Enantyum

Information för alternativet: Enantyum 50 Mg/2 Ml Injektionsvätska/Koncentrat Till Infusionsvätska, Lösning, visar 3 alternativ

Läkemedelsverket 2015-10-26

Produktresumé

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Enantyum 50 mg/2 ml, injektionsvätska, lösning eller koncentrat till infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje 2 ml ampull innehåller: Dexketoprofen 50 mg (som dexketoprofentrometamol).
1 ml injektionsvätska innehåller: Dexketoprofen 25 mg (som dexketoprofentrometamol). Hjälpämnen med känd effekt: 100 mg etanol (96 %) och 4,0 mg natriumklorid.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Injektionsvätska, lösning eller koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Klar och färglös lösning

pH (7,0-8,0)

Osmolaritet (270-328 mOsmol/l)

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Symtomatisk behandling av akuta smärttillstånd av måttlig till svår intensitet, som postoperativ smärta, njurkolik och länd-/korsryggsmärta när peroral administrering inte är möjligt.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Vuxna

Den rekommenderade dosen är 50 mg var 8-12:e timme. Vid behov kan doseringen upprepas var 6:e timme. Den totala dygnsdosen bör ej överskrida 150 mg.

Enantyum är avsedd för korttidsbehandling. Behandlingen ska begränsas till den akuta symtomatiska perioden (ej mer än 2 dagar). Patienter bör sättas över på peroral analgetisk behandling så snart det är möjligt.

Biverkningar kan minimeras genom att använda lägsta effektiva dos under kortast möjliga behandlingstid som behövs för att kontrollera symtomen (se avsnitt 4.4).

Vid måttlig till svår postoperativ smärta kan Enantyum användas i samma rekommenderade dos till vuxna i kombination med opioidanalgetika, om så är indicerat, (se avsnitt 5.1).

Pediatrisk population

Enantyum har inte studerats hos barn och ungdomar. Säkerhet och effekt hos barn och ungdomar har således inte fastställts och produkten ska inte användas hos barn och ungdomar

Äldre

Dosjustering är normalt inte nödvändigt hos äldre patienter, men på grund av den fysiologiska sänkningen av njurfunktionen hos äldre patienter rekommenderas dock en lägre dos vid lindrigt nedsatt njurfunktion: 50 mg total dygnsdos (se avsnitt 4.4).

Nedsatt leverfunktion

Dosen ska reduceras till 50 mg dagligen till patienter med milt till måttligt (Child-Pugh score 5-9) nedsatt leverfunktion och leverfunktionen bör övervakas noggrant (se avsnitt 4.4). Patienter med gravt nedsatt leverfunktion ska inte behandlas med Enantyum (Child-Pugh score 10-15) (se avsnitt 4.3).

Nedsatt njurfunktion

Dosen ska reduceras till 50 mg dagligen till patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 60-89 ml/min) (se avsnitt 4.4). Patienter med måttligt till gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≤59 ml/min) ska inte behandlas med Enantyum (se avsnitt 4.3).

Administreringssätt

Enantyum kan administreras antingen intramuskulärt eller intravenöst.

- Intramuskulär användning: innehållet i en ampull (2 ml) Enantyum administreras genom långsam injektion djupt i muskeln.

- Intravenös användning:

- Intravenös infusion: Den spädda lösningen, iordningsställd enligt avsnitt 6.6, ska ges långsamt under 10-30 min som intravenös infusion. Lösningen ska alltid skyddas mot dagsljus.

- Intravenös bolusdos: vid behov kan innehållet i en ampull (2 ml) Enantyum ges som en långsam intravenös bolusdos, under minst 15 sekunder

Anvisningar för hantering av produkten:

När Enantyum administreras intramuskulärt eller som intravenös bolusdos, ska lösningen injiceras direkt efter aspiration ur den färgade ampullen (se också avsnitt 6.2 och 6.6).
För iordningsställande av intravenös infusion, ska lösningen spädas aseptiskt och skyddas mot dagsljus (se avsnitt 6.3 och avsnitt 6.6). För spädningsinstruktioner av läkemedlet före administrering, se avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Enantyum får inte administreras i följande fall:

