iMeds.se

Bosentan Cipla

Document: Bosentan Cipla film-coated tablet SmPC change

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Bosentan Cipla62,5 mgfilmdrageradetabletter


Bosentan Cipla125 mgfilmdragerade tabletter


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


Bosentan Cipla 62,5 mgfilmdrageradetabletter


Varjefilmdrageradtablettinnehåller62,5 mgbosentan(iformav monohydrat).


Bosentan Cipla 125 mgfilmdragerade tabletter


Varjefilmdrageradtablettinnehåller125 mgbosentan(iformav monohydrat).


Förfullständigförteckningöverhjälpämnen, seavsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Filmdrageradtablett.


Bosentan Cipla 62,5 mgfilmdrageradetabletter är gräddvita till svagt gula i färgen, cirkulära bikonvexa, filmdragerade tabletter, präglade med ’62.5’påena sidan och släta på den andra sidan. Diameter ‑ 6,10 mm ± 0,20mm.


Bosentan Cipla 125 mgfilmdragerade tabletter är gräddvita till svagt gula i färgen, avlånga,bikonvexa, filmdragerade tabletterpräglademed ’125’på enasidan och släta på den andra sidan. Längd ‑ 11,10 ±0,20 mm och bredd – 5,10 ± 0,20 mm.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Bosentan Cipla är indicerad för behandlingavpulmonellarteriellhypertension (PAH)förattförbättra ansträngningskapacitetoch symptomhos patientermed WHOfunktionsklass III. Effektharpåvisats vid:



Vissaförbättringarharockså visats hospatientermed pulmonellarteriellhypertension WHO funktionsklass II(se avsnitt5.1)


Bosentan Ciplaärocksåindiceratförattminska antaletnya digitala sårhos patientermed systemiskskleros och pågående sjukdommeddigitalasår(se avsnitt5.1).


4.2 Dosering och administreringssätt


Dosering


Pulmonellarteriellhypertension


Behandlingskallendastinledas och monitoreras avläkare med erfarenhetavattbehandla pulmonell arteriellhypertension.


Vuxna

Tillvuxna patienterskallbehandlingenmed Bosentan Cipla inledas med en dos på62,5 mgtvågångerdagligen i4 veckor och sedan ökastillunderhållsdosen 125 mgtvå gångerdagligen.Samma rekommendation gälleräven föråterinsättningavBosentan Cipla efterbehandlingsuppehåll(se avsnitt4.4).


Pediatrisk population


Farmakokinetiska data hosbarn harvisatattplasmakoncentrationerna avbosentan hos barn med PAH från1 till15årsålderigenomsnittvarlägre änhos vuxna patienteroch ökadeinte närdosen av bosentanökadestillöver2mg/kg kroppsviktellergenomattöka doseringsfrekvensenfråntvå gånger dagligen tilltre gångerdagligen (seavsnitt5.2).Attöka dosen ellerdoseringsfrekvensen kommer troligen inteattge någon ytterligare kliniskeffekt.


Baseratpå dessafarmakokinetiska resultatärdenrekommenderade start-och underhållsdosen 2 mg/kg morgon och kvälltillbarn1 åroch äldre somharPAH.


Hos nyfödda med ihållandepulmonellhypertension hosnyfödda(PPHN)harnyttan med bosentaninte visats med standardbehandling.Inga doseringsrekommendationerkan därförges (se avsnitt5.1och 5.2).


Dosering med bosentan 2 mg/kg hos barn med en kroppsvikt under 31 kg är inte möjlig med de här läkemedlen. För dessa patienter behövs en bosentantablett med lägre styrka.


Vid fallav klinisk försämring av PAH


Ifallavkliniskförsämring(t.ex. minskningi6-minuters gångtestmed minst10 %jämförtmed mätningföre behandling)trotsbosentan-behandlingiminst8 veckor(måldosiminst4 veckor),skall alternativa terapierövervägas.Vissa patientersomintevisatterapisvarefter8 veckors behandlingmed bosentankan docksvara gynnsamtefterytterligare 4 till8 veckors behandling.


Ifallavsen kliniskförsämringtrots behandling med bosentan(dvs. efterflera månaders behandling), skallnybedömningavinsattbehandlinggöras. Vissa patientersominte svararbrapåbosentan 125 mg två gångerdagligen kan förbättrasinansträngningskapacitetnågotnärdosen ökastill250 mgtvå gångerdagligen. En noggrann bedömningavförhållandetnytta/riskskallgöras,därman också beaktar attlevertoxicitetenärdosberoende (se avsnitt 4.4 och 5.1).


Avbrytandeav behandling


Erfarenhetavabruptutsättande avbehandlingmed bosentanförpatientermed pulmonellarteriell hypertensionärbegränsad.Inga tecken på akutarebound effekterharobserverats.Förattundvika uppkomstaven eventuelltskadligkliniskförsämringpå grund avpotentiellrebound effekt, skallen gradvis minskningavdosen (halveringavdosenunder3 till7 dagar)övervägas. Intensifierade kontrollerunderutsättningsperiodenrekommenderas.


Omman fattarbeslutetattsätta utbosentan,skalldettaske gradvis samtidigtsomalternativbehandling sättsin.


Systemiskskleros ochpågående sjukdommeddigitalasår


Behandlingskallendastinledas och monitoreras avläkare med erfarenhetavattbehandla systemisk skleros.


Vuxna


Bosentan Ciplabehandlingskallinledas med en dospå 62,5 mgtvågångerdagligen i4 veckoroch sedan ökas tillunderhållsdosenpå125 mgtvå gångerdagligen.Samma rekommendationgälleräven för återinsättningavBosentan Ciplaefterbehandlingsuppehåll(se avsnitt 4.4).


Erfarenhetgällande dennaindikation från kontrollerade kliniska prövningarärbegränsadtill 6 månader(se avsnitt 5.1).


Patientenssvarpå behandlingen och behovetavfortsattterapiskallomprövas regelbundet. En noggrann bedömningavnytta/riskskallgöras därbosentanslevertoxicitetskallövervägas (seavsnitt 4.4 och 4.8).


Pediatrisk population


Erfarenhetsaknas beträffande effektoch säkerhethospatienterunder18 år. Farmakokinetiska data för bosentan finns intetillgängliga försmå barn med denna sjukdom.


Speciella grupper


Nedsattleverfunktion


Bosentanärkontraindiceratförpatientermed måttligtillsvårtnedsattleverfunktion (seavsnitt 4.3, 4.4 och 5.2). Ingen dosjusteringbehövs förpatientermed lindrigtnedsattleverfunktion (dvs. Child-Pugh klass A)(seavsnitt 5.2).


Nedsattnjurfunktion


Ingen dosjusteringkrävs förpatientermed nedsattnjurfunktion.Ingen dosjustering krävs förpatienter somgenomgårdialys (se avsnitt 5.2).


Äldre


Ingen dosjusteringkrävs förpatientersomäräldre än65 år.


Administreringssätt


Tabletterna skalltas oraltmorgon och kvällmed ellerutanföda. Defilmdrageradetabletternaskall sväljastillsammansmed vatten.


4.3 Kontraindikationer



4.4 Varningar och försiktighet


Effektenavbosentanharinte fastställts hos patientermed svårpulmonellarteriellhypertension. Övergångtillenterapisomrekommenderas isjukdomens mestallvarliga stadium(t.ex. epoprostenol) skallövervägas om detkliniska tillståndetförsämras (se avsnitt 4.2).


Balansenrisk/nytta harintefastställts förbosentan närdetgällerpatientermed enfunktionellstatusför pulmonellarteriellhypertensionenligtWHOklass I.


Bosentanskallendastsättasin om detsystemiska systoliska blodtrycketärhögreän85 mmHg.

Bosentanharinte visats ha en gynnsameffektpåläkningen avexisterande digitalasår.


Leverfunktion


Förhöjningaravleveraminotransferaser, dvs. aspartat-och alanin-aminotransferas(ASAToch/eller ALAT)somförknippas med bosentanärdosberoende.Leverenzymförändringarinträffartypisktinom de första 26 veckornaavbehandlingen, men kan också uppträdasentibehandlingen (seavsnitt 4.8). Dessa ökningarberorförmodligen delvis på kompetitivhämningavelimineringen avgallsalterfrån hepatocytermen andra mekanismersomännu ejheltfastställts, ärtroligen ocksåinvolverade i förekomsten avleverdysfunktion. Ansamlingavbosentan ihepatocytervilketledertillcytolys med potentielltallvarligleverskada, elleren immunologisk mekanism, kan ejuteslutas.Risken för leverdysfunktion kan ävenökas närläkemedelsomhämmargallsaltutförselpumpen, t.ex. rifampicin, glibenklamid och ciklosporin A (se avsnitt 4.3 och 4.5)administrerassamtidigtmed bosentan,men endastbegränsade datafinns tillgängliga.


Leveraminotransferaser måste kontrolleras innan behandlingen påbörjas och därefter varje månad så länge som behandling med bosentan pågår. Dessutom måste leveraminotransferasnivån mätas 2 veckor efter en dosökning.

Rekommendation vid ALAT/ASAT-ökningar

ALAT/ASAT-nivåer

Behandlings-och kontrollrekommendationer

> 3 and ≤ 5 × ULN

Resultaten ska bekräftas med ett andra leverfunktionstest; om resultaten bekräftas bör beslut fattas för den enskilda patienten om den dagliga dosen ska minskas, eller om behandlingen med Bosentan Cipla ska avbrytas (se avsnitt 4.2). Kontroll av aminotransferasnivåerna bör fortsätta minst varannan vecka. Om aminotransferasnivåerna återgår till de utgångsvärden de hade innan behandlingen överväg att fortsätta behandlingen eller återinsätta behandlingen med Bosentan Cipla enligt beskrivningen nedan.

