Information för alternativet: Alkeran 50 Mg Pulver Och Vätska Till Injektionsvätska, Lösning, visar 2 alternativ

Välj alternativ:

1. Alkeran 2 Mg Filmdragerad Tablett
2. Alkeran 50 Mg Pulver Och Vätska Till Injektionsvätska, Lösning
3. Alkeran 2 Mg Filmdragerad Tablett Alkeran 50 Mg Pulver Och Vätska Till Injektionsvätska, Lösning Alkéran 2 Mg Filmdragerad Tablett Alkeran 50 Mg Pulver Och Vätska Till Injektionsvätska, Lösning Alkeran 2 Mg Filmdragerad Tablett Alkeran 50 Mg Pulver Och Vätska Till Injektionsvätska, Lösning Alkeran 2 Mg Filmdragerad Tablett

Produktresumé

Alkeran 50 mg pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

En injektionsflaska med pulver innehåller melfalanhydroklorid motsvarande 50 mg melfalan.

Hjälpämnen med känd effekt:

En injektionsflaska med spädningsvätska (10 ml) innehåller 2,32 mmol (53,4 mg) natrium,6 ml propylenglykoloch 0,52 ml (5%) etanol (96%).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

Vitt till gulvitt pulver.

Malignt melanom, multipelt myelom, framskriden äggstockscancer.

Alkeran är ett cytotoxiskt läkemedel i gruppen alkylerare. Behandling med Alkeran bör inledas av eller ske i samråd med läkare med stor erfarenhet av cytostatikabehandling.

Eftersom Alkeran är ett myelosuppressivt läkemedel är det nödvändigt med frekventa kontroller av blodstatus under behandlingen och doseringen ska skjutas upp eller justeras om nödvändigt (se avsnitt 4.4).

Dosering

Multipelt myelom

Alkeran injektionsvätska ges vanligen i intermittenta doser om 0,4 mg/kg kropps­vikt (16 mg/m²kroppsyta). Behandlingen upprepas med 4 veckors intervall eller så snart som benmärgen hunnit återhämta sig. I kombination med andra cytotoxiska läkemedel, ibland även med tillägg av prednison, ges varierande doser med mellan 8–30 mg/m²kroppsyta i intervall om 2–6 veckor. För detaljer hänvisas till facklitteraturen.

Vid högdosbehandling används engångsdoser om 100–200 mg/m²kroppsyta (2,5–5 mg/kg kroppsvikt). Vid doser överstigande 140 mg/m²kroppsyta är det nödvändigt att samtidigt gehematopoetiska stamceller och/eller benmärgsstimulerande behandling.

Framskriden äggstockscancer

Intermittent administrering av doser om 1 mg/kg kroppsvikt (ca 40 mg/m²kroppsyta). Denna behandling kan upprepas var fjärde vecka.

Vid kombination med andra cytostatika reduceras Alkeran-dosen till 0,3-0,4 mg/kg kroppsvikt (12-16 mg/m²kroppsyta) och kan upprepas i intervall om 4-6 veckor.

Malignt melanom

I tidigt sjukdomsstadium har hypertermisk regional perfusion med Alkeran använts som adjuvans i samband med operation och som palliativ behandling för avancerad men lokal sjukdom. För information om perfusionsteknik och dosering hänvisas till fack­litteraturen.

Nedsatt njurfunktion

Melfalans clearance kan vara reducerat hos patienter med ned­satt njurfunktion.

Till patienter med måttlig till svår njurinsufficiens är en dosreduktion av parenteralt tillfört Alkeran med 50% vanlig. Påföljande dosering bör fastställas med ledning av det hematologiska svaret.

För höga intravenösa doser av Alkeran (100 till 240 mg/m²kroppsyta) beror behovet av dos­reduktion på graden av nedsatt njurfunktion, om hematopoetiska stamceller har givits eller ej och på terapeutiska behov.

Äldre patienter

Fastän Alkeran ofta använts av äldre patienter i konventionella doser finns ingen specifik information tillgänglig för administering till denna patientgrupp. Gällande praxis för dosjusteringar baserat på den geriatriska patientens allmäntillstånd samt graden av myelosuppression bör avgöra doseringen (se avsnitt 5.2).

Administreringssätt

Injektion/infusion

Parenteral administrering

I första hand rekommenderas att Alkeran ges som långsam intravenös injektion via en infarts­kanyl under samtidig snabb kontinuerlig intravenös infusion med fysiologisk koksaltlösning antingen i perifer eller central ven (endast koksaltlösning rekommenderas, se avsnitt 6.2).

