriptan har ingen signifikant affinitet eller farmakologisk aktivitet vad gäller andra 5HT-receptorer av subtyp 5HT2, 5HT3, 5HT4. Detsamma gäller adrenerga, histaminerga, muskarinerga eller dopaminerga receptorer.
I djurmodeller ger zolmitriptan vasokonstriktion av arteria carotis. Djurexperimentella studier tyder på att zolmitriptan inhiberar såväl central som perifer aktivitet i trigeminusnerven. Detta medför att frisättningen av neuropeptiderna kalcitoninogenrelaterad peptid (CGRP), vasoaktiv intestinal peptid (VIP) och substans P inhiberas.
I kliniska studier med Zomig konventionella tabletter har effekt påvisats efter 1 timme. Därefter ökar effekten på huvudvärk och andra migränsymtom såsom illamående, fotofobi och fonofobi under 2 - 4 timmar.
Zolmitriptan gett som konventionella tabletter har jämförbar effekt vid behandling av migrän, såväl med som utan aura, samt vid migrän i samband med menstruation. Det har ej visats att zolmitriptan gett som konventionella tabletter kan förhindra migränhuvudvärk om tabletterna tas under aurafasen och därför bör Zomig Rapimelt tas under huvudvärksfasen.
En kontrollerad klinisk studie med 696 ungdomar med migrän påvisade ingen skillnad mellan zolmitriptan tabletter i doserna 2,5 mg, 5 mg och 10 mg och placebo. Klinisk effekt kunde inte bevisas.
.5.2Farmakokinetiska uppgifter
Zolmitriptan absorberas snabbt och väl efter oral administrering av den konventionella Zomig-tabletten (minst 64%). Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten av modersubstansen är cirka 40%. Det förekommer en aktiv metabolit (183C91, N-desmetylmetaboliten) som också är en 5HT1B/1D receptoragonist och som i djurförsök är 2-6 gånger mer potent än zolmitriptan.
Hos försökspersoner som givits singeldoser på 2,5 mg till 50 mg av zolmitriptan visar såväl modersubstansen som den aktiva metaboliten dosproportionalitet vad gäller AUC och Cmax. Absorptionen av zolmitriptan är snabb. I friska frivilliga, uppnås 75% av Cmax inom 1 timme och plasmakoncentrationen av zolmitriptanerna kvarstår sedan i stort sett på denna nivå under 4-5 timmar efter dosering. Absorptionen av zolmitriptan påverkas ej av födointag. Det finns inget som tyder på att zolmitriptan ackumuleras vid upprepad dosering.
Plasmakoncentrationen av zolmitriptan och dess metaboliter är lägre under de första 4 timmarna efter intag under migränattack jämfört med en migränfri period. Detta tyder på förlångsammad absorption, vilket kan förklaras av fördröjd magsäckstömning under en migränattack.
Klinisk farmakologiska data visar att tmax för zolmitriptan kan komma senare för den munsönderfallande tabletten (0,6-5 timmar, median 3 timmar) jämfört med den konventionella tabletten (0,5-3 timmar, median 1,5 timmar). Tmax för den aktiva metaboliten var jämförbar för båda beredningsformerna (median 3 timmar).
Zolmitriptan elimineras till största delen genom metabolisering i levern och metaboliterna utsöndras därefter via urinen. Det finns tre huvudmetaboliter - indolättiksyra (huvudmetaboliten i plasma och urin) samt N-oxid- och N-desmetylanalogerna av vilka endast den senare är aktiv. Plasmakoncentrationen av N-desmetylmetaboliten är ungefär hälften av moderföreningen, varför den sannolikt bidrar till den kliniska effekten. Mer än 60% av en singeldos utsöndras via urinen, huvudsakligen som indolättiksyrametaboliten, och cirka 30% i ometaboliserad form via feces.
