Bikalutamid Actavis
Läkemedelsverket 2015-05-05
PRODUKTRESUMÉ
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Bikalutamid Actavis 150 mg, filmdragerade tabletter.
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje tablett innehåller 150 mg bikalutamid.
Hjälpämne med känd effekt: varje tablett innehåller 181,32 mg laktosmonohydrat.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerad tablett.
Vit, rund, bikonvex, filmdragerad tablett märkt med BCM 150 på en sida.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Bikalutamid Actavis 150 mg är indicerat antingen som monoterapi eller som adjuvant behandling efter radikal prostatektomi eller strålbehandling vid lokalt avancerad prostatacancer med hög risk för sjukdomsprogression (se avsnitt 5.1).
4.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
Vuxna män och äldre patienter: 150 mg (en tablett) en gång dagligen vid samma tidpunkt varje dag (vanligtvis på morgonen eller på kvällen).
Pediatrisk population
Bikalutamid är kontraindicerat till barn och ungdomar.
Administreringssätt
Tabletterna ska sväljas hela tillsammans med vätska.
Behandlingsdurationen är minst 2 år.
Nedsatt njurfunktion:
Dosjustering är inte nödvändig till patienter med nedsatt njurfunktion. Erfarenhet av användning av bikalutamid till patienter med svårt nedsatt njurfunktion saknas (kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt 4.4).
Nedsatt leverfunktion:
Dosjustering är inte nödvändig till patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion. Läkemedlet kan ackumuleras hos patienter med måttligt till allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4).
4.3 Kontraindikationer
Bikalutamid är kontraindicerat för kvinnor och barn (se avsnitt 4.6).
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Samtidig administrering av terfenadin, astemizol eller cisaprid med bikalutamid är kontraindicerat (se avsnitt 4.5).
Bikalutamid får inte användas till patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion.
4.4 Varningar och försiktighet
Initiering av behandling ska göras under direkt övervakning av specialutbildad läkare.
Bikalutamid metaboliseras i hög grad i levern. Tillgängliga data indikerar att bikalutamids elimination kan vara långsammare hos individer med gravt nedsatt leverfunktion och att detta kan leda till ökad ackumulering av bikalutamid. Bikalutamid bör därför användas med försiktighet till patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion.
Allvarliga leverförändringar samt leversvikt har i sällsynta fall observerats med bikalutamid, och även fall som lett till döden har rapporterats (se avsnitt 4.8). Behandling med bikalutamid bör avbrytas vid kraftiga förändringar.
Regelbundna leverfunktionsprover bör övervägas på grund av möjlig leverpåverkan. De flesta förändringarna inträffar inom de första 6 månadernas bikalutamidbehandling.
För patienter med objektiv progression av sjukdomen samtidigt med förhöjning av PSA-värdet bör avbrytande av behandling med bikalutamid övervägas.
Bikalutamid har visats hämma cytochrom P450 (CYP 3A4), därför ska försiktighet iakttagas vid samtidig administrering av läkemedel som företrädesvis metaboliseras med hjälp av CYP 3A4 (se avsnitt 4.3 och 4.5).
Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos- galaktosmalabsorbtion.
Androgen deprivationsterapi kan förlänga QT-intervallet.
För patienter med QT-förlängning i anamnesen eller med riskfaktorer
för QT-förlängning samt för patienter som samtidigt behandlas med
andra läkemedel som kan förlänga QT-intervallet (se avsnitt 4.5),
bör förskrivare bedöma nytta/risk-balansen inklusive risken för
torsade de pointes, innan behandling med bicalutamidpåbörjas.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
In vitro-studier har visat att bikalutamids R-enantiomer är en hämmare av CYP 3A4 med mindre hämmande effekter på aktiviteten hos CYP 2C9, CYP 2C19 och 2D6.
Trots att kliniska studier genomförts med antipyrin som markör för cytochrom P450-aktivitet uppvisades inga tecken på risk för interaktion med bikalutamid, genomsnittlig exponering av midazolam (AUC) ökade up till 80% efter samtidig administrering av bikalutamid under 28 dagar. Denna ökning kan vara av relevans vid användande av preparat med smalt terapeutiskt index. Därav är det kontraindicerat med samtidig administrering av terfenadin, astemizol och cisaprid (se avsnitt 4.3). Försiktighet ska iakttagas vid samtidig administrering av bikalutamid och substanser såsom ciklosporin och kalciumkanalblockerare. Dosreduktion av dessa substanser kan vara nödvändig, i synnerhet om ökad effekt eller biverkningar föreligger. För ciklosporin rekommenderas att plasmakoncentrationen och det kliniska tillståndet följs noggrant vid insättande eller avbrytande av behandling med bikalutamid.