- patienter med överkänslighet mot den aktiva substansen, annat antiinflammatoriskt medel av icke-steroid natur (NSAID) eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

- patienter hos vilka substanser med liknande effekt (t.ex. acetylsalicylsyra och annat NSAID) framkallat astmaattack, bronkospasm, akut rinit eller orsakat näspolyper, urticaria eller angioneurotiskt ödem

kända fotoallergiska eller fototoxiska reaktioner vid behandling med ketoprofen eller fibrater
patienter som fått gastrointestinala blödningar eller perforering vid tidigare behandling med NSAID

- patienter med aktivt peptiskt sår/gastrointestinal blödning eller någon gastrointestinal blödning, sår eller perforering i anamnesen

patienter med kronisk dyspepsi

- patienter med annan aktiv blödning eller blödningsrubbning

- patienter med Crohns sjukdom eller ulcerös kolit

- patienter med svår hjärtsvikt

- patienter med måttligt till gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≤59 ml/min)

- patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score 10-15)

- patienter med blödningsbenägenhet och andra koagulationsrubbningar

patienter som är allvarligt uttorkade på grund av kräkningar, diarré eller otillräckligt intag av vätska

- under graviditetens tredje trimester och amningsperiod (se avsnitt 4.6)

Intratekal eller epidural administrering av Enantyum är kontraindicerad pga dess etanolinnehåll

4.4 Varningar och försiktighet

Administreras med försiktighet till patienter med allergiska tillstånd i anamnesen.

Samtidig användning av Enantyum och andra NSAID inklusive cyclooxygenas-2-selektiva hämmare bör undvikas.

Biverkningarna kan minimeras genom att använda minsta verksamma dos och kortast möjliga behandlingstid för att kontrollera symtomen (se avsnitt 4.2 och effekter på magtarmkanalen och hjärta/kärl nedanför).

Gastrointestinal säkerhet

Gastrointestinal blödning, sår och perforering som kan vara fatalt har rapporterats för alla NSAID, vid alla tidpunkter under behandling, med eller utan varningstecken, och oavsett tidigare förekomst av allvarliga gastrointestinala händelser. I fall av gastrointestinal blödning eller sår hos patienter som får Enantyum ska behandlingen avbrytas.

Risken för gastrointestinal blödning, sår eller perforering är högre vid ökade doser av NSAID, hos patienter med sår i anamnesen, särskilt i samband med komplikationer i form av blödning eller perforering (se avsnitt 4.3) och hos äldre personer.

Äldre patienter har en ökad förekomst av biverkningar av NSAID, särskilt gastrointestinala blödningar och perforering vilka kan vara fatala (se avsnitt 4.2).

Dessa patienter bör inleda behandlingen med den lägsta tillgängliga dosen.

NSAID bör ges med försiktighet till patienter med gastrointestinal sjukdom i anamnesen (ulcerös kolit, Crohns sjukdom), eftersom deras tillstånd kan försämras (se avsnitt 4.8).

I likhet med alla NSAID ska oesofagit, mag- och/eller peptisk sår i anamnesen utredas för att säkerställa deras totala kurering innan behandlingen med dexketoprofentrometamol påbörjas. Patienter med gastrointestinala symtom eller gastrointestinal sjukdom i amnanesen bör kontrolleras noga för matsmältningsstörningar särskilt gastrointestinala blödningar.

Kombinationsbehandling med skyddande läkemedel (t.ex. misoprostol eller protonpumpshämmare) bör övervägas hos dessa patienter och också hos patienter som samtidigt har behov av låga doser av acetylsalicylsyra eller andra läkemedel som sannolikt ökar risken för gastrointestinala biverkningar (se nedan och avsnitt 4.5).

Särskilt under initialfasen bör patienter med gastrointestinal toxicitet i anamnesen, speciellt äldre, rapportera alla ovanliga symtom från magen (särskilt gastrointestinal blödning).

Försiktighet bör iakttagas hos patienter som samtidigt får läkemedel som kan öka risken för sår eller blödning, såsom perorala kortikosteroider, antikoagulantia såsom warfarin, selektiva serotoninåterupptagshämmare eller antitrombotiska medel såsom acetylsalicylsyra (se avsnitt 4.5).

