Capelym

Document: Capelym film-coated tablet SmPC change

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETSNAMN

Capelym150 mgfilmdrageradetabletter

Capelym 500 mgfilmdrageradetabletter

2. KVALITATIVOCHKVANTITATIVSAMMANSÄTTNING

Varjefilmdrageradtablettinnehåller150 mgkapecitabin.

Varjefilmdrageradtablettinnehåller500 mgkapecitabin.

Förfullständigförteckningöverhjälpämnen,seavsnitt6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdrageradtablett

150 mg tabletter: Ljust persikofärgade och ovala filmdragerade tabletter präglade med ”150” på ena sidan, med ungefärliga dimensioner på 11,4 mm x 5,9 mm.

500 mg tabletter: Persikofärgade, ovala och kapselformade filmdragerade tabletter präglade med ”500” på ena sidan, med ungefärliga dimensioner på 17,1 mm x 8,1 mm.

4. KLINISKAUPPGIFTER

4.1 Terapeutiskaindikationer

CapelymärindiceratföradjuvantbehandlingefterkirurgiavpatientermedstadiumIII(Dukesstadium C)koloncancer(seavsnitt5.1).

Capelymärindiceratförbehandlingavmetastaseradkolorektalcancer(seavsnitt5.1).

Capelymärindiceratsomförstalinjensbehandlingavavanceradventrikelcancerikombinationmeden platinabaseradbehandlingsregim(seavsnitt5.1).

Capelymikombinationmeddocetaxel(seavsnitt5.1)ärindiceratförbehandlingavpatientermedlokalt avanceradellermetastaseradbröstcancersomsviktatpåcytostatika.Tidigareterapibörhainkluderatett antracyklinpreparat.Capelymärocksåindiceratsommonoterapiförpatientermedlokaltavanceradellermetastaseradbröstcancersomsviktatpåtaxan-ochantracyklininnehållandekemoterapiellerdåfortsatt antracyklinbehandlinginteärlämplig.

4.2 Doseringochadministreringssätt

Capelymbörendastförskrivasavläkaremederfarenhetavbehandlingmedantineoplastiskaläkemedel. Detrekommenderasattsamtligapatienterövervakasnoggrantunderdenförstabehandlingscykeln. Behandlingenskallavbrytasvidprogressivsjukdomellervidoacceptablabiverkningar.Beräkningav normalochreduceradCapelymbaseradpåkroppsytaförenstartdosav1250 mg/m²respektive1000 mg/m²angesitabell1och2.

_Dosering

Rekommenderaddosering(seavsnitt5.1):

Monoterapi

Koloncancer,kolorektalcancerochbröstcancer

Sommonoterapiärdenrekommenderadestartdosenavkapecitabinvidadjuvantbehandlingav koloncancer,vidbehandlingavmetastaseradkolorektalcancerellervidlokaltavanceradeller metastaseradbröstcancer1250 mg/m²givettvågångerdagligen(morgonochkväll;motsvarandeen totaldygnsdosav2500 mg/m²)i14dagarföljtaven7-dagarsviloperiod.Adjuvantbehandlingav patientermedstadiumIIIkoloncancerrekommenderasundertotalt6månader.

Kombinationsbehandling

Koloncancer,kolorektalcancerochventrikelcancer

_Vid_ko_m_{binationsbehandl}_i_ng_bör_den_r_e_kommenderade_startdosen_av_kapecitabin_m_inskas_till₈₀₀_– 1000 mg/m²närdetadministrerastvågångerdagligeni14dagarföljtaven7-dagarsviloperiod,eller till625 mg/m²tvågångerdagligennärdetadministreraskontinuerligt(seavsnitt5.1).Vid kombination med irinotekan är den rekommenderade startdosen 800 mg/m²när det administreras två gånger dagligen i 14 dagar följt av en 7-dagars viloperiod kombinerat med irinotekan 200 mg/m²på dag 1. Tilläggav bevacizumabienkombinationsbehandlingharingeneffektpåstartdosenavkapecitabin.För attupprätthållaenadekvathydreringochantiemesgespremedicineringienlighetmedproduktresumén förcisplatin,innanadministreringavcisplatintillpatientersomerhållerkapecitabinikombinationmed cisplatin.Premedicineringmedantiemetikaienlighetmedproduktresuménföroxaliplatin rekommenderasförpatientersomfårkapecitabinikombinationmedoxaliplatin.Adjuvantbehandling hospatientermedstadiumIIIkoloncancerrekommenderasunderenperiodav6månader.

Bröstcancer

Ikombinationmeddocetaxelärdenrekommenderadestartdosenavkapecitabinvidbehandlingav metastaseradbröstcancer1250 mg/m²tvågångerdagligeni14dagarföljtaven7-dagarsviloperiod, kombineratmeddocetaxelidosen75 mg/m²somenintravenösinfusionunderentimmavartredje vecka.Premedicineringmedenoralkortikosteroidsåsomdexametasonbörpåbörjas,ienlighetmed produktresuménfördocetaxel,innanadministreringavdocetaxelförpatientersomerhållerkapecitabinikombinationmeddocetaxel.

DosberäkningaravCapelym

^Tabell1 Beräkningarförnormalochreduceraddosbaseratpåkroppsytaförenstartdosav kapecitabinpå1250 mg/m²

	Dosnivå 1250 mg/m² (två gånger dagligen)
	Full dos 1250 mg/m²	Antal 150 mg tabletter och/eller 500 mg tabletter per administrering (varje administrering ska ges morgon och kväll)		Reducerad dos (75 %) 950 mg/m²	Reducerad dos (50 %) 625 mg/m²
Kroppsyta (m²)	Dos per administrering (mg)	150 mg	500 mg	Dos per administrering (mg)	Dos per administrering (mg)
≤1,26	1500	-	3	1150	800
1,27 - 1,38	1650	1	3	1300	800
1,39 - 1,52	1800	2	3	1450	950
1,53 - 1,66	2000	-	4	1500	1000
1,67 - 1,78	2150	1	4	1650	1000
1,79 - 1,92	2300	2	4	1800	1150
1,93 - 2,06	2500	-	5	1950	1300
2,07 - 2,18	2650	1	5	2000	1300
≥2,19	2800	2	5	2150	1450

Tabell2 Beräkningarförnormalochreduceraddosbaseratpåkroppsytaförenstartdosav kapecitabinpå1000 mg/m²

	Dosnivå 1000 mg/m² (två gånger dagligen)
	Full dos 1000 mg/m²	Antal 150 mg tabletter och/eller 500 mg tabletter per administrering (varje administrering ska ges morgon och kväll)		Reducerad dos (75 %) 750 mg/m²	Reducerad dos (50 %) 500 mg/m²
Kroppsyta (m²)	Dos per administrering (mg)	150 mg	500 mg	Dos per administrering (mg)	Dos per administrering (mg)
≤1,26	1150	1	2	800	600
1,27 - 1,38	1300	2	2	1000	600
1,39 - 1,52	1450	3	2	1100	750
1,53 - 1,66	1600	4	2	1200	800
1,67 - 1,78	1750	5	2	1300	800
1,79 - 1,92	1800	2	3	1400	900
1,93 - 2,06	2000	-	4	1500	1000
2,07 - 2,18	2150	1	4	1600	1050
≥2,19	2300	2	4	1750	1100

Dosjusteringunderbehandling:

Allmänt

Biverkningarvidadministreringavkapecitabinkanbehandlassymptomatisktoch/ellergenomändring avdosen(behandlingsavbrottellerdosreduktion).Omdosenharreduceratsskalldeninteökasvidett senaretillfälle.Vidbiverkningarsomavbehandlandeläkareinteanseskunnautvecklastillallvarliga ellerlivshotandebiverkningar,texalopeci,smak-ellernagelförändringar,kanbehandlingenfortsätta medsammadosutandosreduktionelleravbrytandeavbehandlingen.Patientersombehandlasmed kapecitabinskainformerasombehovetavattomedelbartavbrytabehandlingenommåttligaellersvåra biverkningaruppträder.Kapecitabin-dosersomsattsutpågrundavbiverkningarskallinteersättas.De rekommenderadedosändringarnavidbiverkningarärföljande:

_Tabell₃ _{Dosjusteringsschema}_för_kapecitabin_(3-_v_eckors_c_y_kel_eller_s_o_m_kontinuerlig_beh_a_ndling)

Toxicitet Grad*	Dosjusteringar inom en behandlingscykel	Dosjustering till nästa cykel/dos (% av startdosen)
• Grad 1	Bibehåll dosnivån	Bibehåll dosnivån
• Grad 2
- Vid första episoden	Avbryt behandlingen tills biverkningarna avtar till grad 0-1	100 %
- Vid andra episoden		75 %
- Vid tredje episoden		50 %
- Vid fjärde episoden	Avsluta behandlingen permanent	Inte tillämpbart
• Grad 3
- Vid första episoden	Avbryt behandlingen tills biverkningarna avtar till grad 0-1	75 %
- Vid andra episoden		50 %
- Vid tredje episoden	Avsluta behandlingen permanent	Inte tillämpbart
• Grad 4
- Vid första episoden	Avsluta behandlingen permanent eller om läkaren bedömer fortsättning vara det bästa för patienten, avbryt behandlingen tills biverkningarna avtar till grad 0-1	50 %
- Vid andra episoden	Avsluta behandlingen permanent	Inte tillämpbart

*Enligt National CancerInstitute of CanadaClinicalTrial Group (NCICCTG) CommonToxicity Criteria (version 1) ellerCommonTerminology Criteriafor AdverseEvents(CTCAE) oftheCancerTherapy Evaluation Program, USNational Cancer Institute,version 4.0. För hand-fot syndromet och hyperbilirubinemi, se avsnitt 4.4.

_{Hematologiska}_biverkningar: Patientermedantaletneutrofila<1,5x10⁹/loch/ellertrombocyter<100x10⁹/lförebehandlingbör intebehandlasmedkapecitabin.Omoplaneradeprovtagningarunderenbehandlingscykelvisaratt antalneutrofilerunderstiger1,0x10⁹/lellerattantalettrombocyterunderstiger75x10⁹/l,ska behandlingenmedkapecitabinavbrytas.

Dosjusteringarpågrundavbiverkningarnärkapecitabinanvändsien3-veckorscykelikombination medandraläkemedel:

Dosjusteringarpågrundavbiverkningardåkapecitabinanvändsien3-veckorscykelikombination medandraläkemedelbörgörasienlighetmedtabell3ovanförkapecitabinochienlighetmedden produktresumésomgällerförde(t)andraläkemedlet(n).

Omensenareläggningavbehandlingärindikeratförkapecitabinellerförde(t)andraläkemedlet(n)i börjanavenbehandlingscykel,skaadministreringavallabehandlingarsenareläggastillskravenför återstartäruppfylldaförallaläkemedel.

Ombiverkningar,somavbehandlandeläkareintebedömsberopåkapecitabin,förekommerunderen behandlingscykelskabehandlingmedkapecitabinfortsättaochdoseringenmeddetandraläkemedlet börjusterasienlighetmedtillämpligproduktresumé.

Omde(t)andraläkemedlet(n)måstesättasutpermanentkanbehandlingmedkapecitabinåterupptas närkravenföråterstartavkapecitabinuppfylls.

