Document: Carboplatin Cipla concentrate for solution for infusion SmPC change

• Carboplatin Cipla concentrate for solution for infusion PL
• Carboplatin Cipla concentrate for solution for infusion ENG PL
• Carboplatin Cipla concentrate for solution for infusion SmPC
• Carboplatin Cipla concentrate for solution for infusion ENG SmPC
• Carboplatin Cipla concentrate for solution for infusion ENG PAR
• Carboplatin Cipla concentrate for solution for infusion sPAR
• Carboplatin Cipla concentrate for solution for infusion ENG sPAR

---

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Carboplatin Cipla 10 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 ml koncentrat till infusionsvätska innehåller 10 mg karboplatin

1 injektionsflaska à 5 ml innehåller 50 mg karboplatin

1 injektionsflaska à 15 ml innehåller 150 mg karboplatin

1 injektionsflaska à 45 ml innehåller 450 mg karboplatin

1 injektionsflaska à 60 ml innehåller 600 mg karboplatin

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning

Klar, färglös lösning, fri från synliga partiklar.

pH: 5,00 – 7,00

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Carboplatin Cipla är indicerat för behandling av:

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering och administreringssätt

Karboplatin ska endast administreras intravenöst.

Den rekommenderade dosen av karboplatin i tidigare obehandlade vuxna patienter med normal njurfunktion, d.v.s. med kreatininclearance >60 ml/min, är 400 mg/m² i form av en kort intravenös engångsdos administrerad som en 15-60 minuters infusion. Alternativt kan Calverts formel användas, se nedan, för att bestämma dosen:

Dos (mg) = mål-AUC (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25]
Mål-AUC	Planerad kemoterapi	Patientens behandlingsstatus
5-7 mg/ml x min	karboplatin som monoterapi	Tidigare obehandlad
4-6 mg/ml x min	karboplatin som monoterapi	Tidigare behandlad
4-6 mg/ml x min	karboplatin plus cyklofosfamid	Tidigare obehandlad

Observera: med Calverts formel beräknas den totala dosen av karboplatin i mg, inte i mg/m². Calverts formel bör inte användas för patienter som tidigare genomgått omfattande tidigare behandling**.

**Patienter anses ha genomgått omfattande tidigare behandling om de har fått något av följande:

Behandlingen med karboplatin ska sättas ut om tumören inte svarar på behandlingen, om sjukdomen framskrider och/eller om biverkningar som inte tolereras inträffar.

Behandlingen ska inte upprepas förrän 4 veckor efter den senaste karboplatin-kuren och/eller innan neutrofilantalet är minst 2 000 celler/mm³ och trombocytantalet är minst 100 000 celler/mm³.

Det rekommenderas att initialdosen minskas med 20–25 % hos patienter med riskfaktorer såsom tidigare myelosuppressiv behandling och låg funktionsgrad (ECOG-Zubrod 2–4 eller Karnofsky under 80).

Bestämning av hematologiskt nadir med hjälp av blodkroppsräkning rekommenderas varje vecka under de första behandlingskurerna med karboplatin för framtida doseringsjusteringar.

Injektionsnålar eller infusionsaggregat som innehåller delar av aluminium som kan komma i kontakt med karboplatin ska inte användas för beredning eller administrering. Aluminium reagerar med karboplatin och orsakar utfällning och/eller minskad effekt.

Försiktighetsåtgärder för säker hantering av farliga substanser ska vidtas vid beredning och administrering. Beredning får endast utföras av personal som utbildats i säker användning och som bär skyddshandskar, munskydd och skyddskläder.

Nedsatt njurfunktion

Patienter med kreatininclearance lägre än 60 ml/min, löper ökad risk att drabbas av myelosuppression.

Frekvensen av svår leukopeni, neutropeni eller trombocytopeni har bibehållits på ca 25 % med följande dosrekommendationer:

Utgångsvärde kreatininclearance Inital dos (dag 1)

41-59 ml/min 250 mg/m² i.v.

16-40 ml/min 200 mg/m² i.v.