Renal säkerhet

Försiktighet bör iakttas hos patienter med nedsatt njurfunktion. Hos dessa patienter kan användning av NSAID orsaka ytterligare försämrad njurfunktion, vätskeretention och ödem. Försiktighet bör också iakttagas hos patienter som genomgår diuretikabehandling och hos patienter som löper risk för hypovolemi, eftersom en ökad risk för nefrotoxicitet då föreligger.

Adekvat vätskeintag bör säkerställas under behandlingen för att förhindra uttorkning och eventuellt tillhörande ökad njurtoxicitet.

I likhet med andra NSAID kan detta läkemedel höja halten av urea, kväve och kreatinin i plasma. Det kan även, liksom andra substanser som hämmar prostaglandinsyntesen, associeras med renala biverkningar som kan leda till glomerulär nefrit, interstitiell nefrit, renal papillär nekros, nefrotiskt syndrom och akut njursvikt.
Äldre patienter har ökad risk för nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).

Leversäkerhet

Försiktighet bör iakttas hos patienter med nedsatt leverfunktion. I likhet med andra NSAID kan detta läkemedel orsaka övergående smärre ökningar i vissa leverparametrar och också signifikant öka ASAT- och ALAT-värden. I fall av relevanta ökningar av dessa parametrar ska behandlingen avbrytas.
Äldre patienter har ökad risk för nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

Kardiovaskulär och cerebrovaskulär säkerhet

Adekvat monitorering och rådgivning krävs för patienter med hypertoni och/eller mild till måttlig hjärtsvikt i anamnesen, eftersom vätskeretention och ödem har rapporterats i samband med NSAID-behandling. Försiktighet bör iakttas hos patienter med hjärtsjukdom i anamnesen, särskilt för de som tidigare haft episoder med hjärtsvikt då det finns en ökad risk för att utveckla hjärtsvikt.

Kliniska prövningar och epidemiologiska data tyder på att användning av vissa NSAID (särskilt i höga doser och vid långtidsbehandling) kan medföra en liten ökad risk för arteriella trombotiska händelser (till exempel hjärtinfarkt eller stroke). Tillgängliga data är otillräckliga för att utesluta en sådan risk för dexketoprofentrometamol.

Patienter med okontrollerad hypertoni, hjärtsvikt, etablerad ischemisk hjärtsjukdom, perifer arteriell sjukdom och/eller cerebrovaskulär sjukdom bör endast behandlas med dexketoprofentrometamol efter noggrant övervägande. Liknande övervägande bör göras innan längre tids behandling av patienter med riskfaktorer för kardiovaskulära händelser (t.ex. hypertoni, hyperlipidemi, diabetes mellitus, rökning) påbörjas.

Alla icke-selektiva NSAID kan hämma trombocytaggregationen och förlänga blödningstiden via hämning av prostaglandinsyntesen. Samtidig användning av dexketoprofentrometamol och profylaktiska doser av lågmolekylärt heparin under postoperativa perioder, har undersökts i kontrollerade kliniska studier och ingen påverkan på koagulationen har observerats.
Patienter som behandlas med läkemedel som påverkar hemostasen, såsom warfarin eller andra kumariner eller hepariner ska likväl monitoreras noggrant om dexketoprofentrometamol administreras (se avsnitt 4.5).

Äldre patienter har ökad risk för nedsatt kardiovaskulär funktion (se avsnitt 4.2).

Hudreaktioner

Allvarliga hudreaktioner varav vissa var fatala, inklusive exfoliativ dermatit, Steven-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys har rapporterat i mycket sällsynta fall i samband med användning av NSAID-preparat. Patienterna tycks löpa störst risk för dessa biverkningar i början av behandlingen och de flesta fall inträffar under den första behandlingsmånaden. Behandling med Enantyum bör avbrytas vid första förekomsten av hudutslag, slemhinnelesioner eller andra tecken på överkänslighet.

