Information för alternativet: Ergenyl 100 Mg Enterotablett, Ergenyl 300 Mg Enterotablett, Ergenyl 500 Mg Enterotablett, visar 3 alternativ

Välj alternativ:

1. Ergenyl 100 Mg Enterotablett Ergenyl 300 Mg Enterotablett Ergenyl 500 Mg Enterotablett
2. Ergenyl 200 Mg/Ml Orala Droppar, Lösning
3. Ergenyl 400 Mg Pulver Och Vätska Till Injektionsvätska, Lösning
4. Ergenyl 60 Mg/Ml Oral Lösning

Produktresumé

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1Läkemedlets namn

Ergenyl 100 mg enterotabletter

Ergenyl 300 mg enterotabletter

Ergenyl 500 mg enterotabletter

2Kvalitativ och Kvantitativ Sammansättning

1 enterotablett innehåller 100 mg, 300 mg resp 500 mg natriumvalproat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1

Läkemedelsform

Enterotablett.

Kliniska Uppgifter

4.1 Terapeutiska indikationer

Epilepsi. Generaliserade epilepsianfall såsom tonisk-kloniska anfall (grand-mal), absenser (petit-mal), myoklona anfall och atoniska anfall. Partiella (fokala) anfall.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosen anpassas efter ålder, kroppsvikt och individuell känslighet. Enterotabletterna skall sväljas hela, eftersom enterodrageringen gör att frekvensen magbiverkningar blir lägre.

Följande riktlinjer kan anges:

Till vuxna utan annan antiepileptisk behandling ges initialt 300 mg 3 gånger dagligen i samband med måltid. Därefter ökas dygnsdosen tills effektiv underhållsdos nås.

Till vuxna med annan antiepileptisk behandling gäller samma initialdos som ovan, men patienterna bör övervakas så att symtom på intoxikation ej uppträder. Risk för biverkningar föreligger framför allt vid kombinationsbehandling med fenobarbital (fenemal) och fenytoin. Om trötthet, illamående, huvudvärk, nystagmus eller ataxi uppträder bör i första hand fenobarbital- (fenemal-) respektive fenytoindosen efter bestämning av plasmanivåer reduceras. Därefter kan dosinställning av natriumvalproat fortsättas.

Pediatrisk population

Till barn utan annan antiepileptisk behandling ges initialt 20-40 mg/kg kroppsvikt delat på

2-3 doser i samband med måltid. Dosen kan ökas med 3 dagars intervall (75-150 mg/dygn) till anfallsfrihet.

Till barn med annan antiepileptisk behandling (speciellt fenobarbital (fenemal) och fenytoin) gäller som för vuxna att tecken till biverkningar noga observeras. Vid tecken till intoxikation bör dosreduktion ske i enlighet med rekommendationerna för vuxna.

Flickor och fertila kvinnor samt gravida kvinnor

Behandling med Ergenyl ska inledas och övervakas av specialistläkare som har erfarenhet av att behandla epilepsi. Behandlingen ska endast initieras om andra behandlingsalternativ är otillräckliga eller inte tolereras (se avsnitt 4.4 och 4.6) och nyttan och risken bör noggrant omprövas vid regelbundna utvärderingar av behandlingen. Ergenyl ska i första hand förskrivas som monoterapi med lägsta effektiva dos och om möjligt som en depotformulering för att undvika hög maximal plasmakoncentration. Den dagliga dosen ska delas upp i minst två enskilda doser.

Behandlingskontroll

Behandlingen bör styras med ledning av det kliniska svaret. Plasmakoncentrations-bestämningar kan tjäna som vägledning för detta. Blodprov för sådan bestämning skall tas på morgonen och först sedan jämviktskoncentration i plasma uppmätts. I allmänhet har terapeutisk effekt uppnåtts vid plasmanivåer mellan 300 och 700 mikromol/l.

Den optimala plasmakoncentrationen varierar mellan olika individer och troligen även hos samma individ vid olika tidpunkter. Klinisk bedömning avgör alltså vilken plasma-koncentration som är optimal för den enskilde patienten (anfallstyp, anfallsfrekvens, medicinska, psykologiska, sociala följder av anfallen, biverkningar).