Dettarådgällersamtligaindikationerochförallasärskildapatientgrupper.

Dosjusteringarpågrundavbiverkningardåkapecitabingessomkontinuerligbehandlingi kombinationmedandraläkemedel

Dosjusteringarpågrundavbiverkningardåkapecitabingessomkontinuerligbehandlingikombination medandraläkemedelbörgörasienlighetmedtabell3ovanförkapecitabinochienlighetmedde produktresuméersomgällerförde(t)andraläkemedlet(n).

Dosjusteringarförsärskildapatientgrupper:

Nedsattleverfunktion

Säkerhets-ocheffektdataförpatientermednedsattleverfunktionärintetillräckligaförattkunnageen dosjusteringsrekommendation. Ingen informationfinnstillgängligförnedsattleverfunktionorsakadav cirrosellerhepatit.

Nedsattnjurfunktion

Kapecitabinärkontraindicerathospatientermedsvårtnedsattnjurfunktion(kreatininclearanceunder 30ml/min[CockcroftandGault]förebehandlingen).Incidensenavbiverkningaravgrad3och4hos patientermedmåttligtnedsattnjurfunktion(kreatininclearance30-50ml/minförebehandling)ärhögre änitotalpopulationen.Hospatientermedmåttligtnedsattnjurfunktionförebehandling,rekommenderas endosreduktiontill75 %förenstartdosav1250 mg/m².Förpatientermedmåttligtnedsattnjurfunktion förebehandlingkrävsingendosreduktionförenstartdosav1000 mg/m².Förpatientermedlätt njurfunktionsnedsättning(kreatininclearance51-80ml/minförebehandling)rekommenderasingen justeringavstartdosen.Noggrannövervakningsamtettomedelbartavbrytandeavbehandlingen rekommenderasompatientenutvecklarbiverkningaravgrad2,3eller4underbehandlingochunder efterföljandedosjusteringarenligttabell3ovan.Omberäknatkreatininclearancesjunkertillennivå lägreän30ml/minunderbehandlingskaCapelymsättasut.Dessa rekommendationerpådosjusteringarvidnedsattnjurfunktiongällerbådevidmonoterapioch kombinationsbehandling(seocksåavsnitt"Äldre"nedan).

Äldre:

Underbehandlingmedkapecitabinimonoterapibehövsingenjusteringavstartdosen.Emellertidvar behandlingsrelateradegrad3eller4biverkningarvanligarehos≥60årgamlapatienterjämförtmed yngrepatienter.

Närkapecitabinanvändesikombinationmedandraläkemedelupplevdeäldrepatienter(≥65år)fler biverkningaravgrad3ochgrad4,inklusivebiverkningarsomleddetillattbehandlingenavbröts, jämförtmedyngrepatienter.Noggrannövervakningav≥60årgamlapatienterrekommenderas.

- Ikombinationmeddocetaxel:enökadincidensavbehandlingsrelateradebiverkningaravgrad3 eller4ochbehandlingsrelateradeallvarligabiverkningarobserveradeshospatientersomvar60 årelleräldre(seavsnitt5.1).Förpatientersomär60årelleräldrerekommenderasenreduktion avstartdosenavkapecitabintill75 %(950 mg/m²tvågångerdagligen).Omingabiverkningar observerashos≥60årgamlapatienter,sombehandlasmedenreduceradstartdosavkapecitabini kombinationmeddocetaxel,kankapecitabindosenförsiktigtökastill1250 mg/m²tvågånger dagligen.-

Pediatriskpopulation

Detfinnsingenrelevantanvändningavkapecitabinidenpediatriskapopulationenförindikationerna koloncancer,kolorektalcancer,ventrikelcancerochbröstcancer.

Administreringssätt

För oral användning

Capelymtabletterskallsväljasmedvatteninom30minuterefteravslutadmåltid.

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighetmotden aktiva substansen,motnågothjälpämnesomangesiavsnitt6.1eller fluorouracil,

• Anamnespåallvarligaelleroväntadereaktionermotfluoropyrimidinbehandling,

• Hospatientermedkänddihydropyrimidindehydrogenas(DPD)brist(seavsnitt4.4),

• Vidgraviditetochamning,

• Hospatientermedallvarligleukopeni,neutropeniellertrombocytopeni,

• Hospatientermedgravtnedsattleverfunktion,

• Hospatientermedgravtnedsattnjurfunktion(kreatininclearanceunder30ml/min),

• Behandlingmedsorivudinellerkemisktrelateradeanaloger,såsombrivudin(seavsnitt4.5),

• Omdetfinnskontraindikationermotnågotavläkemedlen i kombinationsbehandlingen ska detläkemedletinteanvändas.

4.4 Varningarochförsiktighet

Dosbegränsandebiverkningaromfattardiarré,buksmärta,illamående,stomatitochhand-fot syndromet(hudreaktionpåhand-fot,palmar-plantarerytrodysestesi).Deflestabiverkningarnaär reversiblaochkräverintepermanentbehandlingsavbrott,ävenomdoserkanbehövasättasuteller reduceras.

Diarré:Patientermedallvarligdiarréskallövervakasnoggrantochgesvätske-och elektrolytersättningomde blirdehydrerade.Standardbehandlingmotdiarré(texloperamid)kan övervägasidessafall.NCICgrad2diarrédefinierassomenökningmed4till6avföringar/dageller nattligaavföringar,grad3diarrésomen ökningmed7till9avföringar/dagellerinkontinensoch malabsorption.Grad4diarréinnebärenökningmed≥ 10avföringar/dagellerblodigdiarréeller behovavparenteralvätsketillförsel.Dosreduktionskagenomförasvidbehov(seavsnitt4.2).

Dehydrering:Dehydreringbörförhindrasellerkorrigerasviduppkomst.Patientermedanorexi,asteni, illamående,kräkningarellerdiarrékansnabbtblidehydrerade.Dehydrering kan orsaka akut njursvikt, särskilt hos patienter som redan har nedsatt njurfunktion eller när kapecitabin ges samtidigt med kända nefrotoxiska läkemedel. Akut njursvikt till följd av dehydrering kan vara potentiellt fatal.Omdehydreringavgrad2(ellerhögre) inträffarskall kapecitabin-behandlingen omedelbartavbrytasochdehydreringenkorrigeras. Behandlingenfårinteåterupptasförränpatientenärrehydreradochförekommandeorsakerhar korrigeratsellerkontrollerats.Tillämpadedosjusteringarböromnödvändigtgöraspgaden bakomliggandebiverkningen(seavsnitt4.2).

Hand-fotsyndromet(ocksåkäntsomhand-fothudreaktionellerpalmar-plantarerytrodysestesiellerav kemoterapiinduceratakralterytem).Grad1avhand-fotsyndrometdefinierassomdomningar, dysestesi/parestesier,stickningar,smärtfrisvullnadellererytemihänderoch/ellerfötteroch/eller obehagsomintepåverkarpatientensnormalaaktiviteter. Grad2avhand-fotsyndrometinnebärsmärtsamterytemochsvullnadihänderoch/ellerfötter och/ellerobehagsompåverkarpatientensdagligaaktiviteter. Grad3avhand-fotsyndrometinnebärvätskandehudfjällning,ulceration,brännandeochsvårsmärtai händeroch/ellerfötteroch/ellerallvarligtobehagsomledertillattpatientenintekanarbetaellerutföra sinadagligaaktiviteter.Omgrad2eller3avhand-fotsyndrometuppstårskallkapecitabin- administreringenavbrytastillsdennabiverkanupphörelleravklingariintensitettillgrad1.Vidgrad3 avhand-fotsyndrometskallpåföljandekapecitabin-doserminskas.Närkapecitabinochcisplatin användsikombinationrekommenderasinteanvändningavvitaminB6(pyridoxin)försymtomatisk ellersekundärprofylaktiskbehandlingavhand-fotsyndromet,eftersompubliceraderapporteranger attdetkanminskaeffektenavcisplatin. Det finns vissa belägg för att dexpantenol är effektivt som profylax mot hand-fot syndrom hos patienter som behandlas med kapecitabin.

Hjärttoxicitet:Hjärttoxicitet,inkluderandehjärtinfarkt,angina,arytmier,kardiogenchock,plötsligdöd och EKG-förändringar (inkluderande mycket sällsynta fall av QT-förlängning) har förknippats med fluoropyrimidinbehandling. Dessa biverkningarkanvaravanligarehospatientermedtidigare koronarkärlssjukdom.Hjärtarytmier(inkluderande ventrikelflimmer, torsade de pointes och bradykardi),anginapectoris,hjärtinfarkt,hjärtsviktochkardiomyopatiharrapporteratshospatienter sombehandlatsmedkapecitabin.Försiktighetmåsteiakttasförpatientermedenanamnespåkliniskt signifikanthjärtsjukdom,arytmierochanginapectoris(seavsnitt4.8).

Hypo-ochhyperkalcemi:Hypo-ochhyperkalcemiharrapporteratsunderbehandlingmedkapecitabin. Försiktighetskaiakttashospatientermedtidigarehypo-ellerhyperkalcemi(seavsnitt4.8).

Centralaochperiferanervsystemetssjukdomar:Försiktighetmåsteiakttashospatientermedsjukdomar idetcentralaellerperiferanervsystemet,texmetastaserihjärnanellerneuropati(seavsnitt 4.8).

Diabetesmellitusellerelektrolytrubbningar:Försiktighetmåsteiakttashospatientermeddiabetes mellitusellerelektrolytrubbningar,eftersomdessatillståndkanförvärrasunderbehandlingmed kapecitabin.

Antikoagulationmedkumarinderivat.Iensingeldosinteraktionsstudiemedwarfarin,sågsett signifikantökatmedelvärdeavAUC(+57 %)förS-warfarin.Dessaresultattyderpåeninteraktion, somförmodligenberorpåeninhiberingavcytokromP4502C9isoenzymsystemetavkapecitabin. Patientersomfårkapecitabinochoralaantikoagulantiaavkumarintypsamtidigtbörhasitt antikoagulationssvar(INRellerprotrombintid)noggrantkontrolleratochdosenavantikoagulantia justeraddärefter(seavsnitt4.5).

Försämradleverfunktion:Dåsäkerhets-ocheffektdatahospatientermednedsattleverfunktionsaknas böranvändningavkapecitabinnoggrantövervakashospatientermedmildtillmåttligtnedsatt leverfunktion,oberoendeavförekomstavlevermetastaser.Omläkemedelsrelaterade bilirubinstegringar på>3,0×övregränsenförnormalvärdetellerbehandlingsrelateradetransaminasstegringar(ALAT, ASAT)på>2,5×övregränsenförnormalvärdetinträffar,skaadministreringenavkapecitabin avbrytas.Behandlingenmedkapecitabinimonoterapikanåterupptasnärbilirubinminskattill≤3,0× övregränsenförnormalvärdetellertransaminasernaminskattill≤2,5 ×övregränsenförnormalvärdet.

Försämradnjurfunktion:Incidensenavbiverkningaravgrad3och4hospatientermedmåttligt nedsattnjurfunktion(kreatininclearance30-50ml/min)ärhögreänitotalpopulationen(seavsnitt4.2 och4.3).