Övrig information

Särskild försiktighet krävs hos patienter:

med medfödd rubbning i porfyri metabolismen (t.ex. akut intermittent porfyri)
som är uttorkade
som nyss genomgått en stor operation.

Om läkaren anser en långsiktig behandling med dexketoprofen vara nödvändig, bör lever- och njurfunktion och blodstatus kontrolleras regelbundet.

Allvarliga akuta överkänslighetsreaktioner (t.ex. anafylaktisk chock) har observerats i mycket sällsynta fall. Behandlingen måste avbrytas vid första tecken på allvarliga överkänslighetsreaktioner efter intag av Enantyum. Beroende på symtomen bör all nödvändig medicinsk behandling påbörjas av hälso- och sjukvårdspersonal.

Patienter med astma i kombination med kronisk rinit, kronisk bihåleinflammation, och/eller näspolyper har en högre risk för allergi mot acetylsalicylsyra och/eller NSAID än resten av befolkningen. Administration av detta läkemedel kan orsaka astmaattacker eller bronkospasm, särskilt hos patienter som är allergiska mot acetylsalicylsyra eller NSAID (se avsnitt 4.3).

Undantagsvis fall kan vattkoppor orsaka allvarliga hud- och mjukdelsinfektioner. Hittills har inte NSAIDs roll i försämringen av dessa infektioner kunnat uteslutas. Därför är det skäl att undvika användning av Enantyum hos patienter med vattkoppor.

Enantyum ska administreras med försiktighet till patienter som lider av hematopoetiska rubbningar, systemisk lupus erythematosus eller blandad bindvävssjukdom.

I likhet med andra NSAID kan dexketoprofen maskera symtom på infektionssjukdomar. I enstaka fall har försämring av infektioner i mjukdelarna beskrivits med temporalt samband vid användning av NSAID-preparater. Det rekommenderas därför att patienten omedelbart kontaktar läkare om tecken på en ny eller tilltagande bakteriell infektion inträffar under behandlingen.

Varje ampull Enantyum innehåller 200 mg etanol motsvarande 5 ml öl eller 2,08 ml vin per dos. Skadligt för personer som lider av alkoholism.

Bör tas med i beräkning vid användning under graviditet och till ammande kvinnor, till barn och högriskgrupper såsom patienter med leversjukdom eller epilepsi.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

Pediatrisk population

Säkerhet vid behandling av barn och ungdomar har inte fastställts.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Följande interaktioner gäller NSAID i allmänhet.

Kombinationer med följande läkemedel rekommenderas ej:

- Andra NSAID inklusive höga doser av salicylater (> 3 g/dag): Samtidig administrering av flera NSAID kan öka risken för gastrointestinala sår och blödningar genom synergieffekt

- Antikoagulantia: NSAID kan förstärka effekten av antikoagulantia såsom warfarin (se avsnitt 4.4) pga av den höga plasmaproteinbindningen för dexketoprofen, hämning av blodplättfunktionen och skador på gastrointestinal mukosa. Om kombinationen är nödvändig ska noggrann klinisk observation och monitorering av laboratorievärden utföras.

- Hepariner: ökad risk för hemorragi (pga hämning av blodplättfunktionen och skador på gastrointestinal mukosa). Om kombinationen är nödvändig ska noggrann klinisk observation och monitorering av laboratorievärden utföras.

- Kortikosteroider: ökad risk för gastrointestinala sår eller blödningar (se avsnitt 4.4)

- Litium (beskrivet för ett flertal NSAID): NSAID ökar litiumnivån i blodet vilken kan uppnå toxiskt värde (minskad renal utsöndring av litium). Detta värde måste därför kontrolleras noggrant vid inledning, justering och utsättande av behandling med dexketoprofen.

- Metotrexat som används i höga doser, 15 mg/vecka eller mer: ökad hematologisk metotrexattoxicitet på grund av minskat renalt clearance orsakad av antiinflammatoriska medel.

- Hydantoiner och sulfonamider: den toxiska effekten av dessa ämnen kan öka.