Det finns inte tillräckliga data för att rekommendera behandling med karboplatin hos patienter med kreatininclearance på 15 ml/min eller därunder.

Alla ovan nämnda doseringsrekommendationer gäller för första behandlingscykeln. Efterföljande doser bör anpassas efter patientens tolerans och efter acceptabel nivå av myelosuppression.

Kombinationsbehandling

Vid behandling med karboplatin i kombination med andra myelosuppressiva läkemedel måste karboplatindosen anpassas till den specifika kombinationsbehandlingen.

Pediatrisk population

Det finns inte tillräckliga data för att kunna ge dosrekommendationer för behandling av barn.

Äldre

Hos patienter över 65 års ålder ska karboplatindosen anpassas efter patientens allmäntillstånd, både vid den första och de efterföljande behandlingarna.

Spädning och rekonstitution

Produkten måste spädas före infusion, se avsnitt 6.6

4.3 Kontraindikationer

Karboplatin är kontraindicerat hos patienter:

• med överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. eller mot andra platinainnehållande ämnen

• som ammar (se avsnitt 4.6)

• vid samtidig användning av vaccin mot gula febern

• som har svår myelosuppression

• med blödande tumörer

• som redan har kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/minut) om inte läkaren och patienten bedömer att de eventuella fördelarna med behandlingen överväger riskerna

4.4 Varningar och försiktighet

Karboplatin bör endast administreras av specialistläkare med erfarenhet av cytostatikabehandling. Blodvärden, samt njur- och leverfunktionstester ska göras regelbundet och behandlingen bör avbrytas om onormal benmärgsdepression eller onormal njur -eller leverfunktion upptäcks.

Hematologisk toxicitet

Leukopeni, neutropeni och trombocytopeni är dosberoende och dosbegränsande biverkningar. Perifera blodvärden ska övervakas under injektionsbehandling med karboplatin och, i händelse av toxicitet, tills återhämtning har skett. Mediandag för nadir är dag 21 hos patienter som behandlas med karboplatin som monoterapi och dag 15 hos patienter som får karboplatin i kombination med andra kemoterapeutika. I allmänhet bör påföljande karboplatinkur inte upprepas förrän antalet leukocyter, neutrofiler och trombocyter har återgått till det normala. Behandlingen bör inte upprepas förrän fyra veckor efter den föregående karboplatinkuren och/eller förrän neutrofilantalet är minst 2 000 celler/mm³ och trombocytantalet är minst 100 000 celler/mm³.

Anemi är vanligt förekommande och kumulativ men kräver mycket sällan transfusion.

Svårighetsgraden av myelosuppression är ökad hos patienter med tidigare behandling (särskilt med cisplatin) och/eller nedsatt njurfunktion. Inledande karboplatindoser i dessa patientgrupper bör lämpligen reduceras (se avsnitt 4.2) och behandlingseffekterna bör övervakas noggrant genom regelbundna blodvärdesmätningar mellan behandlingskurerna. Kombinationsbehandling med karboplatininjektion och andra myelosuppressiva behandlingar måste planeras mycket omsorgsfullt med avseende på dos och tid för att minimera additiva effekter.

Njurtoxicitet och leverfunktion

Karboplatin kan försämra njur- och leverfunktion. Mycket höga doser karboplatin (≥ 5 gånger den rekommenderade dosen vid monoterapianvändning) har gett upphov till kraftigt försämrad lever- och/eller njurfunktion. Det är oklart om ett lämpligt hydreringsprogram kan motverka effekterna på njurfunktionen. Dosminskningar eller utsättning av behandlingen blir nödvändigt om njur- eller leverfunktionstesterna uppvisar måttliga till kraftiga förändringar. (Se avsnitt 4.8.)