DPD-brist:I sällsyntafallharoväntad,svårtoxicitet(texstomatit,diarré,neutropenioch neurotoxicitet)isambandmed5-FUtillskrivitsenbristpåDPD-aktivitet.Enkopplingmellan minskadeDPD-nivåerochökade,potentielltfatalatoxiskaeffekterav5-FUkandärförinteuteslutas. PatientermedkändDPD-bristskaintebehandlasmedkapecitabin(seavsnitt4.3).Hospatientermed okändDPD-bristsombehandlasmedkapecitabinkanlivshotandetoxicitetsomyttrarsigsomakut överdoseringuppkomma(seavsnitt4.9).Vidfallavakuttoxicitetavgrad2-4måstebehandlingen avbrytasomedelbarttillsdenobserveradetoxicitetenförsvinner.Permanentavslutandeav behandlingenbörövervägasbaseratpåkliniskbedömningavtoxicitetensinsättande,varaktighetoch svårighetsgradenavdenobserveradetoxiciteten.

Oftalmologiskakomplikationer:Patienterskaövervakasnoggrantföroftalmologiskakomplikationer såsomkeratitochkornealpåverkan,särskiltomdeharögonsjukdomarianamnesen.Behandlingav ögonsjukdomarbörinledaspåklinisktlämpligtsätt.

Svåra hudreaktioner:Kapecitabin kan inducera svåra hudreaktioner såsom Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys. Capelym ska avslutas permanent hos patienter som får en svår hudreaktion under behandlingen.

4.5 Interaktionermedandraläkemedelochövrigainteraktioner

Interaktionsstudierharendastutförtspåvuxna.

Interaktionermedandraläkemedel

CytokromP-4502C9substrat:Förutomförwarfarinharingaformellaläkemedelsinteraktionsstudier mellankapecitabinochandraCYP2C9substratgenomförts.Försiktighetböriakttasnärkapecitabin administrerassamtidigtmed2C9substrat(texfenytoin).Seäveninteraktionmedantikoagulantiaav kumarintypnedan,ochavsnitt4.4.

Antikoagulantiaavkumarintyp:Förändradekoagulationsparametraroch/ellerblödninghar rapporteratshospatientersomtarkapecitabinsamtidigtmedantikoagulantiasominnehåller kumarinderivatsåsomwarfarinochfenprokumon.Dessahändelserinträffadeinomfleradagartill månaderefterbehandlingsstartmedkapecitabinochinågrafåfallupptillenmånadefteravslutad behandlingmedkapecitabin.Ienkliniskfarmakokinetiskinteraktionsstudieökadekapecitabin,efter endospå20 mgwarfarin,AUCavS-warfarinmed57 %medenökningavINR-värdetpå91 %. EftersommetabolismenavR-warfarinintepåverkades,indikerardessaresultatattkapecitabin nedreglerarisoenzym2C9,menharingeneffektpåisoenzym1A2och3A4.Patientersomsamtidigt behandlasmedantikoagulantiasominnehållerkumarinderivatochkapecitabinskallkontrolleras kontinuerligtavseendeförändringarikoagulationsparametrar(PTellerINR)ochantikoagulantia- dosenjusteraddärefter.

Fenytoin:Ökadeplasmakoncentrationeravfenytoinsomienstakafallresulteratisymtompå fenytoinintoxikationharrapporteratsvidsamtidiganvändningavkapecitabinmedfenytoin.Patienter somtarfenytoinsamtidigtmedkapecitabinskakontrollerasregelbundetmedavseendepåökade plasmakoncentrationeravfenytoin.

Folinsyra/folsyra:Enkombinationsstudiemedkapecitabinochfolinsyraindikeradeattfolinsyraintehade någonavgörandeeffektpåfarmakokinetikenförkapecitabinellerdessmetaboliter.Folinsyrahar emellertideneffektpåfarmakodynamikenförkapecitabinochkapecitabinstoxicitetkanförstärkasav folinsyra:denmaximalttolererbaradosen(MTD)avkapecitabinensamtvidintermittentdoseringär 3000 mg/m²dagligenmedandendäremotbaraär2000 mg/m²dagligendåkapecitabinkombineras medfolinsyra(30 mgperoralt2gångerdagligen). Den ökade toxiciteten kan vara relevant vid byte från 5-FU/leukovorin till en behandlingsregim med kapecitabin. Detta kan också vara relevant med tillskott av folsyra vid folatbrist på grund av likheterna mellan folinsyra och folsyra.

Sorivudinochanaloger:Enklinisktsignifikantinteraktionmellansorivudinoch5-FUharbeskrivits,i vilken sorivudin hämmar dihydropyrimidin dehydrogenas. Denna interaktion, som leder till ökad fluoropyrimidin-toxicitet, är potentiellt dödlig. Därför får inte kapecitabin administreras samtidigt med sorivudin eller dess kemiskt relateradeanaloger,såsombrivudin(seavsnitt4.3).Detmåstevaraett uppehållpåminst4veckormellansistabehandlingmedsorivudinellerdesskemisktrelaterade analoger,såsombrivudin,ochbehandlingsstartmedkapecitabin.

Antacida:Effektenpåkapecitabinsfarmakokinetikharundersöktsförantacidasominnehåller aluminiumhydroxidochmagnesiumhydroxid.Detnoteradesenlitenökningavplasmakoncentrationen förkapecitabinochenmetabolit(5'-DFCR),meningeneffektpådetrehuvudmetaboliterna(5'-DFUR, 5-FUochFBAL).

Allopurinol:Interaktionermedallopurinolharobserveratsför5-FU,meden möjligminskadeffektav 5-FU.Samtidiganvändningavallopurinolochkapecitabinbörundvikas.

Interferonalfa:MTDförkapecitabinvar2000 mg/m²dagligenikombinationmedinterferonalfa-2a (3miljonerIE/m²dagligen)jämförtmed3000 mg/m²dagligennärkapecitabinanvändesensamt.

Strålning:MTDförkapecitabinimonoterapimedintermittentbehandlingär3000 mg/m²perdag, medanMTDförkapecitabinikombinationmedstrålningvidrektalcancer,antingenmedett kontinuerligtdoseringsschemaelleren dagligdoseringmåndagtillfredagunder6-veckors strålningsbehandling,är2000 mg/m²perdag.

Oxaliplatin:Ingenklinisktsignifikantskillnadiexponeringenförkapecitabinellerdessmetaboliter, frittplatinaellertotal-platinaförekomnärkapecitabinadministreradesikombinationmedoxaliplatin ellerikombinationmedoxaliplatinochbevacizumab.

Bevacizumab:Bevacizumabhadeingenklinisksignifikanteffektpådefarmakokinetiskaparametrarna avkapecitabinellerdessmetaboliterinärvaroavoxaliplatin.

Födoämnesinteraktion

Iallakliniskastudierharpatienternauppmanatsatttakapecitabininom30 minutereftermåltid. Eftersomnuvarandesäkerhets-ocheffektdataärbaseradepåsamtidigtfödointag,rekommenderasatt kapecitabintastillsammansmedföda.Samtidigtfödointagminskarabsorptionshastighetenför kapecitabin(seavsnitt5.2).

4.6 Fertilitet,graviditetochamning

Fertilakvinnor/preventivmedelhosmänochkvinnor

Fertilakvinnorböravrådasattbligravidaunderbehandlingmedkapecitabin.Ompatientenblirgravid underbehandlingmedkapecitabinmåstepatientenupplysasomdepotentiellariskernaförfostret.En effektivpreventivmetodskaanvändasunderbehandlingen.

Graviditet

Detfinnsingastudierpågravidakvinnorsomfåttkapecitabin.Emellertidkandetantasattkapecitabin kanorsakafosterskadornärdetgestillgravidakvinnor. I reproduktionstoxikologiska studierpådjur orsakadekapecitabinembryodödochteratogenicitet.Dessafyndärförväntadeeffekterav fluoropyrimidinderivat.Kapecitabinärkontraindiceratvidgraviditet.

Amning

Detärintekäntomkapecitabinutsöndrasihumanbröstmjölk.Hosdiandemössåterfannsavsevärda mängderavkapecitabinochdessmetaboliterimjölken.Amningböravbrytasunderbehandlingmed kapecitabin.

Fertilitet

Detfinnsingauppgifteromkapecitabin ochpåverkanpåfertiliteten.Depivotalastudiernamedkapecitabin inkluderadefertilakvinnorochmänendastomdegickmedpåattanvändaenacceptabel preventivmedelsmetodförattundvikagraviditetunderstudieperiodenochunderenrimligtiddärefter.

I djurstudierobserveradeseffekterpåfertiliteten(seavsnitt5.3).

4.7 Effekterpåförmåganattframförafordonochanvändamaskiner

Kapecitabinharmindreellermåttligeffektpåförmåganattframförafordonochanvändamaskiner. Kapecitabinkanorsakayrsel,trötthetochillamående.

4.8 Biverkningar

Sammanfattningavsäkerhetsprofilen

Densammantagnasäkerhetsprofilenförkapecitabinärbaseradpådatafrånöver3000patientersom behandlatsmedkapecitabinsommonoterapi,ellerkapecitabinikombinationmedolika kemoterapeutiskabehandlingarvidettflertalindikationer.Säkerhetsprofilenförkapecitabini monoterapividmetastaseradbröstcancer,metastaseradkolorektalcancerochvidadjuvantbehandling avkoloncancerärjämförbar.Seavsnitt5.1fördetaljeromstörrestudier,inklusivestudiedesignoch betydelsefullaeffektresultat.

Devanligasterapporteradeoch/ellerklinisktrelevantabehandlingsrelateradebiverkningarnavar gastrointestinalastörningar(framföralltdiarré,illamående,kräkningar,buksmärta,stomatit),hand- fotsyndromet(palmar-plantarerytrodysestesi),trötthet,asteni,anorexi,kardiotoxicitet,ökad njurdysfunktionhospatientermedredannedsattnjurfunktionochtrombos/embolism.

_{Lista över}_b_i_ver_k_ningar_i
tabel_l_form

Debiverkningarsomavprövarenbedömtsvaramöjligt,troligtelleravlägsetrelateradetill administreringavkapecitabinärlistadeitabell4förkapecitabingivetsommonoterapiochitabell5 förkapecitabingivetikombinationmedolikakemoterapeutiskabehandlingarvidettflertal indikationer.Biverkningarnaärindeladeiföljandefrekvensintervall:mycketvanlig(≥1/10),vanlig (≥1/100,<1/10),mindrevanlig(≥1/1000,<1/100),sällsynt(≥1/10000,<1/1000),mycketsällsynt (<1/10000).Biverkningarnapresenterasinomvarjefrekvensområdeefterfallandeallvarlighetsgrad.

Kapecitabinimonoterapi:

Tabell4listarbiverkningarsomförknippadesmedanvändningavkapecitabinimonoterapibaseratpå enpooladanalysavsäkerhetsdatafråntrestörrestudiersominkluderadeöver1900patienter(studie M66001,SO14695ochSO14796).Biverkningarnaharadderatstilllämpligfrekvensgruppenligtden totalaincidensenfråndenpooladeanalysen.