Om direkt injektion på detta sätt inte är möjlig kan Alkeran injektionsvätska ges som intravenös infusion och kan spädas med natriumklorid (9 mg/ml) infusionsvätska.

Om Alkeran injektionsvätska ges i högdos, rekommenderas administrering via central venkateter.

För regional arteriell perfusion hänvisas till facklitteraturen.

Försiktighet ska iakttas för att undvika extravasation. Om det föreligger svårigheter att få fullgott flöde genom perifer ven ska central venkateter övervägas.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

Efter beredning ska produktens utseende vara en klar lösning, se avsnitt 6.6.

Beredd lösning för injektion ska användas omedelbartefter beredning.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Alkeran- är ett aktivt cytostatikum som ska användas under ledning av läkare med erfarenhet av administrering av sådana läkemedel.

Immunisering med levande vaccin kan orsaka infektioner hos patienter med nedsatt immunförsvar. Immunisering med levande vaccin rekommenderas därför inte.

Med tanke på de risker som är involverade och den stödjande vård som krävs bör administrering av höga doser Alkeran-injektionsvätska endast ges på specialkliniker där lämplig utrustning finns och bör endast ges under ledning av erfarna läkare.

Innan behandling med en Alkeran-injektionsvätska med hög dos inleds bör adekvat allmäntillstånd och organfunktion utvärderas.

Vid administrering av Alkeran-injektionsvätska med hög dos bör profylax med anti-infektionsmedel och administrering av blodprodukter övervägas efter behov.

Alkeran-injektionsvätska kan orsaka lokal vävnadsskada om extravasation inträffar och därför ska läkemedlet inte administreras genom direkt injektion i en perifer ven (se avsnitt 4.2).

Alkeran kan eventuellt orsaka tillfällig eller permanent sterilitet hos manliga patienter (se avsnitt 4.6).

Övervakning

Eftersom Alkeran är ett potent myelosuppressivt läkemedel är det nödvändigt med frekventa kontroller av blodstatus för att undvika risken för svår myelosuppression och risken för irreversibel benmärgsaplasi.Antalet blodkroppar kan fortsätta falla efter avslutad behandling.

Vid första tecken på ett onormalt stort fall av leukocyt- eller trombocyttal ska därför behandlingen temporärt avbrytas.

Alkeran ska användas med försiktighet hos patienter som nyligen genomgått strålbehandling eller kemoterapibehandling med tanke på ökad benmärgstoxicitet.

Nedsatt njurfunktion

Melfalans clearance kan vara reducerat hos patienter med nedsatt njurfunktion och dessa patienter kan också ha uremisk benmärgssuppression. Dosreduktion (se avsnitt 4.2 och 4.8) kan därför vara nödvändigt och patienterna ska hållas under noggrann observation.

Mutagenicitet

Kromosomavvikelser har observerats hos patienter som behandlats med Alkeran.

Carcinogenicitet

Akut myeloisk leukemi (AML) och myelodysplastiska syndrom (MDS)

Alkeran kan i likhet med andra alkylerande medel orsaka leukemi, särskilt hos äldre patienter efter långvarig kombinationsbehandling och strålbehandling.Det finns rapporter om att akut leukemi inträffat efter långvarig Alkeran-behandling mot sjuk­domar som amyloidos, malignt melanom, multipelt myelom, makroglobulinemi, köldagglutininsyndrom och äggstockscancer.

En jämförelse av patienter med äggstockscancer som fick alkylerande medel respektive patienter som inte behandlades med dessa läkemedel visade att användning av alkylerande medel, inklusive Alkeran, signifikant ökade incidensen av akut leukemi.

Innan behandlingen påbörjas måste risken för leukemi (AML och MDS) balanseras mot de potentiella terapeutiska fördelarna när användning av melfalan i kombination med talidomid och prednison övervägs. Före, under och efter behandlingen måste patienten därför följas med sedvanlig provtagning för att säkerställa tidig upptäckt och behandling av cancer.

Spädningsvätskan till detta läkemedel innehåller 2,32 mmol (53,4 mg) natrium per injektionsflaska (10 ml). Detta ska beaktas till patienter som ordinerats saltfattig kost.

Detta läkemedel innehåller 5 volymprocent etanol (alkohol). Skadligt för personer som lider av alkoholism. Detta ska beaktas av gravida eller ammande kvinnor, barn samt högriskgrupper som exempelvis patienter med leversjukdom eller epilepsi.