Incidensen och allvarlighetsgraden av nefrotoxicitet kan öka hos patienter som redan före karboplatinbehandlingen har nedsatt njurfunktion. Försämringar av njurfunktionen är också troligare hos patienter som tidigare har drabbats av nefrotoxicitet som en följd av behandling med cisplatin. Hos patienter med nedsatt njurfunktion är karboplatins effekt på det hemapoetiska systemet mer uttalat och långvarigare än i patienter med normal njurfuntion. I denna riskgrupp måste behandlingen med karboplatin ske med särskild försiktighet (se avsnitt 4.2). Även om det inte finns några kliniska belägg för någon sammansatt nefrotoxicitetseffekt rekommenderas det att karboplatin inte kombineras med aminoglykosider eller andra nefrotoxiska substanser.

Allergiska reaktioner

I likhet med andra platinabaserade läkemedel kan allergiska reaktioner inträffa, oftast under perfusion, vilket gör det nödvändigt att avbryta infusionen och lämplig symtomatisk behandling. Ovanliga fall av allergiska reaktioner mot karboplatin har rapporterats, t.ex. erytematösa utslag, feber utan uppenbar orsak eller klåda. I sällsynta fall har anafylaxi, angioödem och anafylaktoida reaktioner inkluderande bronkospasm, urtikaria och ansiktsödem förekommit. Dessa reaktioner liknar dem som observerats efter administrering av andra platinainnehållande ämnen och kan inträffa inom några minuter. Incidensen av allergiska reaktioner kan öka med tidigare exponering för terapi med platina, men allergiska reaktioner har observerats vid den första exponeringen av karboplatin. Patienter bör övervakas noggrant för eventuella allergiska reaktioner och hanteras med lämplig stödbehandling, inklusive antihistaminer, adrenalin och/eller glukokortikoider. Korsreaktioner, ibland med dödlig utgång, har rapporterats med alla platinaföreningar (se avsnitt 4.3 och 4.8).

Neurologisk toxicitet

Även om perifer neurologisk toxicitet i allmänhet är vanlig och lindrig, begränsad till parestesier och minskade djupa senreflexer, är frekvensen högre hos patienter som är äldre än 65 år och/eller hos patienter som tidigare behandlats med cisplatin. Kontroller och neurologiska undersökningar bör göras regelbundet.

Synstörningar, inklusive synförlust, har rapporterats hos patienter med nedsatt njurfunktion och som behandlats med karboplatin injektion i doser högre än de rekommenderade. Synen verkar återhämta sig helt eller i betydande omfattning inom några veckor efter att behandling med de höga doserna avslutats.

Användning hos äldre

I studier med kombinationsbehandling med karboplatin och cyklofosfamid, var äldre patienter som behandlades med karboplatin mer benägna att utveckla allvarlig trombocytopeni jämfört med yngre patienter. Eftersom njurfunktionen ofta är nedsatt hos äldre, bör hänsyn tas till njurfunktionen vid dosbestämning (se avsnitt 4.2).

Övrigt

Nedsatt hörsel har rapporterats vid karboplatinbehandling. Ototoxicitet kan vara mer uttalad hos barn. Fall av hörselförlust med fördröjt insättande har rapporterats hos barn. En långsiktig audiometrisk uppföljning rekommenderas för denna patientgrupp.

Administrering av levande eller levande attenuerade vacciner hos patienter med nedsatt immunförsvar till följd av behandling med kemoterapeutiska medel, inklusive karboplatin, kan resultera i allvarliga eller dödliga infektioner. Vaccination med levande vaccin bör undvikas hos patienter under karboplatinbehandling. Avdödade eller inaktiverade vacciner kan ges, men svaret på sådana vacciner kan vara nedsatt.

Karcinogeniciteten hos karboplatin har inte studerats men föreningar med liknande verkningsmekanismer och mutagenicitet har rapporterats vara karcinogena (se avsnitt 5.3).

Säkerheten och effekten av karboplatin vid användning på barn har inte bevisats.

Aluminiuminnehållande utrustning ska inte användas vid beredning och administrering av karboplatin (se avsnitt 6.2).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Karboplatin kan reagera med aluminium och orsaka en svart utfällning. Kanyler, sprutor, katetrar eller intravenösa administrationsset som innehåller delar av aluminium som kan komma i kontakt med karboplatin ska inte användas för beredning eller administrering.