Tabell4 Sammanfattningavrelateradebiverkningarsomrapporteratshospatienterbehandlademed kapecitabinimonoterapi

Organsystem	Mycket vanlig Alla grader	Vanlig Alla grader	Mindre vanlig Allvarlig och/eller livshotande (grad 3-4) eller bedömd medicinskt relevant	Sällsynta/Mycket sällsynta (Erfarenhet efter marknadsintroduktion)
Infektioner och infestationer	-	Herpesvirus infektion, Nasofaryngit, Nedre luftvägsinfektion	Sepsis, Urinvägsinfektion, Cellulit, Tonsillit, Faryngit, Oral candidiasis, Influensa, Gastroenterit, Svampinfektion, Infektion, Tandabscess
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)	-	-	Lipom
Blodet och lymfsystemet	-	Neutropeni, Anemi	Febril neutropeni, Pancytopeni, Granulocytopeni, Trombocytopeni, Leukopeni, Hemolytisk anemi, Förhöjt INR (internationellt normaliserat ratio)/förlängd protrombintid
Immunsystemet	-	-	Hypersensitivitet
Metabolism och nutrition	Anorexi	Dehydrering, Viktnedgång	Diabetes, Hypokalemi, Störd aptit, Malnutrition, Hypertriglyceridemi
Psykiska störningar	-	Sömnlöshet, Depression	Förvirringstillstånd, Panikattack, Sänkt stämningsläge, Minskad libido
Centrala och perifera nervsystemet	-	Huvudvärk, Letargi, Yrsel, Paraestesi, Dysgeusi (smakrubbning)	Afasi, Försämrat minne, Ataxi, Synkopé, Balansrubbning, Känselrubbning, Perifer neuropati	Toxisk leukoencefalopati (mycket sällsynt)
Ögon	-	Ökat tårflöde, Konjunktivit, Ögonirritation	Försämrad synskärpa, Diplopi	Tårkanalstenos (sällsynt), Hornhinnesjukdomar (sällsynt) keratit (sällsynt), punktell keratit (sällsynt)
Öron och balansorgan	-	-	Vertigo, Öronvärk
Hjärtat	-	-	Instabil angina, Angina pectoris, Myokardischemi, Förmaksflimmer, Arytmi, Takykardi, Sinus-takykardi, Hjärtklappning	Ventrikelflimmer (sällsynt), QT-förlängning (sällsynt), torsade de pointes (sällsynt), bradykardi (sällsynt), vasospasm (sällsynt)
Blodkärl	-	Tromboflebit	Djup ventrombos, Hypertoni, Petekier, Hypotoni, Blodvallning, Perifer köldkänsla
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	-	Dyspné, Epistaxis, Hosta, Rinorré	Lungemboli, Pneumotorax, Hemoptys, Astma, Ansträngningsutlöst dyspné
Magtarmkanalen	Diarré, Kräkningar, Illamående, Stomatit, Buksmärta	Gastrointestinal blödning, Förstoppning, Smärta i övre delen av buken, Dyspepsi, Flatulens, Muntorrhet	Tarmobstruktion, Ascites, Enterit, Gastrit, Dysfagi, Smärta i nedre delen av buken, Esofagit, Bukbesvär, Gastro- esofageal refluxsjukdom, Kolit, Blod i avföringen
Lever och gallvägar	-	Hyperbilirubinemi, Avvikande leverfunktionsvärden	Gulsot	Lversvikt (sällsynt), kolestatisk hepatit (sällsynt)
Hud och subkutam vävnad	Hand-fot-syndromet (palmar-plantar erytrodysestesi)	Hudutslag, Alopeci, Erytem, Torr hud, Klåda, Hyperpigmentering, Makulösa utslag, Hudfjällning, Dermatit, Rubbning I pigmenteringen, Nagelförändringar	Blåsor, Hudulceration, Hudutslag, Urtikaria, Fotosensitivitets- reaktioner, Palmarerytem, Svullet ansikte, Purpura, Strålningsinducerad hudreaktion (radiation recall syndrome)	Kutan lupus erythematosus (sällsynt), Svåra hudreaktioner såsom Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys (mycket sällsynt) (se avsnitt 4.4)
Muskuloskeletala systemet och bindväv	-	Smärta i extremiteter, Ryggvärk, Artralgi	Ledsvullnad, Skelettsmärta, Ansiktssmärta, Muskuloskeletal stelhet, Muskelsvaghet
Njurar och urinvägar	-	-	Hydronefros, Urininkontinens, Hematuri, Nokturi, Förhöjt blodkreatinin
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	-	-	Vaginal blödning
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Trötthet, Asteni	Feber, Perifera ödem, Sjukdomskänsla, Bröstsmärta	Ödem, Frossbrytningar, Influensaliknande sjukdom, Stelhet, Förhöjd kroppstemperatur

Kapecitabinikombinationsbehandling:

Tabell5listarbiverkningarsomförknippadesmedanvändningavkapecitabingivetikombination medolikakemoterapeutiskabehandlingarvidettflertalindikationerbaseratpåsäkerhetsdatafrånöver 3000patienter.Biverkningarnaharadderatstilllämpligfrekvensgrupp(mycketvanligellervanlig) enligtdenhögstaincidensensomsettsinågonavdestörreklinsiskaprövningarnaochadderades endastdådeobserveratsitilläggtilldebiverkningarsomobserveratsförkapecitabinmonoterapieller somobserveratsmedenhögrefrekvensjämförtmedkapecitabinmonoterapi(setabell4).Mindre vanligabiverkningarsomrapporteratsförkapecitabinmedkombinationsbehandlingöverensstämmer meddebiverkningarsomrapporteratsförkapecitabinimonoterapiellersomrapporteratsför kombinationsläkemedletimonoterapi(ilitteraturoch/ellerrespektiveproduktresumé).

Vissaavbiverkningarnasesvanligenmedkombinationsläkemedlet(t.ex.perifersensoriskneuropati meddocetaxelelleroxaliplatin,hypertonimedbevacizumab)menenförsämringgenomanvändning avkapecitabinkaninteuteslutas.

Tabell5 Sammanfattningavrelateradebiverkningarsomrapporteratshospatienterbehandlademed kapecitabin i kombinationsbehandling i tillägg till demsomobserveratsförkapecitabin monoterapiellersomobserveratsmedenhögrefrekvensänkapecitabinmonoterapi

Organsystem	Mycket vanlig Alla grader	Vanlig Alla grader	Sällsynta/Mycket sällsynta (Erfarenhet efter marknadsintroduktion)
Infektioner och infestationer	-	Herpes zoster, urinvägsinfektion, oral candidiasis, övre luftvägsinfektion, rinit, influensa, ⁺infektion, oral herpes
Blodet och lymfsystemet	⁺_Neutropeni, ⁺_leukopeni, ⁺anemi, ⁺neutropen feber, trombocytopeni	Benmärgsdepression, ⁺febril neutropeni
Immunsystemet	-	Överkänslighet
Metabolism och nutrition	Minskad aptit	Hypokalemi, hyponatremi, hypomagnesemi, hypokalcemi, hyperglykemi
Psykiska störningar	-	Sömnrubbning, ångest
Centrala och perifera nervsystemet	Parestesi, dysestesi, perifer neuropati, perifer känselneuropati, dysgeusi, huvudvärk	Neurotoxicitet, tremor, neuralgi, överkänslighetsreaktioner, hypestesi
Ögon	Ökad mängd tårvätska	Synstörning, torra ögon, smärta I ögonen, försämrad syn, dimsyn
Öron och balansorgan	-	Tinnitus, hörselnedsättning
Hjärtat	-	Förmaksflimmer, myokardischemi/infarkt
Blodkärl	Ödem i nedre extremiteter, hypertoni, ⁺embolism och trombos	Rodnad, hypotoni, hypertensiv kris, blodvallningar, flebit
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Halsont, farynx-dysestesi	Hicka, faryngolaryngeal smärta, dysfoni
Magtarmkanalen	Förstoppning, dyspepsi	Övre gastrointestinal blödning, munsår, gastrit, utspänd buk, gastroesofageal refluxsjukdom, oral smärta, dysfagi, rektal blödning, smärta i nedre delen av buken, oral dysestesi, oral parestesi, oral hypestesi, bukbesvär
Lever och gallvägar	-	Onormal leverfunktion
Hud och subkutan vävnad	Alopeci, nagelpåverkan	Hyperhidros, erytematösa utslag, urtikaria, nattliga svettningar
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Myalgi, artralgi, smärta I extremiteter	Smärta i käkarna, muskelkramper, trismus, muskelsvaghet
Njurar och urinvägar	-	Hematuri, proteinuri, sänkt kreatinin-clearance, dysuri	Akut nursvikt till följd av dehydrering (sällsynt)
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Pyrexi, svaghet, ⁺letargi, temperaturintolerans	Slemhinneinflammation, smärta i extremiteter, värk, frossbrytningar, bröstsmärta, influensaliknande sjukdom, ⁺feber, infusionsrelaterad reaktion, reaktion vid injektionsstället, smärta vid infusionsstället, smärta vid injektionsstället
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer	-	Kontusion

⁺För varjetermharfrekvensen baseratspåbiverkningaravalla grader. För termermarkerademed ett ”+” är frekvensen baserad påbiverkningar av grad3-4. Biverkningar haradderats enligtden högsta incidensen som setts i någonav destörre kliniska prövningarnamedkombinationsbehandling.

_Beskrivning_a_v_utvalda_b_iv_erkningar

Hand-fotsyndromet(seavsnitt4.4):

Videnkapecitabindospå1250 mg/m²tvågångerdagligendag1till14vartredjeveckasågsen frekvenspå53 %till60 %avHFSavallagraderistudiermedkapecitabinimonoterapi(inkluderande studiervidadjuvantterapividkoloncancer,behandlingavmetasteradkolorektalcancerochbehandling avbröstcancer)ochenfrekvenspå63 %sågsförgruppenbehandladmedkapecitabin/docetaxelvid behandlingavmetasteradbröstcancer.Videnkapecitabindospå1000 mg/m²tvågångerdagligendag

1till14vartredjeveckasågsenfrekvenspå22 %till30 %avHFSavallagradermedkapecitabini kombinationsterapi.

Enmetaanalysav14kliniskaprövningarmeddatafrånöver4700patientersombehandlatsmed kapecitabinsommonoterapiellerkapecitabinikombinationmedolikakemoterapiervidflera indikationer(kolon-,kolorektal-,ventrikel-ochbröstcancer)visadeattHFS(allagrader)förekomhos 2066(43 %)patienterefterenmediantidpå239[95 %KI201,288]dagarefterattbehandlingmed kapecitabininletts.Vidsammanslagningavallastudiervarföljandekovariaterstatistisktsignifikant förknippademedenökadriskattutvecklaHFS:ökandestartdosavkapecitabin(gram),minskande kumulativkapecitabindos(0,1*kg),ökanderelativdosstyrkadeförstasexveckorna,ökande behandlingstidistudien(veckor),ökandeålder(med10årsintervall),kvinnligtkönochbraECOG funktionsstatusvidbehandlingsstart(0jämförtmed≥1).

Diarré(seavsnitt4.4):

Kapecitabinkaninduceraförekomstenavdiarré,vilketharobserveratshosupptill50 %av patienterna.