P.g.a. relativt kort halveringstid kan avsevärda variationer förekomma i dygnsplasmakurvan. Plasmakoncentrationen bör ibland bestämmas på andra tider än morgonen, särskilt om patienten uppger ökad biverknings- eller anfallsbenägenhet under viss tidpunkt på dygnet.

Inställning av optimal plasmakoncentration sker lättast om preparatet används i monoterapi.

Gastrointestinala biverkningar är ofta övergående och kan lindras om Ergenyl intas i samband med måltid eller om enterotabletter används, vilka sönderfaller först i tunntarmen. Neurologiska biverkningar såsom tremor är ofta dosberoende och kan undvikas med dosreduktion. Detsamma gäller håravfall och ändrad hårfärg.

Innan behandlingen påbörjas samt före kirurgiska ingrepp och då patienten uppvisar hematom eller blödningar, bör en hematologisk utredning göras. Denna bör omfatta: blödningstid, koagulationstid samt trombocyter. Även om immunologiska manifestationer endast i undantagsfall satts i samband med valproatbehandling, bör man noggrant väga fördelar mot risker, innan behandling påbörjas hos patienter med systematisk lupus erythematosus (SLE).

Behandling med Ergenyl kräver noggrann övervakning av blodbild, särskilt trombocyter samt lever- och pankreasfunktion. Detta gäller speciellt i tidigt skede av behandlingen.

Kolhydrattillförsel bör undvikas vid uppkomst av bieffekter.

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet för natriumvalproat eller mot något hjälpämne

• Porfyri

• Valproat är kontraindicerat för patienter med känd mitokondriell sjukdom orsakad av mutationer i den nukleära gen som kodar för det mitokondriella enzymet polymeras γ (POLG), t.ex. Alpers-Huttenlochers syndrom, och för barn under två års ålder som misstänks ha en POLG-relaterad sjukdom (se avsnitt 4.4).

• Patienter med känd rubbning i ureacykeln (se avsnitt 4.4).

4.4 Varningar och försiktighet

Undersökningar av leverfunktion skall utföras före behandlingen och periodvis under de första 6 månaderna särskilt hos riskpatienter. Leverskada, även letal, har rapporterats. I de flesta fall inträffade sådan leverskada under de första 6 månaderna av behandlingen. De patienter som löper störst risk är spädbarn och barn under 3 år med allvarliga anfallstillstånd, särskilt de med hjärnskada, utvecklingsstörning och (eller) kongenital metabolisk eller degenerativ sjukdom. Efter tre års ålder minskar risken signifikant och avtar därefter gradvis med åldern.

Monoterapi rekommenderas till barn under 3 år, men fördelarna med behandling med Ergenyl ska vägas mot riskerna för att drabbas av en leverskada eller pankreatit. Samtidig användning av acetylsalicylsyra bör undvikas hos barn under 3 år p.g.a. risken för levertoxicitet (se 4.5).

Vid plötsligt uppträdande illamående, kräkningar, anorexi, letargi eller sviktande anfallskontroll bör lever- och pankreasfunktionerna undersökas (se avsnitt 4.8).

Pankreatit har rapporterats hos patienter som behandlas med natriumvalproat. I mycket sällsynta fall har svår pankreatit med dödlig utgång rapporterats. Små barn (0-2 år) löper en ökad risk. Risken avtar med stigande ålder. Patienter med svåra anfall eller neurologiska skador som behandlas med flera antiepileptika löper ökad risk att drabbas. Erfarenheten visar att leversvikt vid pankreatit ökar risken för dödlig utgång.

Patienter med akuta buksmärtor ska utredas omedelbart, och i händelse av pankreatit skall läkemedlet utsättas.

Blodundersökningar (blodkroppsräkning, inklusive räkning av trombocyter, blödningstid och koagulationsprov) rekommenderas innan behandlingen påbörjas eller före kirurgi och i händelse av spontana blåmärken eller blödning (se avsnitt 4.8).

Hos patienter med njurinsufficiens kan det vara nödvändigt att minska dosen som resultat av ökning av nivåerna av fri valproinsyra i serum.