Behandling med antikoagulantia är vanligt förekommande på grund av den ökade risken för trombos vid tumörsjukdomar.

Hos patienter som behandlas med orala antikoagulantia kan tätare kontroll av INR-värdet krävas på grund av koagulationsförmågans stora intra-individuella variabilitet under sjukdom och risken för interaktion mellan orala antikoagulantia och kemoterapeutiska cancerläkemedel.

Samtidig användning som inte rekommenderas

Samtidig användning som inte rekommenderas

• Levande attenuerade vacciner (utom mot gula febern): risk för systemisk, eventuellt dödlig sjukdom. Denna risk är ökad hos individer som redan är immunsupprimerade genom sin underliggande sjukdom. Använd ett inaktiverat vaccin där detta är möjligt (poliomyelit).

• Fenytoin, fosfenytoin: risk för förvärrade kramper till följd av minskad gastrointestinal absorption av fenytoin på grund av det cytotoxiska läkemedlet eller risk för ökad toxicitet eller minskad effekt av det cytotoxiska läkemedlet beroende på ökad hepatisk metabolism av fenytoin.

• Samtidig administrering av karboplatin och kelatkomplexbildare bör undvikas eftersom det teoretiskt skulle kunna leda till en minskning av de antineoplastiska effekterna av karboplatins. Karboplatins antineoplastiska effekter påverkades inte av dietyl-ditiokarbamat i djurförsök eller i klinisk användning.

Samtidig användning kan övervägas

• Ciklosporin (och genom extrapolering takrolimus och sirolimus): kraftig immunsuppression med risk för lymfoproliferation.

• Aminoglykosider: samtidig användning av karboplatin och aminoglykosidantibiotika bör beaktas på grund av kumulativ nefrotoxicitet och ototoxicitet, speciellt hos patienter med njursvikt.

• Loopdiuretika: samtidig användning av karboplatin med loopdiuretika bör beaktas på grund av kumulativ nefrotoxicitet och ototoxicitet.

• Samtidig användning med nefrotoxiska läkemedel eller ototoxiska läkemedel, som t.ex. aminoglykosider, vankomycin, capreomycin och diuretika rekommenderas inte eftersom det kan leda till ökad eller förvärrad toxicitet orsakad av karboplatininducerade förändringar i njurutsöndringen av dessa substanser.

• När karboplatin kombineras med andra myelosuppressiva substanser, kan den myelosuppressiva effekten av karboplatin och/eller de andra substnaserna bli mer uttalade. Patienter som får samtidig behandling med andra nefrotoxiska ämnen kommer troligtvis uppleva mer allvarlig och förlängd myelotoxicitet på grund av sänkt njurutsöndring av karboplatin.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Karboplatin kan orsaka fosterskada vid administrering hos gravida kvinnor. Vid exponering under organogenesen har karboplatin visats vara embryotoxiskt och teratogent hos råttor. Inga kontrollerade studier med gravida kvinnor har genomförts. Om detta läkemedel används under graviditet, eller om patienten blir gravid under användandet av läkemedlet, ska patienten informeras om de potentiella riskerna för fostret. Kvinnor i fertil ålder bör uppmanas att undvika att bli gravida.

Amning

Det är inte känt om karboplatin utsöndras i bröstmjölk.

Om behandling är nödvändig under amningsperioden, ska amningen avbrytas.

Fertilitet

Gonadhämning som medför amenorré eller azospermia kan uppträda hos patienter som får antineoplastiskterapi. Dessa effekter tycks vara relaterade till dos och behandlingslängd och kan vara irreversibla. Uppskattning av graden av testikel- eller äggstocksfunktionsnedsättning kompliceras av den gängse användningen av kombinationer av flera antineoplastikum, vilket gör det svårt att bedöma effekterna av enskilda läkemedel.