Resultatenfrånenmetaanalysav14kliniskaprövningarmeddatafrånöver4700patientersom behandlatsmedkapecitabinvisadeattföljandekovariatervarstatistisktsignifikantförknippademed enökadriskattutveckladiarré:ökandestartdosavkapecitabin(gram),ökandebehandlingstidi studien(veckor),ökandeålder(med10årsintervall)ochkvinnligtkön.Följandekovariatervar statistisktsignifikantförknippademedenminskadriskattutveckladiarré:ökandekumulativ kapecitabindos(0,1*kg)ochökanderelativdosstyrkadeförstasexveckorna.

Kardiotoxicitet(seavsnitt4.4):

Itilläggtillbiverkningarnabeskrivnaitabell4och5harföljandebiverkningarmedenincidenslägre än0,1 %varitförknippademedanvändningenavkapecitabinsommonoterapi,baseratpåenpoolad analysfrånkliniskasäkerhetsdatafrån7kliniskastudierinkluderande949patienter(2fasIIIoch5fas IIkliniskastudiervidmetasteradkolorektalcancerochmetasteradbröstcancer):kardiomyopati, hjärtsvikt,plötsligdödochventrikulärextrasystole.

Encefalopati:

Itilläggtillbiverkningarnabeskrivnaitabell4och5ochbaseratpå ovanpooladeanalysfrånkliniska säkerhetsdatafrån7kliniskastudiervarencefalopatiocksåförknippatmedanvändningenav kapecitabinsommonoterapimedenincidenslägreän0,1 %.

Särskildapatientgrupper

Äldre(seavsnitt4.2):

Enanalysavsäkerhetsdatahospatienter≥60årsombehandlatsmedkapecitabinimonoterapiochen analyspåpatientersombehandlatsmedkombinationenkapecitabinochdocetaxelvisadeenhögre incidensavbehandlingsrelateradebiverkningaravgrad3 och4ochbehandlingsrelateradeallvarliga biverkningarjämförtmedpatienter<60årsålder.Patienter≥60årgamlasombehandladesmed kapecitabinplusdocetaxelhadeävenflertidigaavbrottfrånbehandlingenpågrundavbiverkningar jämförtmed<60årgamlapatienter.

Resultatenfrånenmetaanalysav14kliniskaprövningarmeddatafrånöver4700patientersom behandlatsmedkapecitabinvisadeattökandeålder(med10årsintervall)varstatistisktsignifikant förknippatmedenökadriskattutvecklaHFSochdiarréochmedenminskadriskattutveckla neutropeni.

Kön

Resultatenfrånenmetaanalysav14kliniskaprövningarmeddatafrånöver4700patientersom behandlatsmedkapecitabinvisadeattkvinnligtkönvarstatistisktsignifikantförknippatmedenökad riskattutvecklaHFSochdiarréochmedenminskadriskattutvecklaneutropeni.

Patientermednedsattnjurfunktion(seavsnitt4.2,4.4och5.2):

Enanalysavsäkerhetsdatapåpatienterbehandlademedkapecitabinimonoterapi(kolorektalcancer) mednedsattnjurfunktionförebehandlingvisadeenökadincidensavbehandlingsrelaterade biverkningaravgrad3eller4jämförtmedpatientermednormalnjurfunktion(36 %förpatienterutan nedsattnjurfunktionn=268,mot41 %medlättn=257respektive54 %medmåttligtn=59,nedsatt njurfunktion)(seavsnitt5.2).Patientermedmåttligtförsämradnjurfunktionuppvisarenhögre frekvensavdosreduktion(44 %)jämförtmed33 %och32 %avpatientermednormalellerlättnedsatt njurfunktionochenökningavtidigabehandlingsutsättningar(21 %utsättningarunderdetvåförsta cyklerna)jämförtmed5 %och8 %hospatientermedingenrespektivelättnjurfunktionsnedsättning.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se.

4.9 Överdosering

Manifestationernaavakutöverdoseringinkluderarillamående,kräkningar,diarré,mukosit, gastrointestinalirritationochblödningsamtbenmärgsdepression.Behandlingavöverdoseringbör omfattasedvanligterapeutiskochunderstödjandemedicinskbehandlingmedsyfteattkorrigerade kliniskamanifestationernaochattförhindramöjligakomplikationersomföljdavdessa.

5. FARMAKOLOGISKAEGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiskaegenskaper

Farmakoterapeutiskgrupp:Cytostatiska/cytotoxiska medel, antimetaboliter, ATC-kod:L01BC06

Verkningsmekanism

Kapecitabinäretticke-cytotoxiskt fluoropyrimidinkarbamat, som ärenoraltgivenprekursortillden cytotoxiskasubstansen5-fluorouracil(5-FU).Kapecitabinaktiverasgenomfleraenzymatiskasteg(se avsnitt5.2).Detenzymsomärinvolveratidenslutligaomvandlingentill5-FU,tymidinfosforylas (ThyPase),finnsitumörvävnad,menockså,vanligtvisilägrenivåer,ifriskvävnad.Ihumanacancer xenograft-modellerharvisatsensynergistiskeffektavkapecitabinikombinationmeddocetaxel,vilket kanrelaterastilluppregleringenavtymidinfosforylasavdocetaxel.

Detharvisatsattmetabolismenav5-FUviadenanabolavägenblockerarmetyleringsreaktionenav deoxyuridinsyratilltymidinsyraochdärigenomstörsyntesenavdeoxyribonukleinsyra(DNA). Införlivandetav5-FUlederocksåtillhämningavRNA-ochproteinsyntes.DåDNAochRNAär essentiellaförcelldelningochtillväxtkaneffektenav5-FUvaratymidinbristvilkenframkallar obalanseradcelltillväxtochcelldöd.EffekternaavDNA-ochRNA-underskottärmestuttaladför snabbtprolifererandeceller,sommetaboliserar5-FUmedenhögrehastighet.

Klinisk effekt och säkerhet

Koloncancerochkolorektalcancer:

Adjuvantmonoterapimedkapecitabinvidkoloncancer

Datafrånen multicenter,randomiserad,kontrolleradfasIII-prövningpåpatientermedstadiumIII (DukesC)koloncancerstödjeranvändningenavkapecitabinvidadjuvantbehandlingavpatientermed koloncancer(XACT-studien;M66001).Idennastudierandomiserades1987patientertillbehandling medkapecitabin(1250 mg/m²tvågångerdagligenunder2veckorföljtavenveckasviloperiod,i3- veckorscyklerunder24veckor)ellertill5-FUochleukovorin(MayoClinic-regim:20 mg/m²leukovorinintravenöstföljtav425 mg/m²5-FUsomintravenösbolusdos,dagarna1till5,iperioder om28dagarochunder24veckor).Kapecitabinvaråtminstonelikaeffektivtsomintravenöst5-FU/LV avseendesjukdomsfriöverlevnadiperprotokoll-populationen(hazardratio0,92;95 % konfidensintervall0,80-1,06).Ipopulationensomomfattadeallarandomiseradepatientervisadeen analysavkapecitabinjämförtmed5-FU/LVavseendeskillnadisjukdomsfri och total överlevnad hazard ratios på0,88(95 %konfidensintervall0,77–1,01;p=0,068)respektive0,86(95 % konfidensintervall0,74–1,01;p=0,060).Mediantidenföruppföljningvidtidpunktföranalysvar6,9 år.IenförplaneradmultivariatCoxanalysvisadesöverlägsenhetförkapecitabinjämförtmedbolus5- FU/LV.Följandefaktorervarförspecificeradeidenstatistiskaanalysplanenförinklusionimodellen: ålder,tidfrånkirurgitillrandomisering,kön,nivåeravcarcinoembryonaltantigen(CEA)före behandling,lymfkörtlarförebehandlingochland.Ipopulationensomomfattadeallarandomiserade patientervisadesattkapecitabinvaröverlägsen5-FU/LVavseendesjukdomsfriöverlevnad(hazard ratio 0,849;95 %konfidensintervall0,739-0,976;p=0,0212),såvälsomföröverlevnad(hazardratio 0,828;95 %konfidensintervall0,705-0,971;p=0,0203).

Adjuvantkombinationsbehandlingvidkoloncancer

Datafrånen multicenter,randomiserad,kontrolleradfas3kliniskprövninghospatientermedstadium III(DukesC)koloncancerstödjeranvändningenav kapecitabinikombinationmedoxaliplatin (XELOX)vidadjuvantbehandlingavpatientermedkoloncancer(studieNO16968).Idennastudie randomiserades944patientertill3-veckorscyklerunder24veckormedkapecitabin(1000 mg/m²två gångerdagligenunder2veckorföljtavenveckasviloperiod)ikombinationmedoxaliplatin(130 mg/m²intravenösinfusionunder2timmarpådag1vartredjevecka);942patienterrandomiserades tillbolus5-FUochleukovorin.Denprimäraanalysenavseendesjukdomsfriöverlevnadhos ”intent-to-treat”populationenvisadeattXELOXvarsignifikantöverlägset5-FU/LV(HR=0,80, 95 % KI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Sjukdomsfri överlevnad efter 3 år var 71 % för XELOX jämfört med 67 % för5-FU/LV.AnalysenavdensekundäraeffektvariabelnåterfallsfriöverlevnadstödjerdessaresultatmedettHRpå0,78(95 %KI=[0,67;0,92];p=0,0024)förXELOXjämförtmed 5-FU/LV.XELOXvisadeentrendmotöverlägsenöverlevnadmedettHRpå0,87(95 %KI=[0,72; 1,05];p=0,1486)vilketinnebären13 %reduktionavriskenfördöd.Den5-åriga överlevnadsfrekvensenvar78 %förXELOXjämförtmed74 %för5-FU/LV.Effektdataärbaseratpå enobservationstidom59månaderimedianföröverlevnadoch57månaderförsjukdomsfri överlevnad.Andelensomavbrötstudienpågrundavbiverkningarvarhögreigruppensomerhöll XELOXkombinationsbehandling(21 %)jämförtmedgruppensomfick5-FU/LVmonoterapi(9 %) hos”intent-to-treat”-populationen.

Monoterapimedkapecitabinvidmetastaseradkolorektalcancer

Datafråntvåidentisktdesignade,multicenter,randomiserade,kontrolleradefasIIIkliniskaprövningar (SO14695;SO14796)stödjeranvändningenavkapecitabinsomförstalinjensbehandlingavavancerad kolorektalcancer.Idessastudierrandomiserades603patientertillbehandlingmedkapecitabin (1250 mg/m²2gångerdagligenitvåveckorföljtavenveckasviloperiodvilketgavsi3-veckors cykler).604patienterrandomiseradestillbehandlingmed5-FUochleukovorin(Mayoregim: 20 mg/m²leukovorini.v.följtav425 mg/m²i.v.bolus5-FU,dagarna1till5,iperioderom28dagar). Detotalaobjektivaresponsfrekvensernaidentotalarandomiseradepopulationen(bedömningav prövare)var25,7 %(kapecitabin)jämförtmed16,7 %(Mayoregim);p<0,0002.Mediantidentill progressionvar140dagar(kapecitabin)jämförtmed144dagar(Mayoregim).Medianöverlevnaden var392dagar(kapecitabin)jämförtmed391dagar(Mayoregim).Förnärvarandefinnsinga jämförandedatatillgängligapåkapecitabinimonoterapividkolorektalcancerjämförtmed kombinationsregimergivetsomförstalinjensbehandling.