Immunologiska sjukdomar har undantagsvis noterats under behandling med Ergenyl vilket bör beaktas vid behandling av patienter med systemisk lupus erytematosus.

Om man misstänker enzymbrist i ureacykeln skall ammonemi bedömas före behandling p.g.a. risken för hyperammonemi med valproat (se avsnitt 4.3).

När behandlingen påbörjas bör patienterna informeras om risken för viktökning och nödvändiga åtgärder bör vidtas för att minimera risken (se avsnitt 4.8).

Snabb utsättning av Ergenyl kan medföra risk för ökat antal anfall eller t.o.m. status epilepticus.

Flickor/Fertila kvinnor/Graviditet: Ergenyl ska inte användas av flickor, fertila kvinnor eller gravida kvinnor, såvida inte andra behandlingsalternativ är otillräckliga eller inte tolereras, detta på grund av den höga risken för missbildningar och risken för utvecklingsstörningar hos spädbarn som exponerats för valproat i livmodern. Nyttan och risken ska noggrant omprövas vid regelbundna utvärderingar av behandlingen, vid pubertet och skyndsamt om en fertil kvinna som behandlas med Ergenyl planerar att bli gravid eller om hon blir gravid. Fertila kvinnor måste använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen och bli informerade om riskerna vid användning av Ergenyl under graviditet (se avsnitt 4.6). Förskrivaren måste försäkra sig om att patienten förses med omfattande information om riskerna tillsammans med relevant material såsom en patientinformationsbroschyr, som hjälper henne att förstå riskerna. Förskrivaren måste särskilt försäkra sig om att patienten förstår: • beskaffenheten och omfattningen av riskerna vid exponering under graviditet, särskilt risken för missbildningar och utvecklingsstörningar. • Behovet av att använda ett effektivt preventivmedel. • Behovet av en regelbunden utvärdering av behandlingen. • Behovet av att skyndsamt rådgöra med läkaren om hon funderar på att bli gravid eller om en eventuell graviditet föreligger. Hos kvinnor som planerar att bli gravida bör, om möjligt, alla ansträngningar göras för att byta till en lämplig alternativ behandling innan konception (se avsnitt 4.6). Valproatbehandlingen ska endast fortsätta efter att en ny bedömning av nyttan och riskerna med behandlingen för patienten har gjorts av en läkare med erfarenhet från behandling av epilepsi.

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlas med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk för valproat.

Därför ska patienter övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår.

Samtidig användning av Ergenyl och karbapenemer rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Patienter med en underliggande karnitinpalmitoyltransferas II-brist bör varnas för den ökade risken för rabdomyolys när de tar valproat.

Användning av alkohol rekommenderas inte under behandling med valproat.

Natriumvalproat har visats stimulera replikationen av HIV-virus i vissa in vitro studier. Den kliniska betydelsen av detta är inte klarlagd.

Eftersom valproat huvudsakligen utsöndras via njurarna som ketonkroppar, så kan test av utsöndring av ketonkroppar ge ett falskt positivt resultat hos patienter med diabetes.

Patienter med känd eller misstänkt mitokondriell sjukdom

Valproat kan utlösa eller förvärra kliniska tecken på bakomliggande mitokondriella sjukdomar orsakade av mutationer av mitokondriellt DNA och den nukleärt kodade POLG-genen. I synnerhet har valproat-inducerad akut leversvikt och leverrelaterade dödsfall rapporterats i en högre frekvens hos patienter med ärftliga neurometabola syndrom som orsakats av mutationer i genen för det mitokondriella enzymet polymeras γ (POLG), t.ex. Alpers-Huttenlochers syndrom.

POLG-relaterade sjukdomar bör misstänkas hos patienter med en familjeanamnes eller symtom på POLG-relaterad sjukdom, inräknat men inte begränsat till oförklarad encefalopati, refraktär epilepsi (fokal, myoklonisk), status epilepticus när behandling söks, försenad utveckling, psykomotorisk regression, axonal sensorimotorisk neuropati, myopati, cerebellär ataxi, oftalmoplegi, eller komplicerad migrän med occipital aura. Test för POLG-mutation ska utföras i överensstämmelse med aktuell klinisk praxis för diagnostisk utvärdering av dessa störningar (se avsnitt 4.3).