Män i könsmogen ålder som behandlas med karboplatin rekomenderas att avhålla sig från att skaffa barn under behandlingstiden och upp till sex månader efter avslutad behandling. Spermaförvaring bör övervägas före behandlingens start på grund av risken för att karboplatinbehandlingen kan orsaka irreversibel infertilitet.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier av påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts.

Men eftersom karboplatin kan orsaka illamående, kräkningar, synstörningar och ototoxicitet bör patienter varnas för de potentiella effekterna av dessa biverkningar på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Frekvensen av biverkningarna som rapporterats är baserad på en kumulativ databas med 1893 patienter som fått en karboplatininjektion i monoterapi, och biverkningar rapporterade efter marknadsintroduktion.

Listan presenteras efter organsystem, MedDRA-terminologi och frekvens enligt följande frekvenskategorier: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Organsystemklass	Frekvens	MedDRA Term
Neoplasmer, benigna och maligna (inklusive cystor och polyper)	Ingen känd frekvens	Behandlingsrelaterad sekundär malignitet
Infektioner och infestationer	Vanliga	Infektioner*
Blodet och lymfsystemet	Mycket vanliga	Trombocytopeni, neutropeni, leukopeni, anemi
	Vanliga	Blödning*
	Ingen känd frekvens	Benmärgssvikt, febril neutropeni, hemolytiskt-uremiskt syndrom,
Immunsystemet	Vanliga	Överkänslighet, anafylaxidliknande reaktion
Metabolism och nutrition	Ingen känd frekvens	Dehydrering, anorexi, hyponatremi
Nervsystemet	Vanliga	perifer neuropati, parestesi, minskade senreflexer, sensorisk störning, dysgeusi
	Ingen känd frekvens	Cerebrovaskulär händelse*
Ögon	Vanliga	Synstörningar, sällsynta fall av synförlust
Öron och balansorgan	Vanliga	Ototoxicitet
Hjärtat	Vanliga	Hjärt-kärlsjukdom*
	Ingen känd frekvens	Hjärtsvikt*
Blodkärl	Ingen känd frekvens	Emboli*, hypertension, hypotension
Andningsvägar, bröstkort och mediastinum	Vanliga	Andningsbesvär, interstitiell lungsjukdom, bronkospasm
Magtarmkanalen	Mycket vanliga	Kräkningar, illamående, buksmärtor
	Vanliga	Diarré, förstoppning, slemhinnebesvär
	Ingen känd frekvens	Stomatit
Hud och subkutan vävnad	Vanliga	Alopeci, hudbesvär
	Ingen känd frekvens	Urtikaria, hudutslag, erytem, pruritus
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Vanliga	Muskuloskeletala besvär
Njurar och urinvägar	Vanliga	Urogenitala besvär
Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället	Vanliga	Asteni
	Ingen känd frekvens	Nekros på injektionsstället, reaction på injektionsstället, extravasering på injektionsstället, erytem vid injektionsstället, sjukdomskänsla
Undersökningar	Mycket vanliga	Minskad kreatininclearance, förhöjt urea i blod, förhöjt alkalisk fosfatas i blodet, förhöjt aspartataminotransferas, onormala leverfunktionsvärden, sänkt natrium i blodet, minskad kalium i blodet, minskad kalcium i blodet, minskad magnesium i blodet.
	Vanliga	Förhöjt bilirubin i blodet, förhöjt kreatinin i blodet, Förhöjd urinsyra i blodet

* Fatalthos <1%, fatala kardiovaskulära händelser hos <1% inklusive en kombination av hjärtsvikt, emboli och cerebrovaskulärincident.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hematologiska:

Myelosuppression är den dosbegränsande biverkningen hos karboplatin. Hos patienter med normala utgångsvärden, förekommer trombocytopenimed trombocyttal under 50 000/mm³hos 25 % av patienterna, neutropenimed granulocyttal under 1 000/mm³hos 18 % av patienterna, och leukopenimed WBC under 2 000/mm³hos 14 % av patienterna. Nadirförekommer vanligen på dag 21. Myelosuppression kan förvärras vid kombination av karboplatin med andra myelosuppressiva föreningar eller former av behandling.