Kombinationsbehandling vid första linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas III-prövning(NO16966)stödjeranvändningenav kapecitabinikombinationmedoxaliplatinellerikombinationmedoxaliplatinochbevacizumabsomförstalinjensbehandlingavmetastaseradkolorektalcancer.Studienbestodavtvådelar:eninitialdelmed2grupperivilka634patienterrandomiseradestilltvåolikabehandlingsgrupper,inkluderande XELOXellerFOLFOX-4,samtenefterföljande2x2faktorielldelivilken1401patienter randomiseradestillfyraolikabehandlingsgrupper,inkluderandeXELOXplusplacebo,FOLFOX-4 plusplacebo,XELOXplusbevacizumabochFOLFOX-4plusbevacizumab.Setabell6för behandlingsregimer.

_Tabell_{6
Behandlingsreg}_i_m_er_i_studie_NO16966₍_mCRC)

Behandling

Startdos

Schema

FOLFOX-4 eller

FOLFOX-4 + Bevacizumab

Oxaliplatin

Leukovorin

5-Fluorouracil

85 mg/m² IV 2 tim

200 mg/m² IV 2 tim

400 mg/m² IV bolus, följt av 600 mg/m² IV

22 tim

Oxaliplatin på dag 1, varannan vecka

Leukovorin på dag 1 och 2, varannan vecka

5-fluorouracil IV bolus/infusion, vardera på dag 1 och 2, varannan vecka

Placebo eller

Bevacizumab

5 mg/kg IV 30-90 min

Dag 1, före FOLFOX-4, varannan vecka

XELOX eller XELOX+

^Bevacizu^m^ab

Oxaliplatin

Kapecitabin

130 mg/m² IV 2 tim

1000 mg/m² oralt två gånger dagligen

Oxaliplatin på dag 1, var tredje vecka

Kapecitabin oralt två gånger dagligen i 2 veckor (följt av 1 vecka utan behandling)

Placebo eller

Bevacizumab

7,5 mg/kg IV 30-90 min

Dag 1, före XELOX, var tredje vecka

5-Fluorouracil: IV bolusinjektion direkt efter leukovorin

Idenövergripandejämförelsenvisadeslikvärdighet(non-inferiority)mellanXELOX-grupperna jämförtmedFOLFOX-4-grupperna avseende progressionsfri överlevnad i den utvärderingsbara patientpopulationen och i ”intent-to-treat”-populationen (se tabell 7).ResultatenindikerarattXELOX ärlikvärdigtmedFOLFOX-4avseendeöverlevnad(setabell7).EnjämförelsemellanXELOXplus bevacizumabjämförtmedFOLFOX-4plusbevacizumabvarenförspecificeradexploratoriskanalys.I dennajämförelseavbehandlingssubgruppervarXELOXplusbevacizumablikvärdigtjämförtmed FOLFOX-4plusbevacizumabavseendeprogressionsfriöverlevnad(hazardratio1,01;97,5 %KI 0,84-1,22).Medianuppföljningenvidtidenfördenprimäraanalyseni”intent-to-treat”populationen var1,5år;datafrånanalyserefterytterligare1årsuppföljningärocksåinkluderadeitabell7. AnalysenavPFSunderpågåendebehandlingbekräftadeemellertidinteresultatenfråndengenerella PFS-ochOS-analysen:hazardratioförXELOXjämförtmedFOLFOX-4var1,24med97,5 %KI1,07 -1,44.Ävenomkänslighetsanalyservisarattskillnaderibehandlingsschemaochtidpunktenför utvärderingavtumörenpåverkarPFS-analysenunderpågåendebehandling,harenfullständig förklaringtilldettaresultatintehittats.

Tabell7 Viktigaeffektresultatför“non-inferiority”analysenavstudieNO16966

PRIMÄR ANALYS
XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV (EPP: N=967; ITT*: N=1017)		FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV (EPP: N = 937; ITT*: N= 1017)
Population	Mediantid till händelse (dagar)		HR (97,5 % KI)
Parameter: Progressionsfri överlevnad
EPP	241	259	1,05 (0,94; 1,18)
ITT	244	259	1,04 (0,93; 1,16)
Parameter: Överlevnad
EPP	577	549	0,97 (0,84; 1,14)
ITT	581	553	0,96 (0,83; 1,12)
YTTERLIGARE 1 ÅRS UPPFÖLJNING
Population	Mediantid till händelse (dagar)		HR (97,5 % KI)
Parameter: Progressionsfri överlevnad
EPP	242	259	1,02 (0,92; 1,14)
ITT	244	259	1,01 (0,91; 1,12)
Parameter: Överlevnad
EPP	600	594	1,00 (0,88; 1,13)
ITT	602	596	0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=eligible patient population; **ITT=intent-to-treat population

Ienrandomiserad,kontrolleradfas-IIIstudie(CAIRO)undersöktes effekten avanvändningenavkapecitabin videnstartdosav1000 mg/m²i2veckorvartredjeveckaikombinationmedirinotekanvidförsta linjensbehandlingavpatientermedmetastaseradkolorektalcancer.820patienterrandomiseradestillatt fåantingensekvenitiellbehandling(n=410)ellerkombinationsbehandling(n=410).Sekventiell behandlingbestodavförstalinjenskapecitabin(1250 mg/m²tvågångerdagligeni14 dagar),iandralinjenirinotekan(350 mg/m²pådag1)ochitredjelinjenkombinationmedkapecitabin (1000 mg/m²tvågångerdagligeni14dagar)ochoxaliplatin(130 mg/m²pådag1). Kombinationsbehandling bestod av första linjens kapecitabin (1000 mg/m²två gånger dagligen i 14 dagar) kombineratmedirinotekan(250 mg/m²pådag1)(XELIRI)ochiandralinjenmedkapecitabin(1000 mg/m²tvågångerdagligeni14dagar)plusoxaliplatin(130 mg/m²pådag1). Samtligabehandlingscykleradministreradesiintervallom3veckor.Iförstalinjensbehandlingvar mediantidtillprogressionsfriöverlevnadi”intent-to-treat”-populationen 5,8månader(95 %KI5,1- 6,2månader)förkapecitabinmonoterapioch7,8månader(95 %KI7,0-8,3månader;p=0,0002)för XELIRI. Detta var dock kopplat till en ökad förekomst av gastrointestinal toxicitet och neutropeni under första linjens XELIRI (26 % för XELIRI och 11 % för första linjens kapecitabin).

XELIRI har jämförts med 5-FU + irinotekan (FOLFIRI) i tre randomiserade studier på patienter med metastaserad kolorektalcancer. XELIRI-regimerna inkluderade kapecitabin 1000 mg/m²två gånger dagligen i 14 dagar av en 3 veckors cykel kombinerad med irinotekan 250 mg/m²på dag 1. I den största studien (BICC-C studien) randomiserades patienterna till att i en öppen del av studien antingen få FOLFIRI (n=144), bolus 5-FU (mIFL) (n=145) eller XELIRI (n=141) och därefter randomiserades de till dubbelblind behandling med celecoxib eller placebo. Mediantiden för progressionsfri överlevnad var 7,6 månader för FOLFIRI, 5,9 månader för mIFL (p=0,004 för jämförelsen med FOLFIRI) och 5,8 månader för XELIRI (p=0,015). Medianöverlevnaden var 23,1 månader för FOLFIRI, 17,6 månader för mIFL (p=0,09) och 18,9 månader för XELIRI (p=0,27). Patienter som behandlades med XELIRI upplevde betydligt mer gastrointestinal toxicitet jämfört med FOLFIRI (diarré 48 % för XELIRI och 14 % för FOLFIRI).

I EORTC-studien randomiserades patienter att antingen få FOLFIRI (n=41) eller XELIRI (n=44) i en öppen del och därefter randomiserades de till antingen dubbelblind behandling med celecoxib eller placebo. Mediantiden för progressionsfri överlevnad och överlevnad var kortare för XELIRI jämfört med FOLFIRI (progressionsfri överlevnad 5,9 månader jämfört med 9,6 månader och överlevnad 14,8 månader jämfört med 19,9 månader), dessutom rapporterades en betydligt högre förekomst av diarré hos patienterna som fick XELIRI (41 % XELIRI, 5,1 % FOLFIRI).

I studien som publicerades av Skof et alrandomiserades patienterna till att antingen få FOLFIRI eller XELIRI. Responsfrekvensen var 49 % i XELIRI-gruppen och 48 % i FOLFIRI-gruppen (p=0,76). Vid slutet av behandlingen var 37 % av patienterna i XELIRI-gruppen och 26 % av patienterna i FOLFIRI-gruppen utan tecken på sjukdomen (p=0,56). Toxicitet var jämförbar mellan behandlingarna med undantag för neutropeni som rapporterades mer frekvent hos patienter behandlade med FOLFIRI.

Monatgnani et alanvände resultaten från ovanstående tre studier för att göra en övergripande analys av randomiserade studier som jämfört behandlingsregimer med FOLFIRI och XELIRI vid behandling av metastaserad kolorektalcancer. En signifikant minskning av risken för progression förknippades med FOLFIRI (HR, 0,76; 95 KI, 0,62-0,95; p<0.01), ett resultat som delvis berodde på låg tolerans för den behandlingsregim av XELIRI som användes.

Data från en randomiserad klinisk studie (Souglakos et al, 2012) som jämförde FOLFIRI + bevacizumab med XELIRI + bevacizumab visade inga signifikanta skillnader mellan behandlingarna vad gäller progressionsfri överlevnad eller överlevnad. Patienterna randomiserades att antingen få FOLFIRI plus bevacizumab (Arm-A, n=167) eller XELIRI plus bevacizumab (Arm-B, n=166). För Arm-B, använde XELIRI-regimen kapecitabin 1000 mg/m²två gånger dagligen i 14 dagar + irinotekan 250 mg/m²på dag 1. Mediantiden för progressionsfri överlevnad var för FOLFIRIbevacizumab respektive XELIRI-bevacizumab 10,0 månader respektive 8,9 månader; p=0,64, överlevnad var 25,7 månader respektive 27,5 månader; p=0,55 och responsfrekvens var 45,5 % för FOLFIRI-Bev respektive 39,8 % för XELIRI-Bev; p=0,32. Patienter som behandlades med XELIRI + bevacizumab rapporterade en signifikant högre incidens av diarré, febril neutropeni och hand-fotsyndrom än patienter som behandlades med FOLFIRI + bevacizumab med en signifikant ökning av uppskjuten behandling, dosreduktioner och behandlingsutsättning.