Förvärrade kramper

Liksom med andra antiepileptika kan vissa patienter som behandlas med valproat, istället för en förbättring, uppleva en reversibel försämring av krampernas frekvens och svårighetsgrad (inklusive status epilepticus) eller uppkomst av nya slags kramper. (se avsnitt 4.8).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Följande kombinationer med Ergenyl kan kräva dosanpassning:

acetylsalicylsyra, cimetidin, etosuximid, felbamat, fenobarbital, fenytoin, fluoxetin, karbamazepin, karbapenemer (som doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem, panipenem), lamotrigin, lorazepam, nimodipin och primidon.

Effekten av följande läkemedel kan påverkas av valproat:

Etosuximid: Valproat ökar koncentrationen av etosuximid i plasma med risk för biverkningar som följd. Kontroll av etosuximidnivån i plasma rekommenderas vid kombinationsbehandling.

Felbamat: Valproinsyra kan sänka genomsnittligt clearance för felbamat med upp till 20%.

Fenobarbital: Valproat hämmar metabolismen av fenobarbital (som även är metabolit till primidon), vilket leder till att dess plasmanivåer långsamt ökar, såvida ej fenobarbitaldosen justeras nedåt. Interaktionen kan bemästras med upprepade bestämningar av fenobarbital i plasma.

Fenytoin: Valproat minskar bindningen av fenytoin till plasmaalbumin. Härvid sjunker den totala halten fenytoin i plasma, men den fria koncentrationen ändras ej såvida ej metabolismen av fenytoin samtidigt hämmas av valproat. Vid analys av fenytoin i plasma mätes i allmänhet den totala halten, varför denna interaktion har betydelse vid bedömningen av koncentrationsvärdet. Det är en fördel att vid denna kombinationsterapi ha tillgång till bestämningar av fritt fenytoin i plasma. I allmänhet behöver ej doseringen av fenytoin ändras när valproat insättes.

Karbamazepin: Valproinsyra hämmar enzymet epoxidhydrolas, som metaboliserar karbamazepins aktiva metabolit karbamazepinepoxid. Detta leder till ökade halter av epoxiden i plasma och därmed en ökad risk för toxicitet.

Lamotrigin: Valproinsyra hämmar metabolismen av lamotrigin och förlänger den genomsnittliga halveringstiden nästan tvåfaldigt. Denna interaktion kan leda till ökad lamotrigintoxicitet, särskilt allvarliga hudutslag. Klinisk uppföljning rekommenderas därför och doseringen ska justeras (lamotrigindosen ska sänkas) när det är lämpligt.

Lorazepam: Lorazepams metabolism via glukuronidering är 40% lägre jämfört med kontroller hos patienter behandlade med valproat. En lägre dosering av lorazepam kan vara motiverad hos sådana patienter.

Nimodipin: Patienter som samtidigt behandlas med natriumvalproat och nimodipin får 50% högre plasmakoncentration av nimodipin jämfört med patienter som behandlas med nimodipin enbart. Nimodipindosen ska därför minskas om hypotension skulle uppstå.

Olanzapin: Valproat kan sänka plasmakoncentrationen av olanzapin.

Primidon: Valproat kan öka plasmanivåerna av primidons aktiva metabolit fenobarbital, se ovan.

Propofol: Data tyder på att valproat kan öka effekten av propofol. Mekanismen är inte klarlagd, men skulle kunna vara hämmad metabolism av propofol. När propofol ges tillsammans med valproat bör en minskning av propofoldosen övervägas.

Rufinamid: Valproat kan öka plasmanivån av rufinamid. Försiktighet bör iakttas, särskilt hos barn, eftersom effekten är större hos denna population.

Zidovudin: Valproinsyra hämmar glukoronideringen av zidovudin in vitro. I en fallrapport ökade plasmakoncentrationen av zidovudin 3-faldigt efter insättning av valproinsyra.

Samtidig behandling med pivalinsyrehaltiga läkemedel som pivampicillin och pivmecillinam bör undvikas.

Ergenyl kan potentiera effekten av läkemedel som påverkar blodkoagulationen, t.ex. warfarin och salicylater.