> 5 and ≤ 8 × ULN

Resultaten ska bekräftas med ett andra leverfunktionstest. Om resultaten bekräftas ska behandlingen avbrytas och aminotransferasnivåer kontrolleras minst varannan vecka. Om aminotransferasnivåerna återgår till de utgångsvärden de hade innan behandlingen överväg att återinsätta behandlingen med Bosentan Cipla enligt beskrivningen nedan.

> 8 × ULN

Behandlingen måste avslutas och Bosentan Cipla bör inte återinsättas.

Om det föreligger associerade kliniska symtom på leverskada, dvs. illamående, kräkning, feber, buksmärta, gulsot, onormal letargi eller trötthet, influensaliknande syndrom (artralgi, myalgi, feber), måste behandlingen avslutas och Bosentan Cipla bör inte återinsättas.


Återinsättande av behandlingen


Återinsättande av behandlingen med Bosentan Cipla skall bara övervägas om de potentiella fördelarna med behandlingen med Bosentan Cipla överväger de potentiella riskerna och när leveraminotransferasnivåerna ligger inom de värden de hade innan behandlingen. Diskussion med hepatolog rekommenderas. Ett återinsättande måste följa de riktlinjer som anges i avsnitt 4.2. Aminotransferasnivåerna måste kontrolleras inom 3 dagar efter återinsättande av behandlingen, därefter efter ytterligare 2 veckor och sedan i enlighet med rekommendationerna ovan.

ULN= UpperLimitofNormal(övrenormalgränsen)


Hemoglobinkoncentration


Behandling med bosentan har associerats med dosrelaterade minskningar av hemoglobinkoncentrationen (se avsnitt 4.8). I placebokontrollerade studier var bosentanrelaterade minskningar av hemoglobinkoncentrationen inte progressiva utan stabiliserades efter de första 4– 12 veckornas behandling. Kontroller av hemoglobinkoncentrationerna rekommenderas innan behandlingen inleds, varje månad under de första 4 månaderna och därefter kvartalsvis. Om en kliniskt relevant minskning av hemoglobinkoncentrationen förekommer, bör ytterligare utvärderingar och undersökningar genomföras för att fastställa orsaken och behovet av en specifik behandling. Under tidsperioden efter marknadsföringsgodkännandet har fall av anemi som krävt transfusion av röda blodkroppar rapporterats (se avsnitt 4.8).


Kvinnorifertilålder


Då Bosentan Ciplakan göra hormonella preventivmedelverkningslösaoch med tanke pårisken attpulmonell arteriellhypertension försämras vid graviditetsamtdeteratogenaeffekterna somobserveratshos djur:



Förytterligareinformationse avsnitt 4.5 och4.6.


Pulmonellveno-ocklusivsjukdom


Fallmed lungödemharrapporteratsisamband med vasodilaterandeläkemedel(fr.a. prostacykliner) närdessaanvänts hos patientermed pulmonellveno-ocklusivsjukdom. Omtecken på lungödem uppkommernärBosentan Ciplages tillpatientermed PAH, skallföljaktligen möjlighetenavassocierad veno-ocklusivsjukdomövervägas. Undertidsperiodeneftermarknadsföringsgodkännandethardet förekommitsällsyntarapportermed lungödemhos patientersombehandlats med Bosentan Cipla, vilka haft en misstänktdiagnos avpulmonellveno-ocklusivsjukdom.


Patienter medpulmonellarteriellhypertension ochsamtidigvänsterkammarsvikt


Ingenspecifikstudiehargjortspåpatientermedpulmonellhypertensionochsamtidig vänsterkammardysfunktion.Dockhar1611patienter(804bosentanresp.807placebo-behandlade patienter)meduttaladkroniskhjärtsviktbehandlatsmedenmedelbehandlingstidpå1,5 årien placebo-kontrolleradstudie(studieAC-052-301/302[ENABLE1&2]).Idennastudiesågsenökad incidens av sjukhusvårdorsakadavkronisk hjärtsviktunderdeförsta4-8veckornaav behandling med bosentan,vilketkundevararesultatavvätskeretention.Idennastudievisadesigvätskeretentionsom tidigviktuppgång,minskadhemoglobinkoncentrationsamtökadincidensavbenödem.Islutetav dennastudiefannsingenskillnadibehovavsjukhusvårdorsakadavhjärtsvikt,ochintehellernågon skillnadimortalitetmellanbosentan-ochplacebo-behandladepatienter.Följaktligenrekommenderas attpatienterskallövervakasavseendeteckenpåvätskeretention(dvs.viktuppgång),specielltomde samtidigtlideravallvarligsystoliskdysfunktion.Omdettainträffar,rekommenderaspåbörjandeav diuretikabehandlingellerattdosenavredaninsattadiuretikaökas.Behandlingmeddiuretikaskall övervägas hos patientermed tecken på vätskeretentionförepåbörjandeavbehandlingmed bosentan.


Pulmonell arteriell hypertension relaterad till HIV infektion


Detfinnsbegränsad erfarenhetfrån kliniska studiervidanvändandeavbosentanhos patientermed PAHrelateradtillHIVinfektion, sombehandlas med antiretroviralamediciner(seavsnitt 5.1). En interaktionsstudie mellan bosentan och lopinavir+ritonavirvisade,hosfriska försökspersoner, ökad plasmakoncentrationavbosentanmed maximalnivå underde första 4 dagarnasbehandling(seavsnitt 4.5). Närbehandlingmed Bosentan Ciplainitierashos patientersombehöverritonavir-boostrade proteashämmare börpatientens tolerabilitetavseendeBosentan Ciplamonitoreras noggrantmed särskild uppmärksamhetibörjan avbehandlingenavseenderisken förhypotension ochleverfunktions prover. En ökad långsiktigriskförhepatotoxicitetoch hematologiska biverkningarkan inte uteslutas när bosentananvänds ikombination med antiretrovirala läkemedel. På grundavpotentialenför interaktioner, relaterattillden inducerande effektenavbosentan på CYP450 (seavsnitt 4.5), vilken kan påverka effektenavden antiretrovirala behandlingen, ska dessa patienterockså följas noggrant avseende deras HIVinfektion.


Sekundär pulmonellhypertension isamband med kronisktobstruktivlungsjukdom(KOL)


Säkerheten ochtoleransen förbosentan undersöktesien explorativ, okontrollerad12-veckorsstudie hos 11 patientermed sekundärpulmonellhypertensionvid allvarligKOL(nivå IIIiGOLD- klassificeringen). Ökad respiratoriskminutvolymochminskad syresättningobserverades och den vanligastebiverkningen vardyspné, somupphörde vidutsättandeavbosentan.


Samtidiganvändningmed andraläkemedel


SamtidiganvändningavBosentan Cipla medciklosporinAärkontraindicerat(seavsnitt 4.3 och 4.5).


SamtidigbehandlingavBosentan Cipla med glibenklamid, flukonazoloch rifampicin rekommenderas inte. Förytterligareinformationse avsnitt 4.5.


Samtidigadministreringavbåde en CYP3A4-hämmare och en CYP2C9-hämmare med Bosentan Cipla bör undvikas (seavsnitt 4.5).


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Bosentan äreninducerare avcytokromP450 (CYP)isoenzymerna CYP2C9 ochCYP3A4. In vitro- datatyderäven på eninduktionavCYP2C19. Följaktligenminskas plasmakoncentrationerna av substansersommetaboliseras avdessa isoenzymernärBosentan Cipla ges samtidigt. Risken förförändrade effekteravläkemedelsommetaboliseras avdessaisoenzymerskallbeaktas. Doseringen avdessa läkemedelkan behövajusteras efterinsättning, doseringsförändringellerutsättningavsamtidig Bosentan Cipla-behandling.


Bosentan metaboliseras avCYP2C9 och CYP3A4. Enhämningavdessa isoenzymerkan öka plasmakoncentrationen avbosentan(se ketokonazol).Påverkan avCYP2C9-hämmare på bosentankoncentrationen harintestuderats. Denna kombinationska användas med försiktighet.


Flukonazoloch andrahämmare av både CYP2C9 ochCYP3A4


Samtidigadministreringmed flukonazol, somhuvudsakligen hämmarCYP2C9,men i viss utsträckningäven CYP3A4, skulle kunna ledatillstoraökningariplasmakoncentrationenavbosentan.Kombinationen rekommenderas inte. Avsamma skälrekommenderas intesamtidigadministreringavbåde en potentCYP3A4- hämmare (t.ex. ketokonazol, itrakonazolellerritonavir)och en CYP2C9-hämmare (t.ex. vorikonazol) med Bosentan Cipla.


Ciklosporin A


SamtidigadministreringavBosentan Cipla och ciklosporin A (en calcineurinhämmare)är kontraindicerad (se avsnitt4.3).Vid samtidigadministreringvarde initialalåga koncentrationerna av bosentancirka 30 gångerhögre än desommättesefterendastbosentan.Vid steadystate var plasmakoncentrationerna avbosentan3 till4 gångerhögre än med enbartbosentan. Mekanismenför dennainteraktion ärsannolikten inhiberande effektavciklosporin påtransportproteinmedieratupptag avbosentan inihepatocyter. Plasmakoncentrationernaavciklosporin A (ettCYP3A4-substrat) minskademed cirka 50 %.Dettaärsannoliktberoendepåeninducerandeeffektavbosentanpå CYP3A4.