Försiktighet ska iakttagas vid förskrivning av bikalutamid tillsammans med andra preparat som hämmar läkemedelsoxidationen, t ex cimetidin och ketokonazol. Teoretiskt kan detta resultera i ökad plasmakoncentration av bikalutamid, vilket skulle kunna leda till ökade biverkningar.
In vitro-studier har visat att bikalutamid kan tränga undan warfarin, en antikoagulant av kumarintyp, från dess proteinbindningsställe. Därför rekommenderas att om behandling med bikalutamid initieras till patienter som redan använder antikoagulant av kumarintyp, ska protrombintiden monitoreras noga.
Eftersom androgen deprivationsterapi kan förlänga QT-intervallet, bör en noggrann övervägning göras av samtidig användning av Bikalutamid Actavis med läkemedel som förlänger QT-intervallet, eller med läkemedel som kan framkalla torsade de pointes såsom klass IA antiarytmika (t.ex. kinidin, disopyramid) eller klass IIIA antiarytmika (t.ex. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moxifloxacin, antipsykotika m.fl. (se avsnitt 4.4).
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Bikalutamid är kontraindicerat till kvinnor och får inte administreras till gravida eller ammande kvinnor.
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Det är osannolikt att bikalutamid försämrar förmågan för patienter att framföra fordon eller använda maskiner. Det bör dock observeras att tillfällig yrsel eller somnolens kan inträffa. Drabbade patienter bör iaktta försiktighet.
4.8 Biverkningar
Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad:
Mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10): mindre vanliga (≥1/1000, <1/100); sällsynta (>1/10 000, <1/1000); mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 1: biverkningsfrekvenser.
-
Organsystem
Frekvens
Bikalutamid 150mg
(monoterapi)
Blodet och lymfsystemet
Vanliga
Anemi
Immunsystemet
Mindre vanliga
Överkänslighetsreaktioner, angioödem och urtikaria
Metabolism och nutrition
Vanliga
Minskad aptit
Psykiska störningar
Vanliga
Minskad libido, depression
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga
Yrsel, somnolens
Hjärtat
Ingen känd frekvens
QT-förlängning (se avsnitt 4.4 och avsnitt 4.5)
Blodkärl
Vanliga
Värmesvallning
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mindre vanliga
Interstitiell lungsjukdoma (dödsfall har rapporterats)
Magtarmkanalen
Vanliga
Magsmärta, förstoppning, dyspepsi, flatulens, illamående
Lever och gallvägar
Vanliga
Hepatotoxicitet, gulsot, hypertransaminasamib
Sällsynta
Leversviktc (dödsfall har rapporterats)
Hud och subkutan vävnad
Mycket vanliga
Utslag
Vanliga
Alopecia, Hirsuitism/ hår-återväxt, torr hud, pruritis
Njurar och urinvägar
Vanliga
Hematuri
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Mycket vanliga
Gynekomasti och ömhet i bröstenc
Vanliga
Erektil dysfunktion
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Mycket vanliga
Asteni
Vanliga
Bröstsmärta, ödem
Undersökningar
Vanliga
Viktuppgång
aListad som en biverkning efter granskning av data efter marknadsföring. Frekvensen är bestämd utifrån incidensen av rapporterade biverkningar av interstitiell pneumoni i den randomiserade behandlingen i EP-studien för 150 mg.
bLeverförändringar är sällan allvarliga och var oftast övergående och försvann eller förbättrades med fortsatt behandling eller efter behandlingens avbrytande.
bLeversvikt har i sällsynta fall inträffat hos patienter som behandlats med bikalutamid, men ett orsakssamband har inte med säkerhet kunnat påvisas. Regelbunden kontroll av leverfunktionprov bör övervägas (se avsnitt 4.4).
cListad som en biverkning efter granskning av data efter marknadsföring. Frekvensen är bestämd utifrån incidensen av rapporterade biverkningar av leversvikt hos patienter som fått bikalutamid-behandling med 150 mg i den öppna delen av EPC-studierna.
eMajoriteten av patienter som behandlas med bikalutamid 150 mg som monoterapi upplever gynekomasti och/eller smärta i brösten. I studier har dessa symtom ansetts vara svåra hos upp till 5% av de behandlade patienterna. Gynekomasti kan kvarstå efter utsättande av behandling, i synnerhet efter långtidsbehandling (<10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
d På grund av kodningen som används i EPC-studierna, var biverkningarna av "torr hud" kodade under COSTART-termen "utslag". Ingen separat frekvens kan därför bestämmas för 150 mg bikalutamid. Samma frekvens förutsätts dock gälla som för 50 mg.