Ergenyl kan även förstärka effekten av psykotropa läkemedel som neuroleptika, MAO-hämmare, antidepressiva och bensodiazepiner. Dosen kan i vissa fall behöva justeras.

Ergenyl påverkar inte serumkoncentrationen av litium.

Effekten av valproat kan påverkas av följande läkemedel:

Acetylsalicylsyra: Tre kasuistiker på barn talar för att acetylsalicylsyra (12-20 mg/kg var 4:e timme) kan öka den fria farmakologiska aktiva koncentrationen av valproinsyra i plasma.

Antiepileptika med enzyminducerande effekt (bl.a. fenytoin, fenobarbital, karbamazepin) sänker serumkoncentrationen av valproinsyra. Vid kombinationsterapi bör doseringen justeras i enlighet med kliniskt svar och blodnivå.

När antiepileptika med enzyminducerande effekt utsättes efter kombinationsbehandling med valproat, kan plasmakoncentrationen av valproinsyra stiga eftersom induktionen av dess metabolism upphör.

Cimetidin: Cimetidin ökar plasmakoncentrationen av valproinsyra genom att hämma dess metabolism. Visat för engångsdoser. Kombinationen bör undvikas såvida ej kontroll av valproatkoncentrationen i plasma kan genomföras.

Erytromycin: En fallrapport tyder på att erytromycin kan leda till ökade plasmakoncentrationer av valproinsyra, möjligen p.g.a. hämmad metabolism.

Felbamat: Kombinationen av valproat och felbamat leder till en dosberoende sänkning av clearance för valproinsyra med upp till 55% och ökar därmed plasmakoncentrationen för valproinsyra. Valproatdoseringen bör följas.

Fluoxetin: Fluoxetin kan hämma metabolismen av valproat och ge upphov till förhöjda plasmakoncentrationer.

Karbapenemer (som doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem, panipenem): En minskning av halten valproinsyra i blodet har rapporterats vid samtidig behandling med karbapenemer, vilket resulterade i en 60-100% minskning av valproinsyranivåerna inom cirka två dagar. På grund av det snabba insättandet och omfattningen av denna minskning, anses inte samtidig administrering av karbapenemer till patienter som stabiliserats på valproinsyra vara hanterbar och ska därför undvikas (se avsnitt 4.4).

Kolestyramin: Kolestyramin kan sänka plasmanivån av valproat vid samtidig administrering.

Meflokin: Ett fåtal fallrapporter talar för att meflokin skulle kunna förorsaka epilepsianfall och kramper vid samtidig valproatanvändning. Därför kan meflokin vara olämpligt att ge till epilepsipatienter.

Rifampicin: Rifampicin kan minska plasmakoncentrationen av valproinsyra och resultera i minskad terapeutisk effekt. Det kan därför vara nödvändigt att justera valproatdosen när det ges samtidig med rifampicin.

Övriga interaktioner:

Samtidig behandling med valproat och topiramat eller acetazolamid har associerats med encefalopati och/eller hyperammonemi. Patienter som behandlas med denna kombination ska därför noggrant följas avseende tecken och symtom på hyperammonemisk encefalopati.

Quetiapin: Samtidig behandling med valproat och quetiapin kan öka risken för neutropeni/leukopeni.

Ergenyl kan förstärka den sedativa effekten av alkohol.

Det finns få studier av valproats effekt på hormonella antikonceptionsmedels farmakokinetik, men effekten av hormonella antikonceptionsmedel förväntas ej försämras av valproat, eftersom valproat inte har någon känd signifikant enzyminducerande potential.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Ergenyl ska inte användas av flickor, fertila kvinnor eller gravida kvinnor, såvida inte andra behandlingsalternativ är otillräckliga eller inte tolereras. Fertila kvinnor måste använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen. Hos kvinnor som planerar att bli gravida bör, om möjligt, alla ansträngningar göras för att byta till en lämplig alternativ behandling före konception.

Exponeringsrisk vid graviditet kopplad till valproat

Både monoterapi och polyterapi med valproat förknippas med onormala graviditetsutfall. Tillgängliga data tyder på att antiepileptisk polyterapi inklusive valproat associeras med en större risk för medfödda missbildningar än valproat som monoterapi.