Tacrolimus,sirolimus


Samtidigadministreringavtacrolimus ellersirolimus ochbosentan harinte studerats hos människa men samtidigadministreringavtacrolimus ellersirolimus ochbosentan kan ledatillökad plasmakoncentarationavbosentanilikhetmed samtidigadministreringavciklosporinA. Bosentankan minska plasmakoncentrationen avtacrolimus och sirolimus vid samtidiganvändning. På grund avdetta rekommenderasinte samtidiganvändningavbosentan ochtacrolimus. Patientersom behöverkombinationen skallkontrollerasnoggrantavseendebiverkningarrelaterade tillbosentanoch blodkoncentrationeravtacrolimus ochsirolimus.


Glibenklamid


Samtidigadministreringmed bosentan125 mgtvå gångerdagligenifemdagar minskade plasmakoncentrationernaavglibenklamid (ettCYP3A4-substrat)med 40 %, med potentiellt signifikantsänkningavden hypoglykemiska effekten.Även plasmakoncentrationernaavbosentan minskademed 29 %. Dessutomobserverades en ökad incidens avhöjda aminotransferaserhos patientersomficksamtidigterapi. Både glibenklamid och bosentan hämmargallsaltutförselpumpen, vilketkan förklara deförhöjda aminotransferaserna. Denna kombination börinteanvändas. Inga uppgifteromläkemedelsinteraktionerärtillgängliga förövriga sulfonureider.


Rifampicin


Samtidigadministreringtill9friska försökspersoneravbosentan 125 mgtvågånger dagligen under7 dagarochrifampicin,en potentCYP2C9 och CYP3A4 inducerare, minskade plasmakoncentrationerna avbosentan med 58 %ochdenna minskningkunde uppgå tillnästan 90 %i enstaka fall. Detta resulterariatten signifikantminskad effektavbosentan kanförväntasefter samtidigadministrering med rifampicin. Samtidiganvändingavrifampicin ochbosentan rekommenderas inte. Datagällandeandra CYP3A4 inducerare t.ex. karbamazepin, fenobarbital, fenytoinochJohannesörtsaknas, men samtidigadministreringförväntasledatillminskad systemisk exponeringavbosentan.Enklinisktsignifikantminskningaveffekten kaninte uteslutas.


Lopinavir+ritonavir (och andra ritonavir-boostrade proteashämmare)


Samtidigadministreringav bosentan 125 mgtvå gångerdagligen och lopinavir + ritonavir400 + 100 mgtvågångerdagligen till friska försökspersonerunder9,5 dagarresulteradeiinitiala dalkoncentrationeravbosentaniplasma somvarungefär48 gångerhögre än desomuppmättsefteradministreringavenbartbosentan. Vid dag 9 varplasmakoncentrationernaavbosentan ungefär5 gångerhögre än vidadministreringav enbartbosentan. Den inhiberande effekten avritonavirpå transportproteinmedieratupptagin i hepatocyteroch på CYP3A4 somdärigenomledertillen minskningiclearanceavbosentan,orsakar sannoliktdennainteraktion.Vid samtidigadministrering med lopinavir + ritonavirellerandraritonavir- boostrade proteashämmare ska patientenstolerabilitetavbosentanföljas.


Eftersamtidigadministreringavbosentani9,5 dagarminskade plasmaexponeringen förlopinaviroch ritonavirtillen kliniskticke-signifikantnivå (med ungefär14 %respektive17 %).Dockkan full inducerande effektavbosentan möjligen inte ha nåttsoch ytterligare minskningavproteashämmare kan inte uteslutas. LämpliguppföljningavHIV-behandlingen rekommenderas. Liknandeeffekterkan förväntas med andra ritonavir-boostrade proteashämmare(seavsnitt 4.4).


Andra antiretroviralaläkemedel


På grundavbristpådata kaninga specifika rekommendationergöras avseende andra tillgängliga antiretrovirala läkemedel. På grund av den påtaglighepatotoxicitetenav nevirapin somkan adderastillbosentans levertoxicitet,rekommenderas inte dennakombination.


Hormonella preventivmedel


Samtidigadministreringavbosentan125 mgtvågångerdagligen under 7 dagartillsammansmed en singeldos av ettoraltpreventivmedelinnehållandenoretisteron 1 mg+ etinylestradiol35 mikrog minskade AUCförnoretisteron och etinylestradiolmed 14 %respektive 31 %. Dockminskade exponeringen med så mycketsom56 %respektive 66 %hos enskildaindivider. Följaktligen ansesinte hormonbaseradepreventivmedelensamtvara tillförlitliga metoderför antikonception oavsettadministrationssätt(d.v.s. orala,injicerbara,transdermala ellerimplanterbara) (se avsnitt 4.4 och 4.6).


Warfarin


Samtidigadministreringavbosentan500 mg två gångerdagligen under6 dagarminskade plasmakoncentrationerna både avS-warfarin(ettCYP2C9-substrat)och R-warfarin (ettCYP3A4- substrat)med ca 29 %resp.38 %.Kliniskerfarenhetavsamtidigadministreringavbosentanoch warfarin indikerade inga klinisktrelevanta förändringariInternationalNormalizedRatio(INR)eller warfarindos(utgångsvärdejämförtmed slutetavde kliniska studierna). Dessutomvarfrekvensen av förändringarnaiwarfarin-dosenföranledd avförändringarav INRellerbiverkningarlikvärdiga hos bosentan-somhos placebobehandlade patienter. Ingendosjusteringbehövs förwarfarinochliknande orala antikoagulanternärbosentaninitieras, men intensifieradekontrolleravINRrekommenderas, särskiltunderinlednings-och upptitreringsperioden.


Simvastatin


Samtidigadministreringavbosentan125 mgtvågångerdagligen under5 dagarminskade plasmakoncentrationernaavsimvastatin(ett CYP3A4-substrat)ochdessaktivaβ-hydroxi- syrametabolitmed 34 %resp. 46 %.Plasmakoncentrationerna avbosentanpåverkades inteavsamtidig behandlingmed simvastatin. Kontrollavkolesterolnivåerna ochpåföljandedoseringsjusteringskall övervägas.


Ketokonazol


Samtidigadministreringavbosentan 62,5 mgtvågångerdagligen under6 dagaroch ketokonazol, en potentCYP3A4-hämmare, ökade plasmakoncentrationernaavbosentan ungefär 2 gånger. Dosjusteringavbosentanbehövs ej. Även om detinte påvisatsgenomin vivo-studier, förväntasliknandeökningariplasmakoncentrationeravbosentan med deandra potenta CYP3A4- hämmarna (t.ex. itrakonazolellerritonavir). Ikombination med en CYP3A4-hämmare löperdock patientersomärlångsamma metaboliserare avseendeCYP2C9 riskförökningarav plasmakoncentrationerna avbosentansomkan vara av högre magnitud, vilketsålunda ledertill potentielltskadliga biverkningar.


Epoprostenol


Begränsadedataerhållnafrån enstudie(AC-052-356, BREATHE-3)ivilken 10 pediatriska patienterfåttkombinationen bosentan ochepoprostenolantyderefteradministreringav både enstaka och multipladoser,attCmaxoch AUCvärdenförbosentan varjämförbara hospatienter med ellerutan kontinuerliginfusion avepoprostenol(se avsnitt 5.1).


Sildenafil


Samtidigadministreringavbosentan 125 mgtvågångerdagligen (steadystate)och sildenafil80 mgtre gångerdagligen (vid steadystate)givetunder6 dagarhos friska frivilliga försökspersonerresulteradeien minskningavAUCmed 63 %försildenafilochen ökningavAUCför bosentan med 50 %. Försiktighetrekommenderas vid samtidigadministrering.


Digoxin


Samtidigadministreringavbosentan 500 mg två gångerdagligen i7 dagaroch digoxin minskadeAUC, CmaxochCminfördigoxinmed 12 %, 9 % respektive 23 %.Mekanismenfördenna interaktion kan varainduktion avP-glykoprotein. Denna interaktionärsannoliktejklinisktrelevant.


Pediatriskpopulation

Interaktionsstudierharendastutförs på vuxna.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet


Djurstudierharvisatpåreproduktivtoxicitet(teratogenicitet, embryotoxitet, se avsnitt 5.3). Detfinns inga tillförlitliga data gällande behandlingavgravida kvinnormed bosentan. Risken förmänniska är fortfarande okänd.Bosentanärkontraindiceratundergraviditet(seavsnitt 4.3).


Kvinnorifertilålder


Innan behandlingmed bosentan initierashos kvinnorifertilålder,ska frånvaron avgraviditet kontrolleras,lämpliga råd omtillförlitliga preventivmetoderges samttillförlitligantikonception initieras. Patienteroch förskrivare ska vara medvetna om attbosentankan göra hormonella preventivmedelineffektiva(se avsnitt 4.5). Därförskallkvinnorifertilålderinteanvända hormonella preventivmedel(inkluderande orala,injicerbara, transdermala ellerimplanterbaramedel)somenda preventivmedelsmetod, utan använda en ytterligare ellerenalternativtillförlitlig antikonceptionsmetod. Omdetrådernågottvivelomvilketråd förprevention somska ges tillen enskild patientrekommenderas konsultation med en gynekolog. Då hormonellantikonception eventuelltkan misslyckas vidbosentanbehandlingochmed tanke på risken förattpulmonellarteriell hypertensionallvarligtförsämras vid graviditet, rekommenderas månatliga graviditetstesterunder behandingmed bosentanförattmöjliggöra tidigupptäcktav graviditet.