Myelotoxicitet är allvarligare hos tidigare behandlade patienter, särskilt hos patienter som tidigare behandlats med cisplatin och patienter med nedsatt njurfunktion. Patienter med nedsatt allmäntillstånd har också drabbats av ökad leukopenioch trombocytopeni. Dessa effekter har, även om de vanligen är reversibla, resulterat i infektions-och blödningskomplikationer hos 4 % respektive 5 % av patienterna som behandlats med karboplatin. Dessa komplikationer har lett till dödsfall hos mindre än 1 % av patienterna.

Anemimed hemoglobinvärden under 8 g/dl har observerats hos 15 % av patienterna med normala utgångsvärden. Incidensen av anemiökar med ökande karboplatinexponering.

Gastrointestinala:

Kräkningar förekommer hos 65 % av patienterna, varav en tredjedel är allvarliga. Illamående förekommer hos ytterligare 15 %. Tidigare behandlade patienter (i synnerhet patienter som tidigare behandlats med cisplatin) verkar oftare drabbas av kräkningar. Dessa biverkningar försvinner vanligtvis inom 24 timmar efter behandlingen och svarar på eller förebyggs i allmänhet av antiemetiska läkemedel. Kräkningar är mer sannolikt när karboplatin ges i kombination med andra emetogena föreningar.

Andra förekommande gastrointestinala besvär var smärta som förekom hos 8 % av patienterna, och diarré och förstoppning som förekom hos 6 % av patienterna.

Neurologiska:

Periferneuropati(främst parestesier och minskade senreflexer) har inträffat hos 4 % av patienterna som behandlats med karboplatin. Patienter äldre än 65 år och patienter som tidigare behandlats med cisplatin, liksom de som får långvarig behandling med karboplatin, förefaller att löpa en ökad risk.

Kliniskt signifikanta sensoriska störningar (d.v.s., synstörningar och smakförändringar) har förekommit hos 1 % av patienterna.

Den totala frekvensen av neurologiska biverkningar verkar vara förhöjd hos patienter som får karboplatin som kombinationsbehandling. Detta kan också vara relaterat till en längre kumulativ exponering.

Ototoxicitet:

Nedsatt hörsel i talområdet med funktionsnedsättningar i det höga frekvensområdet (4 000-8 000 Hz) sågs i en serie audiometriska undersökningar med en frekvens på 15 %. Mycket sällsynta fall av hypoakusi har rapporterats.

Hos patienter vars hörsel tidigare skadats av cisplatin, sker ibland en ytterligare försämring av hörseln under behandling med karboplatin.

Njurar:

Vid behandling med karboplatin i normala doser har utvecklingen av onormal njurfunktion varit ovanligt, trots att karboplatin har administrerats utan hydrering med stora vätskevolymer och/eller forcerad diures. Förhöjt serumkreatininförekommer hos 6 % av patienterna, förhöjning av blodurea hos 14 % och av urinsyrahos 5 % av patienterna. Dessa biverkningar är oftast milda och är reversiblahos ungefär hälften av patienterna. Kreatininclearancehar visat sig vara den mest känsliga njurfunktionsmätningen hos patienter som får karboplatin. Tjugosju procent (27 %) av de patienter som har ett utgångsvärde på 60 ml/min eller mer, får en minskning av kreatininclearanceunder karboplatinbehandling.

Elektrolyter:

Sänkningar av natrium-, kalium-, kalcium- och magnesiumnivåerna i serumförekommer hos 29 %, 20 %, 22 % respektive 29 % av patienterna. Framför allt har tidiga fall av hyponatremirapporterats. Elektrolytförlusterna är små och förekommer oftast utan några kliniska symptom.

Lever:

Förändringar i leverfunktionen hos patienter med normala utgångsvärden observerades, inklusive förhöjning av totalt bilirubinhos 5 %, ASAThos 15 %, och alkaliskt fosfatas hos 24 % av patienterna. Förändringarna var i allmänhet milda och var reversiblahos ungefär hälften av patienterna. I ett begränsat antal patienter som fått mycket höga karboplatindoser och autologbenmärgstransplantation har allvarliga förhöjningar av leverfunktionsvärden inträffat.