Datafrånenmulticenter,randomiserad,kontrolleradfas-IIstudie(AIOKRK 0604)stödjeranvändningenavkapecitabinvidenstartdosav800 mg/m²i2veckorvartredjeveckai kombinationmedirinotekanochbevacizumabvidförstalinjensbehandlingavpatientermed metastaseradkolorektalcancer.120 patienterrandomiseradestillbehandlingmeden modifierad XELIRI-regim med800 mg/m²tvågångerdagligeni tvåveckorföljtaven7-dagarsviloperiod),irinotekan(200 mg/m²somen30minutersinfusiondag1 vartredjevecka)ochbevacizumab(7,5 mg/kgsomen30-90minutersinfusionpådag1vartredje vecka);127 patienterrandomiseradetillbehandlingmedkapecitabin(1000 mg/m²tvågångerdagligenitvåveckorföljtaven7- dagarsviloperiod),oxaliplatin(130 mg/m²somen2timmarsinfusionpådag1vartredjevecka)och bevacizumab(7,5 mg/kgsomen30-90minutersinfusionpådag1vartredjevecka).Behandlingssvaren efter en genomsnittlig uppföljningstid av studiepopulationen på 26,2 månader visas nedan.

Tabell 8 Viktiga effektresultat för AIO KRK-studien

XELOX + bevacizumab

(ITT: N=127)

Modifierad XELIRI+ bevacizumab (ITT:

N= 120)

Riskkvot

95 % KI

P värde

Progressionfri överlevnad efter 6 månader

ITT

95 % KI

76 %

69‑84 %

84 %

77‑90 %

Median progressionfri överlevnad

ITT

95 % KI

10,4 månader

9,0‑12,0

12,1 månader

10,8‑13,2

0,93

0,82‑1,07

P=0,30

Medianöverlevnad

ITT

95 % KI

24,4 månader

19,3‑30,7

25,5 månader

21,0‑31,0

0,90

0,68‑1,19

P=0,45

Kombinationsbehandling vid andra linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer

Datafrån en multicenter,randomiserad,kontrolleradfas-IIIprövning(NO16967)stödjeranvändningenav kapecitabinikombinationmedoxaliplatinvidandralinjensbehandlingavmetastaseradkolorektalcancer.Idennastudierandomiserades627patientermedmetastaseradkolorektalcancer, somtidigarefåttbehandlingmedirinotekanikombinationmed en fluoropyrimidinbehandling som första linjens terapi, till behandling med XELOX eller FOLFOX-4. För doseringsschema för XELOX och FOLFOX-4 (utan tillägg av placebo eller bevacizumab), se tabell 6. XELOX visade sig vara likvärdigt (non-inferior) till FOLFOX-4 avseende progressionsfri överlevnad i per-protokoll populationen och ”intent-to-treat”-populationen (se tabell 9). Resultaten indikerar att XELOX motsvarar FOLFOX-4 avseende överlevnad (se tabell 9). Mediantiden för uppföljning vid tiden för den primära analysen i ”intent-to-treat”-populationen var 2,1 år; data från analyser efter ytterligare 6 månaders uppföljning är också inkluderade i tabell 9.

Tabell9 Viktigaeffektresultatför“non-inferior”analysavstudieNO16967

PRIMÄR ANALYS
XELOX (PPP: N=251; ITT*: N=313)		FOLFOX-4 (PPP: N = 252; ITT*: N= 314)
Population	Mediantid till händelse (dagar)				HR (95 % KI)
Parameter: Progressionsfri överlevnad
PPP	154		168	1,03 (0,87; 1,24)
ITT	144		146	0,97 (0,83; 1,14)
Parameter: Överlevnad
PPP	388		401	1,07 (0,88; 1,31)
ITT	363		382	1,03 (0,87; 1,23)
YTTERLIGARE 6 MÅNADERS UPPFÖLJNING
Population	Mediantid till händelse (dagar)				HR (95 % KI)
Parameter: Progressionsfri överlevnad
PPP	154		166	1,04 (0,87; 1,24)
ITT	143		146	0,97 (0,83; 1,14)
Parameter: Överlevnad
PPP	393		402	1,05 (0,88; 1,27)
ITT	363		382	1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=per-protocol population; **ITT=intent-to-treat population

_Avancerad_v_e_{ntrikelcancer:}

Datafrånen multicenter,randomiserad,kontrolleradfasIII-studiepåpatientermedavancerad ventrikelcancerstödjeranvändningenavkapecitabinsomförstalinjensbehandlingavavancerad ventrikelcancer(ML17032).Idennastudierandomiserades160patientertillbehandlingmed kapecitabin(1000 mg/m²tvågångerdagligeni2veckorföljtaven7-dagarsviloperiod)ochcisplatin (80 mg/m²somen2-timmarsinfusionvartredjevecka).Totalt156patienterrandomiseradestill behandlingmed5-FU(800 mg/m²perdag,kontinuerliginfusiondag1och5vartredjevecka)och cisplatin(80 mg/m²somen2-timmarsinfusiondag1vartredjevecka).Iper-protokollanalysenvar kapecitabinikombinationmedcisplatinlikvärdig(non-inferior)med5-FUikombinationmed cisplatinmedavseendepåprogressionsfriöverlevnad(hazardratio0,81;95 %KI0,63-1,04). Medianvärdetförprogressionsfriöverlevnadvar5,6månader(kapecitabin+cisplatin)jämförtmed5,0 månader(5-FU+cisplatin).Hazardratioföröverlevnadvarlikvärdigtmedhazardratioför progressionsfriöverlevnad(hazardratio0,85;95 %KI0,64-1,13).Medianöverlevnadenvar10,5 månader(kapecitabin+cisplatin)jämförtmed9,3månader(5-FU+cisplatin).

DatafrånenrandomiseradmulticenterfasIII-studie,somjämfördekapecitabinmed5-FUoch oxaliplatinmedcisplatinhospatientermedavanceradventrikelcancer,stödjeranvändningenav kapecitabinsomförstalinjensbehandlingavavanceradventrikelcancer(REAL-2).Idennastudie randomiserades1002patienterien2x2faktorielldesigntillenavföljande4behandlingsgrupper:

- ECF:epirubicin(50 mg/m²somenbolusdospådag1var3:evecka), cisplatin (60 mg/m²som en 2-timmars infusion på dag 1 var 3:e vecka) och 5-FU (200 mg/m²dagligen som kontinuerlig infusionviaencentralvenkateter).

- ECX:epirubicin(50 mg/m²somenbolusdospådag1var3:evecka),cisplatin(60 mg/m²som en 2-timmars infusionpådag1var3:evecka),ochkapecitabin(625 mg/m²tvågångerdagligen somkontinuerligbehandling).

- EOF:epirubicin(50 mg/m²somenbolusdospådag1var3:evecka),oxaliplatin(130 mg/m² somen2-timmarsinfusionpådag1var3:evecka),och5-FU(200 mg/m²dagligensom kontinuerliginfusionviaencentralvenkateter).

- EOX:epirubicin(50 mg/m²somenbolusdospådag1var3:evecka),oxaliplatin(130 mg/m²somen2-timmarsinfusionpådag1var3:evecka),ochkapecitabin(625 mg/m²tvågånger dagligensomkontinuerligbehandling).

Deprimäraeffektanalysernaiper-protokollpopulationenavseendeöverlevnadvisadeattkapecitabin varlikvärdig(non-inferiority)med5-FU-baseradebehandlingsregimer(hazardratio0,86;95 %KI0,8 -0,99)ochattoxaliplatinbaseraderegimervarlikvärdigamedcisplatinbaseraderegimer(hazardratio 0,92;95 %KI0,80-1,1).Medianöverlevnadenvar10,9månaderförkapecitabinbaseraderegimeroch 9,6månaderför5-FU-baseraderegimer.Medianöverlevnadenvar10,0månaderförcisplatinbaserade regimeroch10,4månaderföroxaliplatinbaseraderegimer.

Kapecitabinharävenanväntsikombinationmedoxaliplatinvidbehandlingavavancerad ventrikelcancer.Studiermedkapecitabinsommonoterapityderpåattkapecitabinharaktivitetvid avanceradventrikelcancer.

Koloncancer,kolorektalcancerochavanceradventrikelcancer:metaanalys

Enmetaanalysavsexkliniskaprövningar(studiernaSO14695,SO14796,M66001,NO16966, NO16967,M17032)stödjerattkapecitabinersätter5-FUvidmono-ochkombinationsbehandlingav gastrointestinalcancer.Denpooladeanalyseninkluderar3097patientersombehandlatsmed behandlingsregimerinnehållandekapecitabinoch3047patienterbehandlademedbehandlingsregimer innehållande5-FU.Tidenförmedianöverlevnadvar703dagar(95 %KI:671;745)hospatienter behandlademedregimerinnehållandekapecitabinoch683dagar(95 %KI:646;715)hospatienter behandlademedregimerinnehållande5-FU.Hazardratioföröverlevnadvar0,94(95 %KI:0,89;1,00, p=0,0489)vilketindikerarattbehandlingsregimerinnehållandekapecitabinärlikvärdig (non-inferior) behandlingsregimersominnehåller5-FU.

Bröstcancer:

Kombinationsterapimedkapecitabinochdocetaxelvidlokaltavanceradellermetastaserad bröstcancer

Datafrånen multicenter,randomiserad,kontrolleradfasIII-prövningstödjeranvändningenav kapecitabinikombinationmeddocetaxelförbehandlingavpatientermedlokaltavanceradeller metastaseradbröstcancersomsviktatpåcytotoxiskkemoterapi,inklusiveettantracyklinpreparat.I dennakliniskastudierandomiserades255patientertillbehandlingmedkapecitabin(1250 mg/m²2 gångerdagligenitvåveckorföljtavenveckasviloperiod)ochdocetaxel(75 mg/m²somenintravenös infusionunderentimmavartredjevecka).256patienterrandomiseradestillbehandlingenbartmed docetaxel(100 mg/m²somenintravenösinfusionunderentimmavartredjevecka).Överlevnadenvar överlägsenidengruppsomerhållitkombinationenkapecitabin+docetaxel(p=0,0126). Medianöverlevnadenvar442dagar(kapecitabin+docetaxel)jämförtmed352dagar(docetaxelenbart). Detotalaobjektivaresponsfrekvensernaidentotalarandomiseradepopulationen(bedömningav prövare)var41,6 %(kapecitabin+docetaxel)jämförtmed29,7 %(enbartdocetaxel);p=0,0058.Tiden tillprogressionvaröverlägsenidengruppsomerhållitkombinationenkapecitabin+docetaxel(p< 0,0001).Mediantidentillprogressionvar186dagar(kapecitabin+docetaxel)jämförtmed128dagar (docetaxelenbart).

Monoterapimedkapecitabinefterterapisviktmedtaxaner,och/ellerantracyklininnehållande kemoterapi,ochifalldärantracyklinbehandlinginteärlämplig

Datafråntvåmulticenter,fasIIkliniskaprövningarstödjeranvändningenavkapecitabinimonoterapi för behandling av patienter som sviktat på taxan- och antracyklininnehållande kemoterapi eller för vilka ytterligare antracyklinterapi ej är indicerad. I dessa studier har totalt 236 patienter behandlats medkapecitabin(1250 mg/m²2ggrdagligenitvåveckorföljtavenveckasviloperiod).Detotala objektivaresponsfrekvenserna(bedömtavprövare)var20 %(denförstastudien)och25 %(denandra). Mediantidentillprogressionvar93och98dagar.Medianöverlevnadenvar384och373dagar.

Samtligaindikationer:

Pediatriskpopulation:

Europeiskaläkemedelsmyndighetenharbeviljatundantagfrånkravetattskickainstudieresultatför referensläkemedlet som innehåller kapecitabin,förallagrupperavdenpediatriskapopulationenföradenokarcinomavkolonochrektum, ventrikeladenokarcinomochbröstkarcinom(informationompediatriskanvändningfinnsiavsnitt4.2).