Amning


Detärinte käntombosentan utsöndras ihuman bröstmjölk. Amningrekommenderas inte under behandlingmed bosentan.


Fertilitet


Djurstudierharvisateffektpå testiklarna (se avsnitt 5.3). I en studie därman undersökteffekternaav bosentan på testikelfunktionen hos manliga PAHpatientersågman att8av24 patienterhadeen minskad spermakoncentrationjämförtmed utgångsvärdetpå åtminstone42 %efter3 eller6månaders behandlingmed bosentan.Baseratpå dessafynd och på preklinska uppgifterkan man inte utesluta att bosentan kan haskadliga effekterpå spermatogenesenhos män. Långsiktigpåverkan påfertiliteten hos manliga barn efterbehandling med bosentan kan inte uteslutas.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Inga specifika studier har utförts för att undersöka den direkta effekten av bosentan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Bosentan kan dock orsaka lågt blodtryck med symptom såsom yrsel eller svimning, vilket kan påverka förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.


4.8 Biverkningar


I 20 placebo-kontrollerade studier på ett antal olika terapeutiska indikationer behandlades totalt 2486 patienter med bosentan med dagliga doser från 100 mg till 2000 mg och 1838 patienter behandlades med placebo. Behandlingstiden var i medeltal 45 veckor. Biverkningar definerades som biverkningshändelser som förekommit hos minst 1 % av patienterna som fick bosentan och med en frekvens som var minst 0,5 % högre än för placebo. De vanligast förekommande biverkningarna är huvudvärk (11,5 %), ödem/vätskeretention (13,2 %) onormala leverfunktionsprover (10,9 %) och anemi/minskat hemoglobin (9,9 %).


Behandling med bosentan har associerats med dosberoende förhöjningar av levertransaminaser och minskningar av hemoglobinkoncentrationer (se avsnitt 4.4).


Biverkningar som observerats i 20 placebo-kontrollerade studier och erfarenheter efter att bosentan introducerats på marknaden anges med frekvens enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Inom varje frekvensgruppering presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad. Inga kliniskt relevanta skillnader i biverkningar observerades mellan det totala datasetet och den godkända indikationen.


Organsystem

Frekvens

Biverkning

Blodet och lymfsystemet

Vanliga

Anemi, minskat hemoglobin (se avsnitt 4.4)

Ingen känd frekvens

Anemi eller minskning i hemoglobin som kräver transfusion av röda blodkroppar1

Mindre vanliga

Trombocytopeni1

Mindre vanliga

Neutropeni, leukopeni1

Immunsystemet

Vanliga

Överkänslighetsreaktioner (inklusive dermatit, pruritus och utslag)2

Sällsynta

Anafylaxi och/eller angioödem1

Centrala och perifera

nervsystemet

Mycket vanliga

Huvudvärk3

Vanliga

Synkope1, 4

Hjärtat

Vanliga

Hjärtklappning1, 4

Blodkärl

Vanliga

Blodvallning

Vanliga

Hypotoni1, 4

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga

Nästäppa1

Magtarmkanalen

Vanliga

Gastroesofageal reflexsjukdom

Diarré

Lever och gallvägar

Mycket vanliga

Onormala leverfunktionsprover (se avsnitt 4.4)

Mindre vanliga

Förhöjningar i aminotransferaser i samband med hepatit (inklusive eventuell försämring av underliggande hepatit) och/eller ikterus1 (se avsnitt 4.4)

Sällsynta

Levercirrhos, leversvikt1

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Erytem

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Ödem, vätskeretention5

1 Data kommer från erfarenhet efter introduktion på marknaden, frekvenser baseras på statistisk modellering av placebo- kontrollerad klinisk data.

2 Överkänslighetsreaktioner rapporterades hos 9,9 % av patienterna som fick bosentan och 9,1 % av patienterna som fick placebo,

3 Huvudvärk rapporterades hos 11,5 % av patienterna som fick bosentan och 9,8 % av patienterna som fick placebo

4 Dessa typer av reaktioner kan också bero på underliggande sjukdom.

5 Ödem eller vätskeretention rapporterades hos 13,2 % av patienterna som fick bosentan och 10,9 % av patienterna som fick placebo.


Efter marknadsföring har sällsynta fall av oförklarad levercirrhos rapporterats efter långvarig behandling med bosentan hos patienter med multipla samtidiga sjukdomstillstånd och läkemedelsbehandlingar. Det har också rapporterats sällsynta fall av leversvikt. Dessa fall poängterar vikten av att följa schemalagd uppföljning av leverfunktionen en gång per månad under hela behandlingstiden med bosentan (se avsnitt 4.4).


Pediatrisk population


Okontrollerade kliniska studier hos barn


Säkerhetsprofilen i den första pediatriska okontollerade studien som utfördes med den filmdragerade tabletten (BREATHE-3; n=19, medianålder 10 år (åldersintervall 3-15 år), öppen studie, bosentan 2 mg/kg två gånger dagligen, behandlingstid 12 veckor) liknade den som sågs i de pivotala studierna hos vuxna patienter med PAH. I BREATHE-3 var de vanligaste biverkningarna blodvallning (21 %), huvudvärk och onormala leverfunktionsprover (16 % vardera).


En poolad analys på okontrollerade pediatriska studier som gjorts på patienter med PAH med den dispergerbara tablettformuleringen av bosentan 32 mg (FUTURE 1/2, FUTURE 3/Extension), inkluderade totalt 100 barn som behandlats med bosentan 2 mg/kg två gånger dagligen (n=33),

2 mg/kg tre gånger dagligen (n=31) eller 4 mg/kg två gånger dagligen (n=36). Vid enrolleringen var 6 patienter mellan 3 månaders och 1 års ålder, 15 barn var mellan 1 års ålder och yngre än 2 år och 79 barn var mellan 2 års och 12 års ålder. Medianvärdet för behandlingenstiden var 71,8 veckor (mellan 0,4-258 veckor).


Säkerhetsprofilen i denna poolade analys av okontrollerade pediatriska studier liknar den som observerats i de pivotala studierna på vuxna patienter med PAH förutom infektioner som rapporterades mer frekvent jämfört med vuxna (69,0 % jämfört med 41,3 %). Den här skillnaden i infektionsfrekvens kan delvis bero på att medianvärdet för exponeringen för den pediatriska behandlingsgruppen var längre (medianvärde 71,8 veckor) jämfört med behandlingstiden för den vuxna behandlingsgruppen (medianvärdet 17,4 veckor). De vanligaste biverkningar var infektioner i de övre luftvägarna (25 %), pulmoniell (arteriell) hypertension (20 %), nasofaryngit (17 %), pyrexi (15 %), kräkningar (13 %), bronkit (10 %), buksmärta (10 %) och diarré (10 %). Det förekom inga relevanta skillnader i biverkningsfrekvens för patienter som var äldre och yngre än 2 år, detta är emellertid endast baserat på 21 barn som är yngre än 2 år, varav 6 patienter som var mellan 3 månader och 1 års ålder. Biverkningar som leverabnormaliteter och anemi/hemoglobinminskning inträffade hos 9 % respektive 5 % av patienterna.


I en randomiserad placebokontrollerad studie som utförts i PPHN patienter (FUTURE-4) var totalt 13 nyfödda behandlade med den dispergerbara tablettformuleringen av bosentan med en dos på 2 mg/kg två gånger dagligen (8 patienter stod på placebo). Mediantiden för behandling med bosentan och placebo var 4,5 dagar (varierade mellan 0,5-10,0 dagar) respektive 4,0 dagar (varierade mellan

2,5-6,5 dagar). De vanligaste biverkningarna för bosentan- och placebobehandlade patienter var anemi

eller hemoglobinminskning (7 respektive 2 patienter), generellt ödem (3 respektive 0 patienter) och

kräkningar (2 respektive 0 patienter).


Laboratorieavvikelser


Levertestavvikelser


I det kliniska prövningsprogrammet inträffade dosberoende förhöjningar i leveraminotransferaser vanligtvis inom de första 26 behandlingsveckorna, utvecklades vanligtvis gradvis och var huvudsakligen asymptomatiska. Under tidsperioden efter marknadsföringsgodkännandet har sällsynta fall av levercirros och leversvikt.


Mekanismen för denna biverkning är oklar. Dessa ökningar i aminotransferaser kan gå tillbaka spontant under fortsatt behandling med underhållsdosen av bosentan eller efter dosreduktion, men det kan bli nödvändigt med uppehåll eller avbrott (se avsnitt 4.4).


I de 20 sammanställda placebo-kontrollerade studierna observerades ökningar i leveraminotransferaser med 3 gånger den övre gränsen för normalt intervall (upper limit of normal, ULN) hos 11,2 % av bosentanbehandlade patienter, jämfört med 2,4 % av placebobehandlade patienter. Förhöjningar till ≥ 8 x ULN sågs hos 3,6 % av de bosentan-behandlade patienterna och 0,4 % av de placebo-behandlade patienterna. Förhöjningar av aminotransferaser åtföljda av förhöjt bilirubin (≥ 2 x ULN) utan tecken på gallvägsobstruktion hos 0,2 % (5 patienter) av de bosentanbehandlade patienterna och 0,3 % (6 patienter) på placebo.