Medfödda missbildningar

Data från en metaanalys (inklusive register- och kohortstudier) har visat att 10,73% av barn till mödrar med epilepsi, som exponerats för valproat som monoterapi under graviditeten, lider av medfödda missbildningar (95% konfidensintervall, KI: 8,16 -13,29). Detta är en större risk för allvarliga missbildningar än i den allmänna befolkningen, där risken är ca 2-3%. Risken är dosberoende men tröskelvärdet, under vilket det inte föreligger någon risk, kan inte fastställas.

Tillgängliga data visar en ökad incidens av mindre och allvarligare missbildningar. De vanligaste formerna av missbildningar inkluderar neuralrörsdefekter, ansiktsdysmorfi, läpp- och gomspalt, kraniostenos, defekter i hjärta och njurar och urogenitala defekter, missbildningar i extremiteter (inklusive bilateral aplasi av strålbenet) och multipla missbildningar av flera olika organ.

Utvecklingsstörningar

Data har visat att exponering för valproat i livmodern kan ha negativa effekter på mental och fysisk utveckling hos de exponerade barnen. Riskerna tycks vara dosberoende men ett tröskelvärde, under vilket det inte föreligger någon risk, kan inte fastställas med tillgängliga data. Det är osäkert exakt när under graviditeten denna risk föreligger och det kan inte uteslutas att risken föreligger under hela graviditeten.

Studier av barn i förskoleåldern, som exponerats för valproat i livmodern, visar att upp till 30-40% är försenade i sin tidiga utveckling såsom att tala och gå senare, ha lägre intellektuell förmåga, språksvårigheter (tala och förstå) och minnesproblem.

Intelligenskvoten (IQ) som uppmättes hos skolbarn (6 år) som exponerats för valproat i livmodern, var i genomsnitt 7-10 enheter lägre än hos barn som exponerats för andra antiepileptika. Även om inverkan av förväxlingsfaktorer (confounding factors) inte kan uteslutas, finns det bevis för att risken för intellektuell nedsättning hos barn som exponerats för valproat kan vara oberoende av maternell IQ.

Det finns begränsade data avseende långtidseffekter.

Tillgängliga data visar att barn som exponerats för valproat i livmodern har en ökad risk för autismspektrumstörning (cirka 3 gånger högre) och autism (cirka 5 gånger högre) jämfört med den allmänna studiepopulationen.

Begränsade data tyder på att barn som exponerats för valproat i livmodern kan vara mer benägna att utveckla ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder).

Flickor och fertila kvinnor (se ovan och avsnitt 4.4)

Om en kvinna önskar planera en graviditet

• Under graviditet kan maternella tonisk-kloniska anfall och status epilepticus med hypoxi innebära en särskild risk för dödsfall hos modern och det ofödda barnet.

• Hos kvinnor som planerar att bli gravida eller som är gravida, ska valproatbehandlingen omprövas

• Hos kvinnor som planerar att bli gravida bör, om möjligt, alla ansträngningar göras för att byta till en lämplig alternativ behandling före konception.

Valproatbehandlingen ska inte avslutas utan att en omprövning av nyttan och riskerna med behandlingen för patienten har gjorts av en läkare med erfarenhet från behandling av epilepsi. Om valproatbehandling fortsätter under graviditeten baserat på en noggrann utvärdering av riskerna och nyttan, rekommenderas det att:

• Använd lägsta effektiva dos och dela upp den dagliga dosen av valproat i flera mindre doser att intas under dagen. Användning av depotformuleringar kan vara att föredra framför andra beredningsformer för att undvika höga maximala plasmakoncentrationer.

• Tillskott av folsyra före graviditeten kan minska risken för neuralrörsdefekter gemensamma för alla graviditeter. Tillgängliga bevis tyder dock inte på att det förhindrar fosterskador eller missbildningar orsakade av exponering för valproat.

• Att inrätta specialiserad prenatal övervakning för att upptäcka eventuell förekomst av neuralrörsdefekter eller andra missbildningar.