5.2 Farmakokinetiskaegenskaper

Farmakokinetikenförkapecitabinharbestämtsiettdosintervallav502-3514 mg/m²/dag. Parametrarnaförkapecitabinsmetaboliter,5’-DFCR(5'deoxy5-fluorocytidin)och5’-DFUR(5' deoxy5-fluorouridin),undersöktapådag1och14vardesamma.AUCför5-FUvar30-35 %högre dag14.Viddosreduktionavkapecitabinminskardensystemiskatillgänglighetenav5-FUmerän proportionellttilldosen,pågrundavenicke-linjärfarmakokinetikavdenaktivametaboliten.

Absorption

Vidoraladministreringabsorberaskapecitabinsnabbtochfullständigtvarefterenomfattande omvandlingskertilldetvåmetaboliterna,5’-DFCRoch5’-DFUR.Administreringtillsammansmed födaminskarabsorptionshastighetenavkapecitabinmengerbaraliteneffektpåAUCför5’-DFUR ochpåAUCfördenföljandemetaboliten5-FU.Viddosen1250 mg/m²intageneftermåltidpå behandlingens14:edagvardenhögstaplasmakoncentrationen(C_maxiµg/ml)följande;kapecitabin= 4,67;5’-DFCR=3,05;5’-DFUR=12,1;5-FU=0,95ochförFBAL=5,46.Tidentilldenhögsta plasmakoncentration(T_maxitimmar)varförkapecitabin1,50;5’-DFCR2,00;5’-DFUR2,00;5-FU ^2,00^och^för^FBAL^3,34.^AUC₀_-∞^värdena^{(i
µg·h/ml) var för kapecitabin}⁷^,^75;⁵^’^-DFCR^7,24;^5’- DFUR24,6;5-FU2,03ochförFBAL36,3.

Distribution

Studiermedhumanplasmainvitroharfastställtatt54 %avkapecitabin,10 %av5’-DFCR,62 %av5’- DFURoch10 %av5-FUärproteinbundet,framförallttillalbumin.

Metabolism

Kapecitabinmetaboliserasförstavkarboxylesterasileverntill5’-deoxy-5-fluorocytidin(5’-DFCR), vilkensedanomvandlastill5’-deoxy-5-fluorouridin(5’-DFUR)avcytidindeaminassomfinnsi framföralltleverochtumörvävnad.Ytterligarekatalytiskaktiveringav5’-DFURskersedangenom tymidinfosforylas.Deenzymersomärinvolveradeidenkatalytiskaaktiveringenfinnsitumörvävnad menocksåivanligtvislägrenivåerifriskvävnad.Densekventiellaenzymatiskabiotransformationen avkapecitabintill5-FUledertillhögrekoncentrationerav5-FUitumörceller.Förkolorektaltumörer verkarbildandetav5-FUtillstordelskeistromacelleritumören.Efteroraladministreringav kapecitabintillpatientermedkolorektalcancervarförhållandetmellankoncentrationenav5-FUi kolorektaltumörochinärliggandevävnad3,2(spridningfrån0,9till8,0).Förhållandetmellan koncentrationenav5-FUitumörochiplasmavar21,4(spridningfrån3,9till59,9,n=8)medan förhållandetmellanförekomstifriskvävnadochiplasmavar8,9(spridningfrån3,0till25,8,n=8). Aktivitetenhostymidinfosforylasharuppmättsochvar4gångerstörreiprimärkolorektaltumöräni angränsandenormalvävnad.Enligtimmunhistokemiskastudiertyckstymidinfosforylastillstordel varalokaliseradtillstromacelleritumören.

Viaenzymetdihydropyrimidindehydrogenas(DPD)kataboliseras5-FUvidaretilldetavsevärtmindre toxiskadihydro-5-fluorouracil(FUH₂).Dihydropyrimidinasklyverpyrimidinringensåatt5-fluoro- ureidopropionsyra(FUPA)bildas.SlutligenklyvsFUPAavβ-ureidopropionastillα-fluoro-β-alanin (FBAL),vilkenutsöndrasiurinen.Dethastighetsbegränsandestegetäraktivitetenav dihydropyrimidindehydrogenas(DPD).BristpåDPDkanledatillökadtoxicitetförkapecitabin(se avsnitt4.3och4.4).

Eliminering

Eliminationshalveringstiden(t_1/2itimmar)förkapecitabinvar0,85timmar,5’-DFCR1,11timmar,5’- DFUR0,66timmar,5-FU0,76timmarochförFBAL3,23timmar.Kapecitabinochdessmetaboliter utsöndrasfrämstiurinen.95,5 %avengivenkapecitabindosåterfinnsiurinen.Fekalutsöndringär minimal(2,6 %).HuvudmetabolitensomutsöndrasiurinärFBALvilkenutgör57 %avengivendos. Ungefär3 %avengivendosutsöndrasiurinsomoförändratkapecitabin.

Kombinationsbehandling

FasIstudierförutvärderingaveffektenavkapecitabinpåantingendocetaxelsellerpaklitaxels farmakokinetikelleromväntvisadeingeneffektavkapecitabinpådocetaxelsellerpaklitaxels farmakokinetik(C_maxochAUC)ochingeneffektavdocetaxelellerpaklitaxelpå5’-DFURs farmakokinetik.

Farmakokinetiki särskildapatientgrupper

En populationsfarmakokinetisk analysgenomfördesefterbehandlingav505patientermedkolorektal cancermedkapecitabindoserat1250 mg/m²2gångerdagligen.Kön,förekomstavlevermetastaser förebehandling,skattningenligtKarnofsky,totalbilirubin,serumalbumin,ASATochALAThade ingenstatistisktsignifikantpåverkanpåfarmakokinetikenav5-'DFUR,5-FUochFBAL.

Patientermednedsattleverfunktionpgalevermetastaser:Enligtenfarmakokinetiskstudiepå cancerpatientermedlätttillmåttlignedsättningavleverfunktionenpgalevermetastaserkan biotillgängligheten av kapecitabin och exponeringen av 5-FU öka jämfört med hos patienter utan leverfunktionsnedsättning.Detfinnsingafarmakokinetiskadatapåpatientermedgravtnedsatt leverfunktion.

Patientermednedsattnjurfunktion:Baseratpåenfarmakokinetiskstudiepåcancerpatientermedlätt tillgravtnedsattnjurfunktion,finnsingateckenpåattkreatininclearancepåverkarfarmakokinetiken av intakt läkemedel och 5-FU. Kreatininclearance visade sig påverka den systemiska biotillgängligheten av5'-DFUR(ökningavAUCmed35 %närkreatininclearanceminskarmed50 %) ochavFBAL(ökningavAUCmed114 %närkreatininclearanceminskarmed50 %).FBALären metabolitutanantiproliferativaktivitet.

Äldre:Enpopulationsfarmakokinetisk analys sominkluderadepatientermeden storåldersspridning (27-86år)avvilka234(46 %)var65årelleräldrevisadeattåldernintehadenågonpåverkanpå farmakokinetikenav5-'DFURoch5-FU.AUCförFBALökademedåldern(en20 %-igökningav åldernresulterarien15 %-igökningavAUCförFBAL).Dennaökningärtroligenberoendepåen förändringavnjurfunktionen.

Etniskafaktorer:Efteren oraladministreringav825 mg/m²kapecitabin2gångerdagligenunder14 dagarerhöllpatienteravjapansktursprung(n=18)C_maxochAUCförkapecitabinsomvar36 % respektive34 %lägrejämförtmedkaukasiskapatienter(n=22).Japanskapatienterhadeocksåca25 % lägreC_maxrespektive34 %lägreAUCförFBALänkaukasiskapatienter.Denkliniskabetydelsenav dessaskillnaderärokänd.Ingasignifikantaskillnaderförekomefterexponeringavandrametaboliter (5-'DFCR,5-'DFURoch5-FU).

5.3 Prekliniskasäkerhetsuppgifter

ToxicitetsstudierpåCynomolgusaporochmössmeddagligoraldoseringavkapecitabinvisadetoxiska effekterpådegastrointestinala,lymfoidaochhematopoetiskasystemen,typiskaförfluoropyrimidiner. Dennatoxicitetvarreversibel.Hudtoxicitet,karaktäriseradavdegenerativa/regressivaförändringar, observeradesmedkapecitabin.Kapecitabinsaknadelever-ellerCNS-toxicitet.Kardiovaskulär toxicitet(texPR-ochQT-intervallförlängning)kundepåvisashosCynomolgusaporefterintravenös administrering(100 mg/kg)menejvidupprepadoraldosering(1379 mg/m²dagligen).

En2-årigkarcinogenicitetsstudiepåmössuppvisadeingateckenpåkarcinogenaegenskaperhos kapecitabin.

Standardstudieravseendefertilitetvisadenedsättningavfertilitetenhoshonmösssomfickkapecitabin. Dennaeffektvaremellertidreversibelefterenläkemedelsfriperiod.Dessutomförekomien13 veckorsstudieatrofiskaochdegenerativaförändringarireproduktivaorganhoshanmöss.Dessa effektervarreversiblaefterenläkemedelsfriperiod(seavsnitt4.6).

Istudieravseendeembryotoxicitetochteratogenicitetpåmössnoteradesdosrelateradeökningari fosterresorptionochteratogenicitet.Hosapornoteradesmissfallochembryodödvidhögadosermen detfannsingateckenpåteratogenicitet.

Kapecitabinvisadeingenmutagenicitetinvitroibakterier(Amestest)elleridjurceller(kinesiska hamsterV79/HPRTgenmutationstest).Ilikhetmedandranukleosidanaloger(dvs5-FU)var kapecitabinclastogentpåhumanalymfocyter(invitro)ochenpositivtrendsågsvidmikrokärntestpå benmärghosmöss(invivo).

6. FARMACEUTISKAUPPGIFTER

6.1 Förteckningöverhjälpämnen

Tablettkärna:

Kroskarmellosnatrium

Mikroskristallin cellulosa

Hypromellos

Vattenfri kolloidal kiseldioxid

Magnesiumstearat

Tablettdragering:

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Talk

Makrogol 400

Röd järnoxid (E172)

Gul järnoxid (E172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ejrelevant.

6.3 Hållbarhet

2år.

6.4 Särskildaförvaringsanvisningar

Förvarasvidhögst30°C.

6.5 Förpackningstypochinnehåll

Blisterförpackningar av aluminium-PVC/PVDC och aluminium-PVC-PE-PVDC

150 mg: 60 filmdragerade tabletter

500 mg: 120 filmdragerade tabletter

6.6 Särskildaanvisningarfördestruktion

Ingasärskildaanvisningar.

7. INNEHAVAREAVGODKÄNNANDEFÖRFÖRSÄLJNING

Mylan Hospital AS

Sørkedalsveien 10B

NO-0369 Oslo, Norge

8. NUMMERPÅGODKÄNNANDEFÖRFÖRSÄLJNING

150mg: 47957

500mg: 47958

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2014-01-09

10. DATUMFÖRÖVERSYNAVPRODUKTRESUMÉN

2016-02-18