Detta läkemedel innehåller propylenglykol. Kan orsaka alkoholliknande symtom.

Vaccination med levande vaccin rekommenderas inte till patienter med nedsatt immunförsvar (se avsnitt 4.4).

Nalidixinsyra tillsammans med högdos intravenös melfalan har orsakat dödsfall hos barn beroende på hemorragisk enterokolit.

Försämrad njurfunktion har rapporterats hos benmärgstransplanterade patienter som behandlats med intravenöst melfalan i högdos och som därefter erhållit ciklosporin för att för­hindra graft-versus-host-disease (GVHD).

Graviditet

Under graviditet, särskilt under den första trimestern, bör cytostatika endast ges när detta är strikt indikerat och efter att ha vägt moderns behov mot riskerna för fostret. Som vid all kemoterapi med cytostatika ska adekvata preventivmedel användas när någon av parterna behandlas med Alkeran.

Teratogenicitet

Den teratogena effekten av melfalan hos människa har inte studerats. I råtta har melfalan visat på embryoletal och teratogen potential. Melfalan är mutagent och strukturellt lik kända teratogena ämnen, och kan förmodas orsaka medfödda missbildningar

Amning

Det är okänt om melfalan/metaboliter utsöndras i bröstmjölk.Då en risk för det ammande barnet kan inte uteslutas, ska amning avbrytas under behandling med Alkeran.

Fertilitet

Alkeran orsakar hämning av äggstocksfunktion och amenorré i ett stort antal premenopausala kvinnor. I vissa fall har reversibilitet av amenorré och äggstocksfunktion observerats.

Vissa djurstudier indikerar att Alkeran kan ha negativ inverkan på spermatogenesen. Därför är det möjligt att melfalan kan orsaka tillfällig eller permanent sterilitet hos manliga patienter. Det rekommenderas att män som behandlas med Alkeran inte bör bli far till ett barn under behandlingen samt upp till 6 månader därefter och att de diskuterar möjligheten att lagra sperma före behandlingen på grund av risken för irreversibel infertilitet på grund av Alkeran-behandlingen.

I råtta har melfalan visat på embryoletal och teratogen potential.

Inga data finns.

För denna produkt finns ingen modern klinisk dokumentation som kan användas för att ange frekvenser för biverkningar. Biverkningarnas incidens kan variera beroende på indikation och dos och om Alkeran ges i kombination med andra läkemedel.

Följande klassificering har använts för att ange frekvenser: mycket vanliga 1/10, vanliga 1/100 och <1/10, mindre vanliga 1/1 000 och <1/100, sällsynta 1/10 000 och <1/1 000, mycket sällsynta <1/10 000 samt ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Organsystem		Biverkning
Neoplasier, benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)	Vanliga	sekundär akut myeloisk leukemi och myelodysplastiskt syndrom (se avsnitt 4.4)
Blodet och lymfsystemet	Mycket vanliga	benmärgsdepression som leder till leukopeni, trombocytopeni och anemi
	Sällsynta	hemolytisk anemi
Immunsystemet	Sällsynta	allergiska reaktioner1 (se Hud och subkutan vävnad)
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Sällsynta	interstitiell pneumonit och pulmonell fibros (inklusive rapporterade dödsfall)
Magtarmkanalen	Mycket vanliga	vid hög dos2: illamående, kräkningar och diarré, stomatit
	Sällsynta	stomatit vid normal dos
Lever och gallvägar	Sällsynta	leverpåverkan från onormala levervärden till kliniska manifestationer som hepatit och gulsot, venoocklusiv sjukdom efter högdosbehandling
Hud och subkutan vävnad	Mycket vanliga	alopeci vid hög dos
	Vanliga	alopeci vid normal dos
	Sällsynta	makulopapulösa utslag och klåda (se Immunsystemet)
Muskuloskeletala systemet och bindväv3	Mycket vanliga	muskelatrofi, muskelfibros, myalgi
	Vanliga	kompartmentsyndrom
	Ingen känd frekvens	muskelnekros, rabdomyolys
Njurar och urinvägar	Vanliga	tillfällig betydande höjning av blodurea har observerats i tidigare skeden av Alkeran-behandling hos myelompatienter med njurskada
Reproduktionsorgan och bröstkörtel4	Mycket vanlig	amenorré4
	Ingen känd frekvens	azoospermi4
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Mycket vanliga	subjektiv och övergående känsla av värme och/eller pirrningar
Undersökningar3	Mycket vanliga	förhöjt blodkreatinfosfokinas

1. Allergiska reaktioner mot melfalan som exempelvis urtikaria, ödem, klåda och anafylaxi har rapporterats som mindre vanliga reaktioner, både i början och under behandlingen (särskilt efter administrering av injektionsberedningen). Hjärtstillestånd har också rapporterats i sällsynta fall i samband med anafylaxi.