Fall av akut, fulminantlevercellnekros har inträffat efter administreringav höga doser karboplatin.

Allergiska reaktioner:

Anafylaxiliknande reaktioner, ibland med dödlig utgång, kan förekomma under minuterna efter injektionav läkemedlet såsom: ansiktsödem, dyspné, takykardi, lågt blodtryck, urtikaria, anafylaktisk chock, bronkospasm.

Andra biverkningar:

Sekundära akuta maligniteter efter cytostatiska kombinationsbehandlingar innehållande karboplatin har rapporterats.

Alopeci, feber och frossa, mukosit, kraftlöshet, sjukdomskänsla samt dysgeusihar ibland observerats.

Enstaka fall av hemolytiskuremiskt syndrom har förekommit.

Enstaka fall av kardiovaskulära händelser (hjärtsvikt, emboli) samt enstaka fall av cerebrovaskulära händelser har rapporterats.

Fall av hypertonihar rapporterats.

Lokala reaktioner

Reaktioner vid injektionsstället (brännande känsla, smärta, rodnad, svullnad, urtikaria, nekrosi samband med extravasering) har rapporterats.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Symtom

Karboplatin administrerades i fas I-studier vid en dos på upp till 1 600 mg/m² i.v. per kur. Vid dessa doser observerades livshotande hematologiska biverkningar som granulocytopeni, trombocytopeni och anemi. Nadirnivåerna för granulocyter, trombocyter och hemoglobin observerades mellan dag 9 och 25 (median: dag 12-17). Granulocyterna nådde värden på ≥ 500/µl efter 8–14 dagar (median: 11) och trombocyterna nådde värden på ≥ 25 000/µl efter 3-8 dagar (median: 7).

Följande icke-hematologiska biverkningar observerades också: njurfunktionsstörningar med en 50-procentig sänkning av glomerulär filtrationshastighet, neuropati, ototoxicitet, synnedsättning, hyperbilirubinemi, mukosit, diarré, illamående och kräkningar med huvudvärk, alopeci, erytem och svåra infektioner. Hörselrubbningar var i de flesta fall övergående och reversibla.

Behandling

Det finns inget känt motmedel mot överdosering med karboplatin. De förväntade komplikationerna vid överdosering är förknippade med såväl myelosuppression som lever- och njurfunktionsnedsättning och hörselnedsättning. Benmärgstransplantation och transfusioner (trombocyter, blod) kan vara effektiva åtgärder för att behandla hematologiska biverkningar. Användning av högre doser än de rekommenderade har förknippats med synförlust (se avsnitt 4.4).

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga cytostatiska/cytotoxiska medel, platinaföreningar, ATC-kod: L01XA02

Karboplatin är ett cytostatika. Aktiviteten har påvisats i flera murina och humana cellinjer.

Karboplatin uppvisade jämförbar aktivitet med cisplatin mot ett flertal tumörer, oavsett lokalisation.

Tester med alkalisk eluering och DNA-bindningsstudier har visat att karboplatin och cisplatin har kvalitativt liknande verkningsmekanismer. Liksom cisplatin inducerar karboplatin konformationsförändringar i DNA superhelixen, vilket överensstämmer med en ”DNA-förkortningseffekt”.

Pediatrisk population

Säkerheten och effekten hos barn har inte fastställts.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Efter administrering av karboplatin till människor råder ett linjärt förhållande mellan dos och plasmakoncentrationer av totalt och fritt, utltrafiltrerbart platina. Arean under kurvan för plasmakoncentration i förhållande till tid för totalt platina visar också ett linjärt förhållande med dos när kreatininclearance ≥ 60 ml/min.