Kombinationer som kräver försiktighet:

- Diuretika, ACE-hämmare, antibakteriella aminoglykosider och angiotensin II receptor antagonister: Dexketoprofen kan reducera effekten av diuretika och antihypertensiva läkemedel. Hos vissa patienter med nedsatt njurfunktion (t ex dehydrerade patienter eller äldre patienter med nedsatt njurfunktion) kan samtidig behandling med läkemedel som hämmar cyklooxygenas och ACE-hämmare, angiotensin II receptor antagonister eller antibakteriella aminoglykosider resultera i fortsatt försämring av njurfunktionen, vilken vanligen är reversibel. Vid ordination av dexketoprofen i kombination med ett diuretikum är det viktigt att försäkra sig om att patienten är tillräckligt hydrerad och att njurfunktionen kontrolleras vid behandlingens inledning (se avsnitt 4.4).

- Metotrexat, vid doser lägre än 15 mg/vecka: ökad hematologisk toxicitet av metotrexat på grund av att antiinflammatoriska medel minskar renalt clearance av metotrexat. Blodbilden bör kontrolleras varje vecka under de första veckorna av denna kombinationsbehandling.
Extra övervakning krävs även vid lindrigt nedsatt njurfunktion samt vid behandling av äldre patienter.

- Pentoxifyllin: ökad risk för blödning. Kräver extra klinisk övervakning och blödningstider ska kontrolleras oftare.

- Zidovudin: risk för ökad erytrocyttoxicitet genom inverkan på retikulocyter. Svår anemi kan uppträda en vecka efter att behandling med NSAID har påbörjats. Blodstatus och retikulocytantal ska kontrolleras en till två veckor efter inledning av behandlingen med NSAID.

- Sulfonylurea: NSAID kan öka den hypoglykemiska effekten hos sulfonylureapreparat genom bortträngning från plasmaproteinbindningsställen.

Kombinationer med följande läkemedel måste beaktas:

- Betablockerare: behandling med NSAID kan minska betablockerarnas antihypertensiva effekt genom inhibering av prostaglandinsyntesen.

- Ciklosporin och takrolimus: NSAID kan öka nefrotoxiciteten genom renal prostaglandinmedierad effekt. Vid kombinationsbehandling måste njurfunktionen kontrolleras.

- Trombolytiska medel: ökad risk för blödning.

- Antitrombotiska medel och selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI): ökad risk för gastrointestinala blödningar (se avsnitt 4.4).

- Probenecid: plasmakoncentrationer av dexketoprofen kan öka. Interaktionen kan bero på hämning av renal tubulär sekretion och på glukuronsyrakonjugering och kräver justering av dexketoprofendosen

- Hjärtglykosider: NSAID kan öka glykosidkoncentrationen i plasma.

- Mifepriston: på grund av en teoretisk risk för att prostaglandinsyntetashämmare kan påverka effekten av mifepriston, ska NSAID inte användas under 8-12 dagar efter administrering av mifepriston.

- Kinolonantibiotika: data från djurstudier indikerar att höga doser av kinoloner i kombination med NSAID kan öka risken för kramper.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Enantyum är kontraindicerat under graviditetens tredje trimester och vid amning (se avsnitt 4.3).

Graviditet

Hämning av prostaglandinsyntesen kan ha en negativ inverkan på graviditeten och/eller embryots/fostrets utveckling. Data från epidemiologiska studier har givit upphov till misstankar om en ökad risk för missfall och för hjärtmissbildning och gastroschis efter användning av prostaglandinsynteshämmare under tidig graviditet. Den absoluta risken för hjärtmissbildning ökade från mindre än 1 % upp till ca. 1,5 %. Risken tros öka med dos och behandlingstid. Prostaglandinhämmare som givits till djur har visats sig kunna ge upphov till pre- och postimplantationsskada och embryofetal dödlighet. Dessutom har fler fall av varierande missbildningar inklusive hjärt-/kärlmissbildningar rapporterats hos djur som har fått prostaglandinsynteshämmare under organogenperioden. Dock har studier på djur med dexketoprofentrometamol inte visat reproduktiv toxicitet (se avsnitt 5.3). Dexketoprofentrometamol bör inte användas under första och andra trimestern såvida det inte är absolut nödvändigt. Om dexketoprofen används av en kvinna som försöker att bli gravid eller under första och andra trimestern ska dosen hållas låg och behandlingstiden vara så kort som möjligt.