Efter intravenös tillförsel är medelvärdet för totalt plasmaclearance cirka 10 ml/min/kg - cirka en fjärdedel av detta är renalt clearance. Renalt clearance är större än glomerulusfiltrationen vilket tyder på en tubulär sekretion av zolmitriptan. Distributionsvolymen efter intravenös tillförsel av zolmitriptan är cirka 2,4 liter/kg och plasmaproteinbindningen av zolmitriptan och N-desmetylmetaboliten är cirka 25%. Zolmitriptan har en halveringstid på 2,5 - 3 timmar. Halveringstiden för metaboliterna är i samma storleksordning vilket tyder på att deras elimination är begränsad av bildningshastigheten.
Renalt clearance för zolmitriptan och dess metaboliter var nedsatt (7-8 gånger jämfört med friska frivilliga) hos patienter med måttligt till gravt nedsatt njurfunktion. AUC för moderförening och aktiv metabolit var dock endast något förhöjd (16% respektive 35%) och halveringstiden var förlängd med en timme, till 3-3,5 timmar, vilket ligger inom den spridning som ses hos friska individer.
En studie för att undersöka effekten av leversjukdom på zolmitriptans farmakokinetik visade att AUC och Cmax ökade med 94 % respektive 50 % hos patienter med måttlig leversjukdom och med 226% respektive 47 % hos patienter med svår leversjukdom jämfört med friska frivilliga. Exponeringen av metaboliter, inklusive den aktiva metabolit, minskade. För den aktiva metaboliten 183C91, reducerades AUC och Cmax med 33% respektive 44 % hos patienter med måttlig leversjukdom och med 82% respektive 90% hos patienter med svår leversjukdom.
Farmakokinetiken för zolmitriptan hos äldre friska individer liknar den hos yngre friska frivilliga.
Zomig Rapimelt har visat sig vara bioekvivalent med den konventionella Zomig-tabletten när det gäller AUC och Cmax för zolmitriptan och dess aktiva metabolit (183C91).
.5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter
I toxicitetsstudier efter singel eller upprepad dosering observerades prekliniska effekter endast vid doser klart överstigande maximal human exponering.
In vitro och in vivo genotoxicitetsstudier tyder inte på några genotoxiska effekter vid klinisk användning av zolmitriptan.
Inga tumörer, som är relevanta för den kliniska användningen, sågs vid carcinogenicitetsstudier utförda på mus och råtta.
Liksom övriga 5HT1B/1D receptoragonister binds zolmitriptan till melanin.
6Farmaceutiska Uppgifter
.6.1Förteckning över hjälpämnen
Mannitol
Mikrokristallin cellulosa
Krospovidon
Aspartam E-951
Natriumvätekarbonat
Citronsyra, vattenfri
Magnesiumstearat
Apelsinarom
Kiseldioxid, kolloidal
.6.2Inkompatibiliteter
Ej relevant
.6.3Hållbarhet
Zomig Rapimelt munsönderfallande tablett 2,5 mg: 3 år
Zomig Rapimelt munsönderfallande tablett 5 mg: 2 år
.6.4Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 30oC.
.6.5Förpackningstyp och innehåll
Kartonger innehållande blisterförpackningar (aluminiumlaminat) om 2, 6 och 12 tabletter samt förvaringsetui.
Kartonger innehållande blisterförpackningar (aluminiumlaminat) om 2, 6 och 12 tabletter utan förvaringsetui.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
.6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Inga särskilda anvisningar.
7Innehavare av Godkännande För Försäljning
AstraZeneca AB
151 85 Södertälje
8Nummer på godkännande för försäljning
Munsönderfallande tablett 2,5 mg: 15362
Munsönderfallande tablett 5 mg: 18645
9Datum för Första Godkännande/Förnyat Godkännande
Munsönderfallande tablett 2,5 mg:
Datum för första godkännande: 1999-06-17
Datum för senaste förnyelse: 2006-11-30
Munsönderfallande tablett 5 mg:
Datum för första godkännande: 2002-12-17
Datum för senaste förnyelse: 2006-11-30
10Datum för Översyn av Produktresumén
2015-06-08