Upprepad dosering under fyra på varandra följande dagar gav inte upphov till ackumulering av platina i plasma. Efter en 1- timmes infusion (20-520 mg/m²), minskade koncentrationen i plasma av totalt platina och fritt (ultrafiltrerbart) platina bifasiskt och följde första ordningens kinetik. För fritt platina, är den initiala fasens (t alpha) halveringstid ungefär 90 min och den senare fasens (t beta) halveringstid ungefär 6 timmar. Allt fritt platina föreligger som karboplatin under de första 4 timmarna efter administration. Proteinbindingsgraden av karboplatin når 85-89 % inom 24 timmar efter administrering, även om endast 29 % av dosen är bunden under de första 4 timmarna efter administrering. Karboplatin utsöndras huvudsakligen i urinen, ca 65 % av den administrerade platina dosen återfinns i urinen inom 24 timmar efter administrering. Den största delen utsöndras de 6 första timmarna. Ungefär 32 % av en administrerad dos av karboplatin utsöndras oförändrat. Total- och njurclearance av det fria, ultrafiltrerbara platinat korrelerar med den glomerulära filtrationshastigheten men inte med den tubulära sekretionen. Dosjusteringar kan krävas i patienter med nedsatt njurfunktion på grund av förändrar farmakokinetik av karboplatin.

Karboplatinclearance har rapporterats variera 3- till 4-faldigt hos en pediatrisk population. Precis som hos vuxna tyder publicerade data på att njurfunktionen kan bidra till variationen i karboplatinclearance.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Karboplatin har visats vara embryotoxiskt och teratogent hos råttor. Det är mutagent in vivo och in vitro och även om den karcinogena potentialen av karboplatin inte har fastställts har föreningar med liknande verkningsmekanism och mutagenicitet rapporterats vara karcinogena.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel ska inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

Karboplatin kan interagera med aluminium och bilda en svart fällning. Kanyler, sprutor, katetrar eller intravenösa administrationsset som innehåller aluminiumdelar som kan komma i kontakt med karboplatin ska inte användas för beredning eller administrering av karboplatin. Fällningen kan leda till en minskning av den antineoplastiska effekten.

6.3 Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska: 2 år

Efter spädning

Kemisk och fysikalisk stabilitet har demonstrerats efter spädning med infusionsvätskor beskrivna i avsnitt 6.6 under 24 timmar vid rumstemperatur (25 °C) eller 24 timmar i kylskåp (2-8 °C).

Ur mikrobiologisk synpunkt ska produkten användas omedelbart.

Om den inte används omedelbart är förvaringstiden och förhållandena för den färdigberedda lösningen före användning användarens ansvar och ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid +2 till +8 °C.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Efter spädning

För förvaringsförhållanden för den utspädda lösningen se avsnitt 6.3

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Typ I-injektionsflaskaav ofärgat glas, packad i en kartong.

Injektionsflaskorna är förslutna med en propp gjord av fluorhartsbelagt butylgummi med ett lock av aluminium och ett snäpplock av polypropen..

Förpackning med 1 injektionsflaska à 5 ml innehållande 50 mg karboplatin. (Rött snäpplock)

Förpackning med 1 injektionsflaska à 15 ml innehållande 150 mg karboplatin. (Mörkgrönt snäpplock)

Förpackning med 1 injektionsflaska à 45 ml innehållande 450 mg karboplatin. (Blått snäpplock)

Förpackning med 1 injektionsflaska à 60 ml innehållande 600 mg karboplatin. (Rött snäpplock)

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Produkten är endast avsedd för engångsbruk.

Lösningar ska endast användas om de är klara och fria från partiklar.

Destruktion

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

Spädning

Produkten måste spädas innan användning. Den kan spädas med glukoslösning 50 mg/ml, eller natriumkloridlösning 9 mg/ml, till koncentrationer från 2,0 mg/ml och så lågt som 0,4 mg/ml (400 mikrogram/ml).

Riktlinjer för säker hantering av cytostatika

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Cipla Europe NV,

Uitbreidingstraat 80,

2600 Antwerpen,

Belgien.

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

51008

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2015-12-16

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-12-16