Under graviditetens tredje trimester kan alla hämmare av prostaglandinsyntesen utsätta fostret för:

- kardiopulmonal toxicitet (med för tidig slutning av ductus arteriosus och pulmonalishypertension

- njurfunktionsnedsättning, vilket kan fortskrida till njursvikt med oligohydramnios

Mot slutet av graviditeten kan alla hämmare av prostaglandinsyntesen utsätta modern och barnet för:

- möjlig förlängning av blödningstiden, en antiaggregerande effektvilken kan uppträda även vid väldigt låga doser

- hämning av livmoderns sammandragningar, resulterande i försenat eller förlängt förlossningsarbete

Amning

Det är inte känt huruvida dexketoprofen utsöndras i modersmjölk.

Fertilitet

I likhet med andra NSAID kan användning av dexketoprofentrometamol minska kvinnors fertilitet och rekommenderas inte till kvinnor som försöker bli gravida. Avbrott i dexketoprofentrometamolbehandlingen bör övervägas hos kvinnor som har svårt att bli gravida eller som genomgår infertilitetsutredningar.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Enantyum har mild till måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner då yrsel och dåsighet kan förekomma.

4.8 Biverkningar

De biverkningar som rapporterats i kliniska studier och som bedöms ha ett möjligt samband med dexketoprofentrometamol samt biverkningar rapporterade efter marknadsföring av Enantyum återges i tabellen nedan, klassificerade efter organ respektive frekvens:

ORGANGRUPP	Vanliga (≥1/100, <1/10)	Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)	Sällsynta (≥1/10 000, <1/1000)	Mycket sällsynta (<1/10 000)
Blodet och lymfsystemet		Anemi		Neutropeni, trombocytopeni
Immunsystemet			Laryngealt ödem	Anafylaktisk reaktion inkl. anafylaktisk chock
Metabolism och nutrition			Hyperglykemi, hypoglykemi, hypertriglyceridemi, anorexi
Psykiska störningar		Sömnlöshet
Centrala och perifera nervsystemet		Huvudvärk, yrsel, sömnighet	Parestesi, synkope
Ögon		Dimsyn
Öron och balansorgan			Tinnitus
Hjärtat			Extrasystole, takykardi
Blodkärl		Hypotoni, rodnad	Hypertoni, ytlig tromboflebit
Andningsvägar bröstkorg och mediastinum			Bradypné	Bronkospasm, dyspné
Magtarmkanalen	Illamående, kräkning	Buksmärta, dyspepsi, diarré, förstoppning, hematemes, muntorrhet	Peptiskt sår, peptisk blödning eller peptisk perforation (se avsnitt 4.4)	Pankreatit
Lever och gallvägar			Hepatit, gulsot	Levercellskada
Hud och subkutan vävnad		Dermatit, pruritus, hudutslag, ökad svettning	Urticaria, akne	Steven Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys (Lyell`s syndrom), angioödem, ansiktsödem, fotosensitivitets-reaktioner
Muskuloskeletala systemet och bindväv			Muskelstelhet, ledstelhet, muskelkramper, ryggsmärta
Njurar och urinvägar			Akut njursvikt, polyuri, njursmärta, ketonuri, proteinuri	Nefrit eller nefrotiskt syndrom
Reproduktions-organ och bröstkörtel			Menstruations-rubbningar, prostatastörningar
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället	Smärta på injektionsstället, reaktioner på injektionsstället inkl. inflammation, blåmärken eller blödningar	Feber, trötthet, smärta, frusenhet	Stelhet, perifert ödem
Undersökningar			Onormalt lever-funktionstest

Mag-tarmkanalen: De vanligaste observerade biverkningarna förekommer i magtarmkanalen. Peptiskt sår, perforering eller gastrointestinal blödning, ibland fatalt, särskilt hos äldre, kan förekomma (se avsnitt 4.4). Illamående, kräkningar, diarré, flatulens, förstoppning, dyspepsi, buksmärta, melena, hematemes, ulcerös stomatit, försämring av kolit och Crohn’s sjukdom (se avsnitt 4.4) har rapporterats efter administrering. Gastrit observerades mindre frekvent. Ödem, hypertoni och hjärtsvikt har rapporterats i samband med NSAID-behandling.