2. Incidensen av diarré, kräkningar och stomatit utgör den dosbegränsande toxiciteten hos patienter som fått intravenös högdosbehandling med melfalan i samband med hematopoetiska stamceller. Förbehandling med cyklofosfamid verkar minska de gastrointestinala effekter som orsakas av höga doser melfalan. För mer information, se facklitteraturen.

3. När melfalan har administrerats genom regional arteriell perfusion.

4. Reversibel och permanent infertilitet har rapporterats med melfalan.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats:www.lakemedelsverket.se.

Symtom och tecken

De omedelbara effekterna av akut intravenös överdosering är illamående och kräkning. Skada på gastrointestinala mukosan kan också uppstå, och diarré, ibland hemorragisk, har rapporterats efter överdosering. Den huvudsakliga toxiska effekten är benmärgshämning som leder till leukopeni, trombocytopeni och anemi.

Behandling

Allmänt understödjande åtgärder och lämpliga blod- och blodplättstransfusioner ska om nödvändigt sättas in och sjukhusinläggning övervägas. Behandling med anti-infektionsmedel och hematologiska tillväxtfaktorer ska övervägas.

Det finns ingen känd antidot. Efter överdosering ska blodbilden följas noggrant i åtminstone fyra veckor efter överdoseringen tills dess det finns tecken på återhämtning.

Farmakoterapeutisk grupp: cytostatiska/cytotoxiska medel, alkylerande medel, kvävesenapsgasanaloger, ATC-kod: L01AA03.

Verkningsmekanism

Melfalan är ett dubbelfunktionellt alkylerande medel. Bildningen av karboniumintermediärer från vardera av de två bis-2-kloretylgrupperna möjliggör alkylering genom kovalent bindning med 7-kväve från guanin i DNA, varvid korsbindning mellan de båda DNA-strängarna uppstår och cellreplikationen upphör.

Absorption

Intravenös administrering kan användas för att undvika den variabilitet i absorptionen som är förknippad med myeloablativ behandling.

Distribution

Melfalans plasmaproteinbindningsgrad har rapporterats variera från 69-78%. Det finns bevis som pekar på att proteinbindningen är linjär i de plasmakoncentrationer som vanligtvist erhålls vid normaldosering, men kan bli koncentrationsberoende vid de plasmakoncentrationer som observerats efter högdosbehandling. Serumalbumin är det huvudsakligabindningsproteinet och står för cirka 55-60% av proteinbindningen, medan cirka 20% binds till ₁-syra glykoprotein. Dessutom har melfalanbindningsstudier påvisat förekomsten av en irreversibel komponent som kan hänföras till alkyleringsreaktionen med plasmaproteiner.

Efter administrering av en 2-minuters infusion av doser på mellan 5 och 23 mg/m² kroppsyta (cirka 0,1-0,6 mg/kg kroppsvikt) till 10 patienter med äggstockscancer eller multipelt myelom var distributionsvolymen vid steady state och centralt kompartment var 29,1 ± 13,6 liter respektive 12,2 ± 6,5 liter.

Hos 28 patienter med olika maligniteter som fick doser på mellan 70 och 200 mg/m²kroppsyta som en 2- till 20-minutersinfusion den genomsnittliga distributionsvolymerna vid steady state och centralt kompartment var 40,218,3 liter respektive 18,211,7 liter.

Efter hypertermisk (39 °C) perfusion i de nedre extremiteterna med melfalan med 1,75 mg/kg kroppsvikt till 11 patienter med framskridet malignt melanom var de genomsnittliga distributionsvolymerna vid steady state och centralt kompartment 2,87 ± 0,8 liter respektive 1,01 ± 0,28 liter.

Melfalan uppvisar en begränsad penetration av blod-hjärnbarriären. I flera studier i vuxna patienter återfanns ingen mätbar koncentration i cerebrospinalvätska.Låga koncentrationer (10% av plasmakoncentrationen) observerades dock i en högdosstudie på barn.