Notera: Kombinationsbehandling med bikalutamid 50 mg och en LHRH-analog har förknippats med uppkomsten av hjärtsvikt och hjärtinfarkt.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket, Box 26, SE-751 03 Uppsala. Webbplats: www.lakemedelsverket.se.
4.9 Överdosering
Det finns ingen erfarenhet av överdosering på människa. Det finns ingen specifik antidot; symtomatisk behandling bör sättas in. Det är inte säkert att dialys är av värde, eftersom bikalutamid är höggradigt proteinbundet och påvisas inte i oförändrad form i urinen. Allmän understödjande vård, inklusive frekvent kontroll av vitala funktioner, är indicerat.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Antihormoner, antiandrogener
ATC-kod: L02BB03
Bikalutamid är en icke-steroid antiandrogen utan någon annan endokrin effekt. Det binder till androgenreceptorer utan att aktivera genuttryck och hämmar således androgen stimulering. Hämningen leder till regression av prostatatumörer. Behandlingsavbrott kan leda till antiandrogena abstinenssymtom hos vissa patienter.
Bikalutamid är ett racemat och R-enantiomeren är den som har störst antiandrogen effekt.
Bikalutamid 150 mg studerades vid behandling av patienter med lokaliserad (T1-T2, N0 eller NX, M0) eller lokalt avancerad (T3-T4, alla N, M0; T1-T2, N+, M0) icke-metastaserande prostatacancer i en kombinerad analys av 3 placebokontrollerade, dubbel-blinda studier på 8113 patienter, där läkemedlet gavs som omedelbar hormonbehandling eller som adjuvant behandling till radikal prostatektomi eller strålbehandling (primärt extern strålning). Vid uppföljning efter i median 7,4 år observerades objektiv sjukdomsprogress hos 27,4 % av alla bikalutamidbehandlade respektive 30,7 % av alla placebobehandlade patienter.
En minskning i risken för objektiv sjukdomsprogression observerades hos de flesta patientgrupperna, men den var tydligast hos de med störst risk för sjukdomsprogression. Behandlande läkare kan därför besluta att den optimala medicinska behandlingen för en patient med låg risk för sjukdomsprogression, framförallt vid insättning av adjuvant behandling efter radikal prostatektomi, kan vara att avvakta med hormonell behandling till dess att tecken på sjukdomsprogression uppstår.
Ingen generell skillnad i överlevnad sågs vid uppföljning efter i median 7,4 år med 22,9 % mortalitet (RR=0,99; 95 % KI 0,91 till 1,09). Vid analys av olika behandlingsgrupper var dock vissa trender synliga.
Progressionsfri överlevnad och total överlevnad för patienter med lokalt avancerad sjukdom finns i följande tabeller:
Tabell 2: Progressionsfri överlevnad vid lokalt avancerad sjukdom per behandlingsgrupp
|
Analyspopulation |
Fall (%) av bikalutamidpatienter |
Fall (%) av placebo Patienter |
Relativ risk (95% KI) |
|
Expektansgrupp |
193/335 (57,6) |
222/322 (68,9) |
0,60 (0,49 till 0,73) |
|
Strålbehandling |
66/161 (41,0) |
86/144 (59,7) |
0,56 (0,40 till 0,78) |
|
Radikal prostatektomi |
179/870 (20,6) |
213/849 (25,1) |
0,75 (0,61 till 0,91) |
Tabell 3: Total överlevnad vid lokalt avancerad sjukdom per behandlingsgrupp
|
Analyspopulation |
Dödsfall (%) hos bikalutamidpatienter |
Dödsfall (%) hos placebopatienter |
Relativ risk (95% KI) |
|
Expektansgrupp |
164/335 (49,0) |
183/322 (56,8) |
0,81 (0,66 till 1,01) |
|
Strålbehandling |
49/161 (30,4) |
61/144 (42,4) |
0,65 (0,44 till 0,95) |
|
Radikal prostatektomi |
137/870 (15,7) |
122/849 (14,4) |
1,09 (0,85 till 1,39) |
För patienter med lokaliserad sjukdom som får bikalutamid som monoterapi observerades ingen signifikant skillnad i progressionsfri överlevnad. Hos dessa patienter noterades också en trend mot minskad överlevnad jämfört med placebopatienter (RR=1,16; 95 % KI 0,99 till 1,37). Detta gör att risk-nytta profilen för bikalutamid inte anses vara fördelaktig för denna patientgrupp.