I likhet med andra NSAID kan följande biverkningar inträffa: aseptisk meningit vilken antas uppträda huvudsakligen hos patienter med systemisk lupus erythematosus eller blandad bindvävssjukdom och hematologiska reaktioner (purpura, aplastisk och hemolytisk anemi, i sällsynta fall agranulocytos och benmärgshypoplasi).

Bullösa reaktioner inklusiveStevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys (mycket sällsynt).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta- riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Symtomatologin efter en överdosering är inte känd. Liknande läkemedel har givit gastrointestinala störningar (kräkningar, anorexi, buksmärtor) och neurologiska störningar (somnolens, yrsel, desorientering, huvudvärk). Vid överdosering ska symtomen behandlas omedelbart utifrån patientens kliniska tillstånd. Dexketoprofentrometamol kan avlägsnas genom dialys.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Propionsyraderivat, ATC-kod: M01AE17

Dexketoprofentrometamol är trometaminsaltet av S-(+)-2-(3-benzoylfenyl)-propionsyra, ett analgetiskt, antiinflammatoriskt och antipyretiskt läkemedel som tillhör den icke-steroida anti-inflammatoriska gruppen (M01AE).

Verkningsmekanism

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel utövar sin effekt genom att reducera prostaglandinsyntesen via hämning av enzymet cyklooxygenas.

Specifikt sker en hämning av transformationen av arakidonsyra till cykliska endoperoxider, PGG2 och PGH2 vilka producerar prostaglandin PGE1, PGE2, PGF2 och PGD2 och också prostacyklin PGI2 och tromboxan (TxA2 och TxB2). Ytterligare kan hämningen av prostaglandinsyntesen påverka andra inflammatoriska mediatorer såsom kinin och orsaka en indirekt verkan som blir ett tillägg till den direkta verkan.

Farmakodynamiska effekter

Studier på djur och människa har visat att dexketoprofen hämmar COX-1 och COX-2-aktiviteten.

Klinisk effekt och säkerhet

Kliniska studier med flera olika smärtmodeller visade effektiv analgetisk effekt av dexketoprofentrometamol.

Den analgetiska effekten av intramuskulär och intravenös dexketoprofentrometamol vid måttlig till svår smärta har undersökts med flera olika kirurgiska smärtmodeller (ortopedisk kirurgi och gynekologisk/bukkirurgi), likaså vid muskuloskeletal smärta (akut länd-/korsryggsmärtmodell) och vid njurkolik.

I studierna uppnåddes analgetisk effekt snabbt och maximal effekt uppnåddes inom 45 minuter. Den analgetiska effekten efter administrering av 50 mg dexketoprofen varar vanligtvis 8 timmar.

Kliniska studier på postoperativ smärtlindring har visat att Enantyum i kombination med opioider signifikant minskar opioidförbrukningen. I postoperativa smärtstudier där patienter fick morfin via patientkontrollerad analgesi, krävde patienter som fått dexketoprofen signifikant mindre mängd morfin (mellan 30-45 % reduktion) än patienter i placebogruppen.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

C_max uppnås efter 20 minuter (mellan 10 och 45 minuter) vid intramuskulär tillförsel av dexketoprofentrometamol till människa. Efter administrering av enstaka doser på 25 till

50 mg är AUC proportionell mot dosen både efter intramuskulär och efter intravenös administrering.

Distribution

I likhet med andra läkemedel med hög plasmaproteinbindning (99 %) är den genomsnittliga distributionsvolymen mindre än 0,25 l/kg kroppsvikt. Halveringstiden för distribution är ca 0,35 timmar och halveringstiden för elimination varierar mellan 1 - 2,7 timmar.
I farmakokinetiska studier med upprepad dosering uppvisades ingen skillnad i C_max och AUC efter den sista intramuskulära eller intravenösa dosen jämfört med administrering av en enkeldos. Detta tyder på att läkemedlet inte ackumuleras.