Metabolism

Data in vivo och in vitro tyder på att melfalan delvis metaboliseras via spontan nedbrytning. Metaboliterna monohydroxy­melfalan och dihydroxymelfalan har detekteras i plasma, med toppnivåer efter 60 minuter respektive 105 minuter.

Eliminering

Hos 8 patienter som fick en singel bolusdos på 0,5-0,6 mg/kg kroppsvikt var den initiala och terminala halveringstiden 7,7 3,3 och 108 ± 20,8 minuter. .

Efter en 2-minuters infusion av doser mellan 5 och 23 mg/m²kroppsyta (cirka 0,1 till 0,6 mg/kg kroppsvikt) till 10 patienter med äggstockscancer eller multipelt myelom var de initiala och terminala halveringstiderna 8,1 6,6 respektive76,9 40,7 minuter. Ett medelclearance på 342,796,8 ml/min noterades.

Hos 15 barn och 11 vuxna som fick höga doser melfalan intravenöst (140 mg/m² kroppsyta) med forcerad diures visade sig de initiala och terminala halveringstiderna vara 6,5 3,6 respektive 41,4 16,5 min. Initiala och terminala halveringstider på 8,8 6,6 min respektive 73,1 45,9 min registrerades hos 28 patienter med olika maligniteter som fick doser på mellan 70 och 200 mg/m²kroppsyta i form av en infusion på 2 till 20 minuter. Medelclearance vid steady-state var 581,5 182,9 ml/min.

Efter hypertermisk (39°C) perfusion av nedre extremiteterna med melfalan i dosen 1,75 mg/kg kroppsvikt upp­mättes genomsnittliga initiala och terminala halveringstider på 3,6 ± 1,5 min och 46,5 ± 17,2 min hos 11 patienter med framskridet malignt melanom. Ett medelclearance på 55,0 9,4 ml/minregistrerades.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Melfalans clearance kan minska vid nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Äldre patienter

Ingen korrelation har påvisats mellan ålder och melfalans clearance, inte heller mellan ålder och melfalans terminala elimineringshalveringstid (se avsnitt 4.2).

Melfalan har visat mutagenicitet i djurstudier.

Pulver (I): Povidon, saltsyra.

Vätska (II): Natriumcitrat, propylenglykol, etanol (96%), vatten för injektionsvätskor.

Alkeran injektionsvätska är inte kompatibel med infusionslösningar innehållande dextros. Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

3 år.

Förvaras i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaras i skydd mot kyla.

Kombinationsförpackning (I+II) bestående av en injektionsflaska (I) innehållande 50 mg steril, vattenfri melfalan (som hydroklorid) och en injektionsflaska (II) innehållande spädningsvätska.

Injektionsflaskor av ofärgat, neutralt glas.

Beträffande administreringsteknik och hantering hänvisas till gällande föreskrifter angående "Cytostatika och andra läkemedel med bestående toxisk effekt".

Om Alkeran kommer i kontakt med huden – skölj genast med vatten och tvätta sedan med tvål och rikligt med kallt vatten.

Om Alkeran kommer i ögonen – skölj omedelbart med rikligt med vatten eller steril koksaltlösning. Omedelbart efter sköljning ska undersökning göras av ögonläkare.

Beredning av injektionsvätska

Injektionsvätskan ska beredas vid rumstemperatur. Alkeran injektionsvätska ska beredas omedelbart före användning. Injektionsvätskan ska inte förvaras i kylskåp eftersom det då bildas fällning.

• Tillsätt medföljande spädningsvätska till injektionsflaskan med Alkeran pulver.

• Skaka flaskan kraftigt omedelbart tills en klar lösning erhålls. Den erhållna lösningen innehåller 5 mg/ml melfalan och pH är ca 6,5.

Spädning av injektionsvätska

Det rekommenderas att endast fysiologisk koksaltlösning används för spädning.

Infusioner med tillsats av Alkeran bör avslutas inom 1,5 timmar efter upplösning av pulvret eftersom melfalan har reducerad stabilitet och nedbrytningshastigheten ökar med stigande temperatur.

Om grumlighet eller kristallisering påvisas i rekonstituerad eller utspädd lösning ska läke­medlet genast kasseras.

Kassering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive,

Citywest Business Campus,

Dublin 24, Irland

11674

Datum för det första godkännandet: 1992-12-04

Datum för den senaste förnyelsen: 2007-07-01

2016-11-09