I den poolade analysen på 100 PAH patienter från de okontrollerade pediatriska studierna FUTURE 1/2 och FUTURE 3/Extension såg man en ökning av leveraminotransferaser ≥ 3 x ULN hos 2 % av patienterna.


I FUTURE-4 studien där 13 nyfödda med PPHN som behandlats med bosentan 2 mg/kg två gånger dagligen i mindre än 10 dagar (intervall mellan 0,5-10,0 dagar) fanns det inga fall av leveraminotransferaser ≥ 3 x ULN under behandlingen, men ett fall av hepatit inträffade 3 dagar efter att bosentanbehandlingen upphört.


Hemoglobin


I de vuxna placebokontrollerade studierna sågs en minskning i hemoglobinkoncentration till mindre än 10 g/dl hos 8,0 % av de bosentanbehandlade patienterna och 3,9 % av de placebobehandlade patienterna (se avsnitt 4.4).


I den poolade analysen på 100 patienter med PAH från de okontrollerade pediatriska studierna FUTURE 1/2 och FUTURE 3/Extension rapporterades en minskning i hemoglobinkoncentration från startvärdet till under 10 g/dl hos 10,0 % av patienterna. Ingen minskning var under 8 g/dl.


I FUTURE-4 studien upplevde 6 av 13 bosentanbehandlade nyfödda barn med PPHN en minskning i hemoglobin från ett startvärde inom referensintervallet till ett värde som under behandlingen var under lägsta normalvärdet.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).


Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Bosentan har administrerats som enstaka dos på upp till 2400 mg till friska personer och i doser på upp till 2000 mg/dag i 2 månader till patienter med en annan sjukdom än pulmonell hypertension. Den vanligaste biverkningen var huvudvärk med lätt till måttlig intensitet.


Kraftig överdosering kan förorsaka uttalad hypotension, som kräver aktivt kardiovaskulärt stöd. Under tidsperioden efter marknadsföringsgodkännanet har ett fall av överdosering, där 10 000 mg bosentan intogs av en manlig patient i tonåren, rapporterats. Hans symptom var illamående, kräkningar, hypotension, yrsel, svettningar och dimsyn. Han återhämtade sig fullständigt inom 24 timmar med blodtrycks support. Notera: bosentan avlägsnas ej genom dialys.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: övriga antihypertensiva medel, ATC-kod: C02KX01


Verkningsmekanism


Bosentan är en icke selektiv endotelinreceptorantagonist (ERA) med affinitet för både endotelin A och B-receptorer (ETA och ETB). Bosentan minskar både det pulmonella och det systemiska vaskulära motståndet, vilket resulterar i förbättrad pumpfunktion utan att öka hjärtfrekvensen.


Neurohormonet endotelin-1 (ET-1) är en av de mest potenta av de kända vasokonstriktorerna och kan även främja fibros, cellproliferation, kardiell hypertrofi och ombildningar och är pro-inflammatorisk. Dessa effekter förmedlas av endotelinbindningar till ETA- och ETB-receptorer i endotelium och vaskulära glatta muskelceller. ET-1-koncentrationerna i vävnader och plasma ökas vid ett antal kardiovaskulära sjukdomar och bindvävssjukdomar, inklusive pulmonell arteriell hypertension, sklerodermi, akut och kronisk hjärtsvikt, myokardischemi, systemisk hypertension och ateroskleros, vilket tyder på att ET-1 har en patogen roll i samband med dessa sjukdomar. Vid pulmonell arteriell hypertension och hjärtsvikt, vid frånvaron av endotelinreceptorantagonism, har förhöjda ET-1- koncentrationer starkt samband med sjukdomens svårighetsgrad och prognos.


Bosentan konkurrerar med bindning av ET-1 och andra ET-peptider för både ETA- och ETB- receptorer med något högre affinitet för ETA-receptorer (Ki = 4,1 – 43 nanomolar) än för ETB- receptorer (Ki = 38 – 730 nanomolar). Bosentan antagoniserar specifikt ET-receptorer och binder inte till andra receptorer.


Klinisk effekt och säkerhet


Djurmodeller


I djurmodeller av pulmonell hypertension minskade kronisk oral administrering av bosentan det pulmonella vaskulära motståndet och reverserade den pulmonella vaskulära och högerventrikulära hypertrofin. I en djurmodell av pulmonell fibros minskade bosentan avlagring av kollagen i lungorna.


Effekt hos vuxna patienter med pulmonell arteriell hypertension


Två randomiserade, dubbelblinda, multicenter och placebokontrollerade studier har gjorts på 32 (studien AC-052-351) och 213 (studie AC-052-352, BREATHE-1) vuxna patienter med WHO funktionsklass III–IV pulmonell arteriell hypertension (primär pulmonell hypertension eller pulmonell hypertension som är sekundär främst till sklerodermi). Efter 4 veckor med bosentan 62,5 mg två gånger per dag var underhållsdosen som studerades i dessa prövningar 125 mg två gånger per dag i AC-052-351 och 125 mg två gånger per dag och 250 mg två gånger per dag i AC-052-352.


Bosentan lades till patienternas pågående terapi, som kunde bestå av en kombination av antikoagulanter, vasodilatorer (t.ex. kalciumkanalblockerare), urindrivande preparat, syre och digoxin, men inte epoprostenol. Kontrollen bestod av placebo plus den befintliga terapin.


Den primära slutpunkten för var och en av studierna var förändringarna i en 6 minuters gångsträcka vid 12 veckor för den första studien och 16 veckor för den andra studien. I båda studierna resulterade behandlingen med bosentan i en signifikant förbättring av konditionen. Den placebokorrigerade ökningen i gångsträckan jämfört med utgångsvärdet var 76 meter (p = 0,02; t-test) och 44 meter (p = 0,0002; Mann-Whitney U-test) vid den primära slutpunkten för varje studie. Skillnaderna mellan de två grupperna 125 mg två gånger per dag och 250 mg två gånger per dag var inte statistiskt signifikanta men det fanns en trend i riktning mot förbättrad kondition i gruppen som behandlades med 250 mg två gånger per dag.


Förbättringen av gångsträckan var märkbar efter 4 veckors behandling och var tydlig efter 8 veckors behandling och upprätthölls under upp till 28 veckor vid en dubbelblind behandling i en undergrupp till patientpopulationen.


I en retrospektiv responsanalys baserad på förändringar i gångsträcka, WHO-funktionsklass och dyspné för de 95 patienter som randomiserats till behandling med bosentan 125 mg två gånger per dag i de placebokontrollerade prövningarna, fann man att vid vecka 8 hade 66 patienter förbättrats, 22 var stabila och 7 hade försämrats. Av de 22 patienter som var stabila vecka 8 hade 6 förbättrats vid vecka 12/16 och 4 försämrats jämfört med utgångsläget. Av de 7 patienter som försämrats vid vecka 8, hade 3 förbättrats vid vecka 12/16 och 4 försämrades jämfört med utgångsläget.


Invasiva hemodynamiska parametrar utvärderades endast i den första studien. Behandling med bosentan ledde till en signifikant ökning av det kardiella indexet, associerat med en signifikant minskning av det pulmonella arteriella trycket, pulmonärt vaskulärt motstånd och medeltryck i höger förmak.


En minskning av symptom för pulmonell arteriell hypertension observerades med bosentan- behandlingen. Dyspnémätningarna under gångtesterna visade en förbättring hos bosentan-behandlade patienter. I studien AC-052-352 klassificerades 92 % av de 213 patienterna vid studiestarten som WHO funktionsklass III och 8 % som klass IV. Behandlingen med bosentan ledde till en förbättrad WHO- klass för 42,4 % av patienterna (placebo 30,4 %). Den totala förändringen i WHO-klassificeringen under båda studierna var signifikant bättre bland bosentanbehandlade patienter jämfört med placebobehandlade patienter. Behandling med bosentan associerades med en signifikant minskning av den kliniska försämringsfrekvensen jämfört med placebo efter 28 veckor (10,7 % respektive 37,1 %, p = 0,0015).


I en randomiserad, dubbelblind, multicenter, placebo-kontrollerad studie (AC-052-364; EARLY), fick 185 PAH patienter i WHO funktionsklass II (med en 6-minuters gångsträcka vid baseline på 435 meter) bosentan 62,5 mg två gånger dagligen i 4 veckor följt av 125 mg två gånger dagligen (n=93), eller placebo (n=92) under 6 månader. Inkluderade patienter var naiva avseende PAH-behandling (n=156) eller stod på en stabil dos sildenafil (n=29). De två primära endpoints var procentuell förändring från baseline av PVR och förändring från baseline av 6-minuters gångsträcka jämfört med månad 6 för behandlingsgruppen jämfört med placebo. Tabellen nedan beskriver de i protokollet fördefinierade analyserna.