Effekten av behandling med bikalutamid 150 mg till patienter med lokalt avancerad, icke-metastaserad prostatacancer, hos vilka primär hormonell behandling var indicerad, utvärderades separat genom metaanalys av två studier med 480 inkluderade patienter med icke-metastaserad prostatacancer (M0) utan tidigare behandling. Det var ingen signifikant skillnad i överlevnad (HR=1,05; (KI=0,81-1,36), p=0,669) eller tid till progression (HR=1,20; (KI 0,96-1,51), p=0,107) sågs mellan grupperna som behandlades med bikalutamid 150 mg respektive kastration. En allmän trend för högre livskvalitet sågs vid behandling med bikalutamid 150 mg jämfört med kastration; signifikant högre sexuell lust (p=0,029) och kondition (p=0,046) observerades för de sub-grupper där sådan data var tillgänglig.
En kombinerad analys av två kliniska studier med 805 patienter med metastaserad prostatacancer, utan tidigare behandling och med förväntad mortalitet på 43%, visade att behandling med bikalutamid 150 mg är mindre effektivt än kastration med avseende på överlevnadstid (HR=1,30; KI 1,04-1,65). Den uppskattade skillnaden är 42 dagar medan överlevnadstiden i medeltal är 2 år.
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Bikalutamid absorberas väl av efter oral administrering. Det finns inga belägg för att mat har någon kliniskt relevant effekt på biotillgängligheten.
(S)-enantiomeren elimineras snabbt jämfört med (R)-enantiomeren. Den senares halveringstid i plasma är ungefär 1 vecka.
Efter regelbunden daglig administreringen är plasmakoncentrationen för R-enantiomeren cirka 10
gånger högre på grund av den långa elimineringshalveringstiden jämfört med för S-enantiomeren.
Efter en daglig dos på 150 mg når plasmakoncentrationerna för R-enantiomeren en platå på cirka
22 μg/ml. Av den totala mängden enantiomerer i plasma vid platån svarar 99 % av R-enantiomeren för den terapeutiska effekten.
Farmakokinetiken hos R-enantiomeren påverkas inte av ålder, nedsatt njurfunktion eller lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion. Det har bevisats att R-enantiomeren elimineras långsammare från plasma hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion.
Bikalutamid är i hög grad proteinbundet (racemat 96 %, R-enantiomer 99 %) och metaboliseras i stor utsträckning (genom oxidation och glukuronidering). Dess metaboliter elimineras via njurar och galla till ungefär lika stor del. Efter hydrolysen av glukuroniderna utsöndras dessa via galla. Metaboliserad bikalutamid ses knappast i urin.
I sperma hos män som administreras 150 mg, återfanns i genomsnitt 4,9 g/ml av R-bikalutamid. Dosen bikalutamid som överförs till kvinnan vid sexuell kontakt är liten och är i storleksordningen 3,0 g/kg. Denna koncentration är lägre än den dos som orsakar förändringar hos avkomma i laboratoriestudier på djur.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Bikalutamid är en androgenreceptorantagonist hos försöksdjur och människa. Huvudsaklig sekundär farmakologiska verkan är induktion av CYP450-beroende MFO (mixed function oxidase) i levern. Enzyminduktion har inte observerats hos människa. Förändringar i målorgan, inkluderat tumörinduktion (Leydigcell, thyreoidea, lever), hos djur är tydligt kopplade till primär och sekundär farmakologisk verkan hos bikalutamid. Enzyminduktion har inte observerats hos människa och inga av dessa fynd anses icke relevanta för behandling av patienter med prostatacancer. Atrofi av sädesledare anses vara en klasseffekt för antiandrogener och har vistats på samtliga djurarter som undersökts. Fullständig återställning av funktionen vid testikelatrofi sågs vid 24 veckor efter 12 månaders upprepad dostoxicitetsstudie på råtta, dock fanns tecken på funktionell återställning i reproduktionssudier 7 veckor efter slutet av en 11 veckor lång behandlingsperiod. En tids subfertilitet eller infertilitet kan förväntas hos människa. Genotoxicitetsstudier visade inte på någon mutagen potential hos bikalutamid.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Tablettkärna
Laktosmonohydrat
Povidon K-29/32
Krospovidon
Natriumlaurilsulfat
Magnesiumstearat
Dragering
Laktosmonohydrat
Hypromellos
Titandioxid (E171)
Makrogol 4000
6.2 Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3 Hållbarhet
5 år.
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
PVC/PE/PVDC/aluminiumblister, kartong.
Förpackningarna innehåller 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200 och 280 filmdragerade tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Inga särskilda anvisningar.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegi 76-78
IS-220 Hafnarfjordur
Island
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
26772
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2008-10-31/2011-10-30
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2015-05-05