Metabolism och eliminering

Efter administrering av dexketoprofentrometamol återfinns endast S(+)-enantiomeren i urinen vilket visar att ingen omvandling till R(-)-enantiomeren sker hos människa. Eliminationen av dexketoprofen sker huvudsakligen genom glukuronidkonjugering följd av renal utsöndring.

Äldre

Hos äldre friska frivilliga (65 år och äldre), var exponeringen signifikant högre än hos unga frivilliga efter enkel och upprepad peroral dos (upp till 55 %), medan ingen statistiskt signifikant skillnad i C_max och T_max observerades.

Den genomsnittliga halveringstiden för elimination ökade efter administrering av enkeldos och vid upprepad dosering (upp till 48 %), och clearance minskade.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet, reproduktionseffekter och immunofarmakologi visade inte på några särskilda risker för människa utöver vad som redan beaktats i produktresumén. Undersökningar av kronisk toxicitet på mus och apa gav ett NOAEL-värde (No Observed Adverse Effect Level - nivå utan iakttagen biverkan) på 3 mg/kg/dag. De allvarligaste biverkningarna, observerade vid höga doser, var dosberoende gastrointestinala erosioner och sår.

Som för alla NSAID-preparat kan dexketoprofentrometamol orsaka minskad embryo/foster överlevnad hos djur, både indirekt genom gastrointestinal toxicitet hos den dräktiga modern, och direkt på utvecklingen av fostret.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Etanol (96 %)

Natriumklorid

Natriumhydroxid (för pH justering)

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Enantyum ska inte blandas i en liten volym (t. ex i en spruta) med lösningar av dopamin, prometazin, pentazocin, petidin eller hydroxizin, då detta resulterar i en fällning i lösningen.

Den spädda infusionslösningen iordningsställd enligt avsnitt 6.6 får inte blandas med prometazin eller pentazocin.

Detta läkemedel ska inte blandas med andra läkemedel än de angivna i avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet

4 år.
Kemisk stabilitet av lösningar utspädda enligt anvisningar i avsnitt 6.6 har visats under 24 timmar vid 25^oC i skydd mot ljus.

Ur mikrobiologisk synvinkel bör den utspädda lösningen användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstiden och förvaringsbetingelserna före användning, användarens ansvar. Förvaringstiden ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2^oC - 8^oC om inte utspädningen har gjorts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Färgade ampuller av typ I glas innehållande 2 ml injektionsvätska eller koncentrat till infusionsvätska.

Förpackningar innehållande 1, 5, 6, 10, 20, 50 eller 100 ampuller.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Enantyum har visat sig vara kompatibel vid blandning i små volymer (t ex i en spruta) med injektionsvätskor innehållande heparin, lidokain, morfin och teofyllin.
För administrering som intravenös infusion ska innehållet i en ampull (2 ml) av Enantyum spädas i en volym av 30 till 100 ml fysiologisk koksaltlösning, glukos eller Ringerlaktat-lösning. Lösningen ska spädas aseptiskt och skyddas mot dagsljus (se 6.3 Hållbarhet) Den spädda injektionsvätskan är en klar lösning.

Enantyum injektionsvätska, lösning eller koncentrat till infusionsvätska, lösning utspädd i en volym av 100 ml koksalt eller glukos lösning har visat sig vara kompatibla med följande läkemedel:

dopamin, heparin, hydroxizin, lidokain, morfin, petidin och teofyllin.

Ingen adsorption av det aktiva innehållsämnet har setts när spädda lösningar av Enantyum injektionsvätska förvarats i påsar av plast eller doseringshjälpmedel gjorda av etylvinylacetat (EVA), cellulosapropionat (CP), lågdensitetspolyetylen (LDPE) och polyvinylklorid (PVC).

Enantyum är endast för engångsbruk och oanvänd lösning ska kasseras. Endast klar och färglös lösning får användas.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

LABORATORIOS MENARINI, S.A.

C/ Alfonso XII, 587

08918-Badalona (Barcelona) Spanien.

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

18713

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2003-02-07

Datum för den senaste förnyelsen: 2007-07-08

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-10-26