PVR (dyn•sec/cm5)

6-Minuters gångsträcka (m)

Placebo (n=88)

Bosentan (n=80)

Placebo (n=91)

Bosentan (n=86)

Baseline (BL); medelvärde

(SD)

802 (365)

851 (535)

431 (92)

443 (83)

Förändring från BL;

medelvärde (SD)

128 (465)

-69 (475)

-8 (79)

11 (74)

Behandlingseffekt

-22,6%

19

95% CL

-34, -10

-4, 42

P-värde

< 0,0001

0,0758

PVR =pulmonell vaskulär resistens


Behandling med bosentan associerades med en minskning i frekvensen av klinisk försämring, definierad som ett sammansatt mått av symtomatisk progression, sjukhusinläggning pga. PAH och död, jämfört med placebo (proportionell risk reduktion 77 %, 95 % CI 20 %–94 %, p = 0,0114). Behandlingseffekten drevs av en förbättring i komponenten symtomatisk progression. En sjukhusinläggning p.g.a. försämring i PAH kunde noteras i bosentangruppen jämfört med tre sjukhusinläggningar i placebogruppen. Endast en patient dog i vardera behandlingsgruppen under den 6 månader långa dubbelblinda studieperioden, och därför kan ingen slutsats dras gällande överlevnad.


Långtidsdata genererades från alla de 173 patienterna som behandlades med bosetan i den kontrollerade fasen och/eller överfördes från placebo till bosetan i den öppna förlängningsfasen av EARLY-studien. Medeldurationen för exponeringen för bosetanbehandling var 3,6 ± 1,8 år (upp till 6,1 år), med 73 % av patienterna behandlade under minst 3 år och 62 % under minst 4 år. Patienterna kunde få ytterligare PAH-behandling efter behov i den öppna förlängningen. Majoriteten av patienterna diagnostiserades som idiopatisk eller ärftlig pulmonell arteriell hypertension (61 %). Sammantaget förblev 78 % av patienterna i funktionsklass II. Kaplan-Meier-skattningar av överlevnad var 90 % och 85 %, 3 respektive 4 år efter behandlingsstart. Vid samma tidpunkter förblev 88 % respektive 79 % av patienterna fria från PAH-försämring (definierat som dödsfall av alla orsaker, lungtransplantation, förmaksseptostomi eller påbörjande av intravenös eller subkutan prostanoidbehandling). De relativa bidragen från tidigare placebobehandling i dubbelblindfasen och av andra läkemedel som satts in under den öppna förlängningen är okända.


I en prospektiv, multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie AC-052-405 [BREATHE-5]) fick patienter, med pulmonell arteriell hypertension WHO funktionsklass III och Eisenmenger fysiologi relaterad till kongenital hjärtsjukdom, bosentan 62,5 mg två gånger dagligen i 4 veckor sedan 125 mg två gånger dagligen i ytterligare 12 veckor (n=37, av vilka 31 hade en huvudsakligen höger till vänster, tvåvägsshunt). Det primära syftet var att visa att bosentan inte försämrade syresättningen. Efter 16 veckor ökade syremättnaden i den bosentan behandlade gruppen med 1,0 % (95 % CI –0,7 %-2,8 %) jämfört med placebogruppen (n=17 patienter), vilket visar att bosentan inte försämrade syresättningen. Den genomsnittliga pulmonella vaskulära resistansen sänktes signifikant i den bosentan behandlade gruppen (en övervägande effekt observerades i den subgrupp av patienter som hade en intrakardiell tvåvägsshunt). Efter 16 veckor var den placebokorrigerade ökningen av 6 minuters gångsträcka 53 meter (p = 0,0079), vilket återspeglar en förbättring av ansträngningskapaciteten. 26 patienter fortsatte erhålla bosentan under den öppna förlängningsfasen på 24 veckor (AC-052-409) av BREATHE-5-studien (behandlingsperiodens medelvärde = 24,4 ± 2,0 veckor), vanligtvis med bibehållen effekt.


En öppen, icke-jämförande studie (AC-052-362; BREATHE 4) genomfördes på 16 patienter med PAH, WHO funktionsklass III, relaterad till HIV infektion. Patienterna behandlades med bosentan 62,5 mg två gånger dagligen i 4 veckor följt av 125 mg två gånger dagligen i ytterligare 12 veckor. Efter 16 veckors behandling visades signifikanta förbättringar i ansträngningskapacitet: i genomsnitt ökade 6-minuters-gångsträckan med 91,4 meter, från 332,6 meter i genomsnitt vid studiestart (p < 0,001). Ingen formell slutsats kan dras gällande bosentans påverkan på antiretrovirala mediciners effekt (se även avsnitt 4.4).


Det finns inga studier med syfte att visa fördelaktig effekt på överlevnad vid bosentan-behandling. Emellertid har långtidsregistrering av vitalstatus gjorts hos alla 235 patienter som behandlats med bosentan i de två pivotala, placebo-kontrollerade studierna (AC-052-351 och AC-052-352) och/eller dessas två okontrollerade, öppna förlängningsstudier. I medel var tiden för bosentanexponering 1,9 ± 0,7 år; (min: 0,1; max: 3,3 år) och patienterna observerades i medel 2,0 ± 0,6 år. Majoriteten av patienterna hade diagnosen primär pulmonell hypertension (72 %) och befann sig i WHO funktionsklass III (84 %). För hela denna population var Kaplan-Meier uppskattningen avseende överlevnad 93 % och 84 %, ett respektive två år efter start av behandling med bosentan. I subgruppen av patienter med PAH sekundärt till systemisk skleros var uppskattningen av överlevnad lägre. Denna uppskattning skulle kunna vara påverkad av initiering av epoprostenolbehandling hos 43 av 235 patienter.


Studie utförd på barn med pulmonell arteriell hypertension


BREATHE-3 (AC-052-356)


Bosentan filmdragerade tabletter utvärderades i en öppen, icke-kontrollerad studie på 19 pediatriska patienter med pulmonell arteriell hypertension som var i åldern 3-15 år. Den här studien var primärt designad som en farmakokinetisk studie (se avsnitt 5.2). Patienterna hade primär pulmonell hypertension (10 patienter) eller pulmonell arteriell hypertension i samband med kongenital hjärtsjukdom (9 patienter) och hade vid baseline WHO funktionsklass II (n=15 patienter, 79 %) eller klass III (n=4 patienter, 21 %). Patienterna fördelades i tre grupper baserat på kroppsvikt och doserades med ungefär 2 mg/kg bosentan två gånger dagligen under 12 veckor. Hälften av patienterna i respektive grupp behandlades redan med intravenös epoprostenol och epoprostenoldosen behölls konstant under hela studietiden.


Hemodynamik mättes hos 17 patienter. Medelökningen från baseline i cardiac index var 0,5 l/min/m2, medeltrycket i arteria pulmonalis minskade med 8 mmHg och PVR minskade med i medeltal 389 dyn·sec·cm-5. Dessa hemodynamiska förbättringar var likartade med eller utan samtidig administrering av epoprostenol. Förändringarna i ansträngningsrelaterade testparametrar under vecka 12 jämfört med baseline var mycket varierande och ingen var signifikant.


FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)


FUTURE 1 var en öppen, icke-kontrollerad studie som utfördes med den dispergerbara tablettformuleringen av bosentan och administrerades med en underhållsdos på 4 mg/kg två gånger dagligen till 36 patienter från 2 års ålder till 11 års ålder. Den var primärt designad som en farmakokinetikstudie (se avsnitt 5.2). Vid behandlingsstart hade patienterna idiopatisk PAH (31 patienter [86 %]) eller familjär PAH (5 patienter [14 %]) och hade WHO funktionsklass II (n=23 patienter, 64 %) eller klass III (n=13 patienter, 36 %). I FUTURE 1 studien var medianvärdet för exponering av studieläkemedel 13,1 veckor (varierade mellan 8,4 till 21,1 veckor). I den icke- kontollerade-extensions-fas-studien FUTURE 2 gavs 33 av dessa patienter fortsatt behandling med bosentan dispergerbar tablett med en dos på 4 mg/kg två gånger dagligen under en behandlingstid som hade medianvärde 2,3 år (varierade mellan 0,2 till 5,0 år). Vid baseline av FUTURE 1 tog 9 patienter epoprostenol. 9 patienter hade nyligen börjat på PAH-specifik medicinering under studien. Kaplan-Meier-skattningen för att vara händelsefri för försämring av PAH (död, lungtransplantation eller sjukhusvård på grund av försämrad PAH) vid 2 år var 78,9 %. Kaplain-Meier-skattningen för total överlevnad vid 2 år 91,2 %.


FUTURE 3 (AC-052-373)


I denna öppna randomiserade studie med bosentan 32 mg dispergerbar tablett var 64 barn med stabil PAH i åldern 3 månader till 11 år randomiserade till 24 veckors bosentanbehandling på 2 mg/kg två gånger dagligen (n=33) eller 2 mg/kg tre gånger dagligen (n=31). 43 (67,2 %) var ≥ 2 år till 11 år gamla, 15 (23,4 %) var mellan 1-2 års ålder och 6 (9,4 %) var mellan 3 månader och ett år gamla. Studien var primärt designad att vara en farmakokinetisk studie (se avsnitt 5.2) och effekt-endpointen hade endast ett undersökande syfte. Enligt Dana Point klassificeringen var etiologin för PAH idiopatisk PAH (46 %), ärftlig PAH (3 %), associerad PAH efter korrigerande hjärtoperation (38 %) och PAH-CHD med systemisk till pulmonell shunt inkluderat Eisenmenger syndrom (13 %). Vid behandlingsstart var patienterna i WHO funktionsklass I (n=19 patienter, 29 %), klass II (n=27 patienter, 42 %) eller klass III (n=18 patienter, 28 %). Vid studiestart behandlades patienterna med PAH medicin (vanligast var ensam behandling med PDE-5 hämmare [sildenafil] [35,9 %], ensam behandling med bosentan [10,9 %] och kombination med bosentan, iloprost och sildenafil för 10,9 % av patienterna) och patienterna fullföljde deras PAH behandling under studien.


Vid studiestart hade mindre än hälften av patienterna som inkluderats i studien behandlats med bosentan som monoterapi (45,3 %=29/64) utan att kombineras med andra PAH mediciner. 40,6 % (26/64) fortsatte med bosentan som monoterapi under studiens 24 veckor utan att erfara försämring av PAH. Analys på den globala studiepopulationen som inkluderats (64 patienter) visade att majoriteten förblev åtminstone stabila (dvs. utan försämring) baserat på icke-pediatriskspecifik WHO funktionsklassbedömning under behandlingsperioden (97 % två gånger dagligen, 100 % tre gånger dagligen) och läkarnas globala kliniska intryck (94 % två gånger dagligen, 93 % tre gånger dagligen). Kaplan-Meier-skattning för att vara händelsefri för försämring av PAH (död, lungtransplantation eller sjukhusvård för PAH försämring) vid vecka 24 var 96,9 % för två gånger dagligen och 96,7 % för tre gånger dagligen.


Det fanns inga tecken på bättre klinisk effekt för dosering av 2 mg/kg tre gånger dagligen jämfört med en dosering av 2 mg/kg två gånger dagligen.


Studie som utförts på nyfödda med ihållande pulmonell hypertension i nyfödda (PPHN):


FUTURE 4 (AC-052-391)


Det här var en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad studie med prematur eller fullgångna nyfödda barn (gestationsålder 36-42 veckor) med PPHN. Patienter med suboptimalt svar till inhalerad kväveoxid (iNO) trots minst 4 timmars kontinuelig behandling blev via ventrikelsond behandlade i högst 14 dagar med bosentan dispengerbara tabletter 2 mg/kg två gånger dagligen (n=13) eller placebo (n=8) som tilläggsbehandling till iNO tills fullständing avvänjning av iNO uppnåtts eller tills behandligen misslyckats (definierat som behov av extrakorporeal membransyresättning [ECMO] eller initiering av alternativt pulmonellt kärlvidgande medel).


Medianvärde för exponering av studieläkemedel var 4,5 dagar (variarade mellan 0,5-10,0 dagar) för bosentangruppen och 4,0 dagar (varierade mellan 2,5-6,5 dagar) för placebogruppen.


Resultaten visade inte på någon ytterligare fördel för bosentan för denna population:



Kombination med epoprostenol


Kombinationen av bosentan och epoprostenol har studerats i två studier: AC-052-355 (BREATHE-2) och AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 var en multicenter, randomiserad, dubbel-blind, parallell-grupps studie av bosentan jämfört med placebo hos 33 patienter med uttalad pulmonell arteriell hypertension som samtidigt erhöll epoprostenol behandling. AC-052-356 var öppen och icke- kontrollerad; 10 av de 19 pediatriska patienterna behandlades samtidigt med bosentan och epoprostenol under 12-veckors studien. Säkerhetsprofilen av kombinationen var ej skild från den som kan förväntas vid behandling med varje enskild komponent och kombinationsterapin var vältolererad hos barn och vuxna. Den kliniska fördelen med kombination har ej visats.


Systemisk skleros med digitala sår


Två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier har utförts på 122 (studie AC-052-401 [RAPIDS-1]) och 190 (studie AC-052-331 [RAPIDS-2]) vuxna patienter med systemisk skleros och digitala sår (antingen pågående digitala sår eller en anamnes med digitala sår under det föregående året). I studie AC-052-331, skulle patienterna ha minst ett nyligen tillkommet digitalt sår, och genomgående i de två studierna hade 85 % av patienterna besvär med pågående digitala sår så vid baseline. Efter 4 veckor med bosentan 62,5 mg två gånger dagligen, var underhållsdosen som studerades i dessa båda studier 125 mg två gånger dagligen. Längden på den dubbelblinda behandlingen var 16 veckor i studie AC-052-401, och 24 veckor i studie AC-052-331.


Bakgrundsbehandling för systemisk skleros och digitala sår var tillåten om denna förblev oförändrad från minst en månad före starten av behandlingen och under den dubbelblinda studieperioden.


Antalet nya digitala sår från baseline till slutet av studien var primär endpoint i bägge studierna. Behandling med bosentan gav färre nya digitala sår under behandlingstiden jämfört med placebo. I studie AC-052-401, under 16 veckor med dubbelblind behandling, utvecklade patienterna i bosentangruppen 1,4 nya digitala sår i medeltal jämfört med 2,7 nya digitala sår i placebogruppen (p = 0,0042). I studie AC-052-331, under 24 veckor med dubbelblind behandling, var motsvarande siffror 1,9 jämfört med 2,7, i respektive grupp (p = 0,0351). I bägge studier, hade patienter på bosentan mindre sannolikhet att utveckla multipla nya digitala sår under studien, och det tog längre tid att utveckla varje nytt efterföljande digitalt sår än för de som stod på placebo. Effekten av bosentan på minskningen av antalet nya digitala sår var mer uttalad hos patienter med multipla digitala sår.


Ingen effekt av bosentan på tiden till läkning av digitala sår sågs i någon av studierna.


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Farmakokinetiska data för bosentan har framförallt dokumenterats hos friska personer. Begränsade data hos patienter visar att exponeringen för bosentan hos vuxna patienter med pulmonell arteriell hypertension är cirka 2 gånger högre än hos friska vuxna.


Hos friska personer, uppvisar bosentan dos- och tidsberoende farmakokinetik. Clearance och distributionsvolym minskar med ökade intravenösa doser och ökar med tid. Efter oral administrering är den systemiska exponeringen dosproportionell upp till 500 mg. Vid högre orala doser ökar Cmax och AUC mindre än proportionellt till dosen.


Absorption


Hos friska försökspersoner är den absoluta biotillgängligheten av bosentan uppskattningsvis 50 % och påverkas inte av mat. Maximala plasmakoncentrationer uppnås inom 3–5 timmar.


Distribution


Bosentan binds i hög grad (> 98 %) till plasmaproteiner, huvudsakligen albumin. Bosentan penetrerar inte erytrocyter.


En distributionsvolym (Vss) på cirka 18 liter konstaterades efter en intravenös dos på 250 mg.


Metabolism och eliminering


Efter en enstaka intravenös dos på 250 mg var clearance 8,2 l/timme. Den terminala elimineringshalveringstiden (t1/2) är 5,4 timmar.


Efter upprepad dosering minskar plasmakoncentrationerna för bosentan gradvis till 50 %–65 % av de som observerats efter enkeldosadministreringar. Denna minskning beror sannolikt på autoinduktion av metaboliserande leverenzymer. Ett steadystate-förhållande nås inom 3–5 dagar.


Bosentan elimineras genom biliär utsöndring efter metabolism i levern genom cytokrom P450- isoenzymerna, CYP3A4 och CYP2C9. Mindre än 3 % av en tillförd oral dos återfinns i urin.


Bosentan bildar tre metaboliter, och bara en av dessa är farmakologiskt aktiv. Denna metabolit utsöndras huvudsakligen oförändrad via gallan. Hos vuxna patienter är exponeringen för den aktiva metaboliten större än hos friska personer. Hos patienter med tecken på cholestas kan exponeringen för den aktiva metaboliten vara ökad.


Bosentan är en inducerare av CYP2C9 och CYP3A4 och möjligen även CYP2C19 och P-glykoprotein. In vitro hämmar bosentan gallsaltutförselpumpen i hepatocytkulturer.


In vitro-data visade att bosentan inte hade någon relevant hämmande effekt på de testade CYP- isoenzymerna (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Följaktligen förväntas inte bosentan höja plasmakoncentrationerna av läkemedel som metaboliseras av dessa isoenzymer.


Farmakokinetik i speciella populationer


Bosentans farmakokinetik förväntas inte att påverkas av kön, vikt, ras eller ålder i den vuxna populationen i någon väsentlig omfattning baserat på det undersökta intervallet för varje variabel.


Barn


Farmakokinetiken hos pediatriska patienter har studerats i fyra kliniska studier (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 och FUTURE-4 se avsnitt 5.1). På grund av begränsad farmakokinetisk data för barn yngre än 2 år förblir farmakokinetiken ej välkaraktäriserad för denna åldersgrupp.


AC-052-356 [BREATHE-3] studien utvärderade farmakokinetiken efter enstaka och multipla orala doser av bosentan i form av filmdragerade tabletter hos 19 barn i åldern 3-15 år med pulmonell arteriell hypertension (PAH) med dosering efter kroppsvikt med 2 mg/kg två gånger dagligen. I den här studien minskade exponeringen för bosentan med tiden på ett sätt förenligt med de kända auto- inducerande egenskaper som bosentan har. Medel AUC (CV%)-värden för bosentan hos pediatriska patienter behandlade med 31,25 mg, 62,5 mg eller 125 mg två gånger dagligen var 3496 (49), 5428 (79), och 6124 (27) ng·h/ml, och lägre än det värde på 8149 (47) ng·h/ml som observerats hos vuxna patienter med PAH som erhöll 125 mg två gånger dagligen. Vid steady-state var den systemiska exponeringen hos pediatriska patienter som vägde 10-20 kg 43 %, 20-40 kg 67 % och > 40 kg 75 % av motsvarande systemiska exponering hos vuxna.


I studie AC-052-365 [FUTURE 1] administrerades dispergerbara tabletter hos 36 barn med PAH i åldersgruppen 2 till 11 år. Ingen dosproportionalitet sågs då plasmakoncentrationerna av bosentan vid steady-state var likvärdiga vid orala doser på 2 och 4 mg/kg (AUCτ: 3577 ng·h/ml för 2 mg/kg två gånger dagligen och 3371 ng·h/ml för 4 mg/kg två gånger dagligen). Den genomsnittliga exponeringen för bosentan hos dessa pediatriska patienter var ungefär hälften av exponeringen hos vuxna vid 125 mg två gånger dagligen som underhållsdos men visade en stor överlappning med resultaten hos vuxna.


I studie AC-052-373 [FUTURE 3] som utvärderade dispergerbara tabletter var exponeringen av bosentan hos patienter som behandlades med 2 mg/kg två gånger dagligen jämförbar med exponeringen i FUTURE 1 studien. I den totala populationen (n=31) resulterade 2 mg/kg två gånger dagligen i en daglig exponering av 8535 ng·h/ml; AUCτ var 4268 ng·h/ml (CV: 61 %). Hos patienter mellan 3 månader och 2 års ålder var den dagliga exponeringen 7879 ng·h/ml; AUCτ var 3939 ng·h/ml (CV: 72 %). Hos patienter mellan 3 månader till 1 års ålder (n=2), var AUCτ 5914 ng·h/ml (CV: 85 %) och hos patienter 1 till 2 år (n=7) var AUCτ 3507 ng·h/ml (CV: 70 %). Hos patienter som var äldre än 2 år (n=22) var den dagliga exponeringen 8820 ng·h/ml; AUCτ var 4410 ng·h/ml (CV: 58 %). Dosering med 2 mg/kg bosentan tre gånger dagligen ökade inte exponeringen, daglig exponering var 7275 ng·h/ml(CV: 83 %, n=27).


Baserat på resultaten i studierna BREATHE-3, FUTURE 1 och FUTURE 3, verkar det som om exponeringen för bosentan når en platå vid lägre doser hos barn än hos vuxna, och att högre doser än 2 mg/kg två gånger dagligen (4 mg/kg två gånger dagligen eller 2 mg/kg tre gånger dagligen) inte resulterar i större exponering för bosentan hos barn.


I studie AC-052-391 [FUTURE 4] som gjorts på nyfödda ökade bosentankoncentrationerna sakta och kontinuerligt över det första dosintervallet, vilket resulterade i en låg exponering (AUC0-12 i helblod: 164 ng·h/ml, n=11). Vid steady-state var AUCτ i helblod 6165 ng·h/ml (CV: 133 %, n=7) vilket liknar den exponering som setts hos vuxna PAH patienter som fått 125 mg två gånger dagligen och om man räknar med ett blod/plasma distributionsförhållande på 0,6.


Det är okänt om dessa fynd har några konsekvenser beträffande hepatotoxicitet. Kön och samtidig användning av intravenöst epoprostenol hade ingen signifikant effekt på farmakokinetiken hos bosentan.


Nedsatt leverfunktion


Hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A) har inga relevanta förändringar i farmakokinetiken observerats. Steadystate AUC för bosentan var 9 % högre och AUC för den aktiva metaboliten, Ro 48-5033 var 33 % högre hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion än hos friska frivilliga.


Effekten av moderat nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) på bosentans och dess primära metabolit Ro 48-5033:s farmakokinetik undersöktes i en studie på 5 patienter med pulmonell hypertension associerad med portal hypertension och nedsatt leverfunktion i Child-Pugh klass B, samt 3 patienter med pulmonell arteriell hypertension av andra orsaker och normal leverfunktion. Hos patienterna med nedsatt leverfunktion i Child-Pugh klass B var den genomsnittliga (95 % CI) steady-state AUC för bosentan 360 (212-613) ng·h/ml, dvs. 4,7 gånger högre, och den genomsnittliga (95 % KI) steady-state AUC för den aktiva metaboliten Ro 48-5033 var 106 (58,4-192) ng·h/ml, dvs. 12,4 gånger högre än hos patienterna med normal leverfunktion (bosentan: genomsnittligt [95 % CI] AUC: 76,1 [9.07-638] ng·h/ml; Ro 48-5033: genomsnittligt [95 % CI] AUC 8,57 [1,28‑57,2] ng·h/ml). Även om antalet inkluderade patienter var begränsat och med stor variabilitet, så tyder dessa data på en markant ökning av exponering för bosentan och dess primära metabolit Ro 48-5033 hos patienter med moderat nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B).


Bosentans farmakokinetik har inte studerats på patienter med nedsatt leverfunktion i Child-Pugh klass

C. Bosentan är kontraindicerat för patienter med moderat till svårt nedsatt leverfunktion, dvs. Child-Pugh klass B eller C (se avsnitt 4.3).


Nedsatt njurfunktion


Hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance på 15-30 ml/min) minskade plasmakoncentrationerna av bosentan med ca 10 %. Plasmakoncentrationerna av de tre metaboliterna ökade med ungefär det dubbla hos dessa patienter jämfört med personer med normal njurfunktion. Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion. Det finns ingen specifik klinisk erfarenhet av patienter som genomgår dialys. Baserat på fysikaliskt kemiska egenskaper och den höga graden av proteinbindning förväntas inte att bosentan avlägsnas ur cirkulationen med dialys i någon signifikant utsträckning (se avsnitt 4.2).


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


En 2-årig karcinogenicitetsstudie på möss visade en ökad förekomst av hepatocellulära adenom och karcinom kombinerat hos hanmöss, men inte hos honmöss, vid plasmakoncentrationer cirka 2 till 4 gånger de plasmakoncentrationer som uppnåddes vid den terapeutiska dosen för människor. En liten signifikant ökning av den kombinerade förekomsten av tyreoida follikulära celladenom och karcinom noterades hos hanråttor, men inte hos honråttor, efter oral administration av bosentan under 2 år, vid plasmakoncentrationer ungefär 9 till 14 gånger högre än den terapeutiska plasmakoncentrationen i människa. Bosentan var negativt i tester för genotoxicitet. Det fanns tecken på en viss tyreoid hormonell obalans i råttor behandlade med bosentan. Däremot fanns inget bevis för att bosentan påverkar sköldkörtelfunktionen (tyreoxin, TSH) hos människor.


Bosentans effekt på mitokondriefunktion är okänd.


Bosentan är teratogent i råtta vid plasmanivåer 1,5 gånger högre än de plasmakoncentrationer som uppnås vid den terapeutiska dosen för människor. Teratogena effekter, däribland missbildningar av huvud och ansikte och av de större kärlen var dosberoende. Likheterna i missbildningsmönstret observerade med andra ET-receptorantagonister och i ET knock-out möss tyder på en klasseffekt. Vederbörlig försiktighet skall iakttas när det gäller kvinnor i fertil ålder (se avsnitt 4.3, 4.4 och 4.6).


Utveckling av testikulär tubulär atrofi och försämrad fertilitet har kopplats samman med kronisk administrering av endotelin-receptor-agonister i råttor.


I fertilitetsstudier på han- och honråttor noterades inga effekter på spermieantal, motilitet och viabilitet, eller på parningsförmåga eller fertilitet vid exponering av 21 respektive 43 gånger den förväntade terapeutiska nivån för människor. Ej heller noterades någon effekt på utveckling av preimplantationsembryo eller implantation.


Något ökad incidens för testikulär tubulär atrofi sågs hos råttor som fått bosentan oralt i doser så låga som 125 mg/kg/dag (ungefär 4 gånger den högsta rekommenderade dosen för människor (MRHD) och den lägsta dosen som testats) under två år men inte vid doser så höga som 1500 mg/kg/dag (ungefär 50 gånger så mycket som MRHD) under 6 månader. I en toxicitetsstudie på juvenila råttor då råttor behandlades från dag 4 post partum till vuxen ålder såg man en minskning av absolut testikelvikt och bitestiklar och minskat antal spermier i bitestiklarna efter avvänjning. NOAEL var 21 gånger (vid dag 21 post partum) och 2,3 gånger (day 69 post partum) den mänskliga terapeutiska exponeringen.


Ingen effekt på allmän utveckling, tillväxt, sensorisk- och kognitiv funtion och fortplantningsförmåga sågs vid 7 (hanar) och 19 (honor) gånger mänsklig terapeutisk exponering vid dag 21 post partum. Vid vuxen ålder (dag 69 post partum) sågs ingen effekt på bosentan vid 1,3 (hanar) och 2,6 (honor) gånger den terapeutiska exponeringen hos barn med PAH.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Tablettkärna


Majsstärkelse

Natriumstärkelseglykolat (typ B)

Povidon (PVP K-30)

Pregelatiniserad majsstärkelse

Glyceroldibehenat

Magnesiumstearat


Filmdragering


Hypromellos

Titandioxid (E171)

Triacetin

Talk

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Etylcellulosa

Cetylalkohol

Natriumlaurilsulfat


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


2 år


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Inga särskilda förvaringsanvisningar.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


PVC/PE/PVDC, aluminium-blister. Blisterförpackningar om 14, 56 och 112 filmdragerade tabletter


Perforerade endos-blister: PVC/PE/PVDC, aluminium. Förpackningsstorlek 14 x 1, 56 x 1, 112 x 1 filmdragerade tabletter


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering


Inga särskilda anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Cipla (EU) Limited,

Hillbrow House, Hillbrow Road,

Esher, Surrey KT10 9NW,

Storbritannien


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


62,5 mg MTnr: 52662

125 mg MTnr: 52663


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


2016-06-16


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2016-06-16


22