Risker för nyfödda

• Fall av hemorragiskt syndrom har i mycket sällsynta fall rapporterats hos nyfödda, vars mödrar har tagit valproat under graviditeten. Detta hemorragiska syndrom är förenat med trombocytopeni, hypofibrinogenemi och/eller med en minskning av andra koagulationsfaktorer. Afibrinogenemi har även rapporerats och kan vara dödlig. Detta syndrom måste dock särskiljas från minskningen av vitamin K-faktorer orsakad av fenobarbital och enzyminducerare. Därför bör antal trombocyter, plasmanivåer av fibrinogen, koagulationstester och koagulationsfaktorer undersökas hos nyfödda.

• Fall av hypoglykemi har rapporterats hos nyfödda, vars mödrar har tagit valproat under tredje trimestern.

• Fall av hypotyreos har rapporterats hos nyfödda, vars mödrar har tagit valproat under graviditeten.

• Utsättningssyndrom (såsom agitation, irritabilitet, hyperexcitabilitet, skakningar, hyperkinesi, onormala spänningar i kroppen, tremor, kramper och svårigheter att äta) kan inträffa hos nyfödda vars mödrar har tagit valproat under den sista trimestern.

Amning

Valproat utsöndras i bröstmjölk med en koncentration på mellan 1% och 10% av moderns serumnivåer. Hematologiska sjukdomar har noterats hos nyfödda/spädbarn som ammats av behandlade kvinnor (se avsnitt 4.8).

Ett beslut måste fattas om att antingen avsluta amningen eller avsluta/avstå från behandlingen med Ergenyl med hänsyn taget till nyttan med amningen för barnet och nyttan med behandlingen för kvinnan.

Fertilititet

Amenorré, polycystiska ovarier och förhöjda testosteronnivåer har rapporterats hos kvinnor som använder valproat (se avsnitt 4.8). Administrering av valproat kan också försämra fertiliteten hos män (se avsnitt 4.8). Fallrapporter tyder på att den nedsatta fertiliteten är reversibel efter avslutad behandling.

4.7 Effekter på förmågan att föra fordon och använda maskiner

Vid behandling med Ergenyl kan reaktionsförmågan nedsättas. Detta bör beaktas då skärpt uppmärksamhet krävs, t.ex. vid bilkörning.

4.8 Biverkningar

Trombocytopeni (<150 000/mm³) är oftast övergående. Flera fall av letalt förlöpande leverpåverkan med nekros har rapporterats hos framför allt barn. Dessa har oftast fått natriumvalproat i hög dos och stått på kombinationsbehandling, men leverinsufficiens har också inträffat vid behandling med enbart natriumvalproat.

Lista med biverkningar i tabellform

Nedanstående biverkningar presenteras efter organsystem och fallande frekvens (mycket vanlig: ≥1/10; vanlig: ≥1/100, <1/10; mindre vanlig: ≥1/1000, <1/100; sällsynt ≥1/10 000, <1/1000).

Organsystem	Mycket vanlig	Vanlig	Mindre vanlig	Sällsynt
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)				myelodysplastiskt syndrom
Blodet och lymfsystemet		anemi, trombocytopeni, nedsatt trombocytadhesivi-tet, förlängd blödningstid	pancytopeni, leukopeni	eosinofili, benmärgsdepression inkluderande erytrocytaplasi (pure red cell aplasia), agranulocytos, makrocytär anemi, makrocytos
Endokrina systemet			SIADH (Syndrome of Inappropriate Secretion of ADH), hyperandrogenism (hirsutism, virilism, acne, håravfall enligt manligt mönster och/eller ökning av androgener)	hypotyreos
Metabolism och nutrition		hyponatremi, viktökning***		hyperammonemi**, fetma
Psykiska störningar		förvirringstillstånd, hallucinationer, aggressivitet, agitation, uppmärksamhets-störning	insomningssvårig-heter	psykos, beteendeavvikelser, psykomotorisk hyperaktivitet, inlärningssvårigheter
Centrala och perifera nervsystemet	tremor	extrapyramidala symtom, stupor*, somnolens, kramper*, försämrat minne, huvudvärk, nystagmus, yrsel	ataxi, koma*, encefalopati*, letargi*, reversibel parkinsonism, parestesier, förvärrade kramper (se avsnitt 4.4)	reversibel demens associerad med reversibel hjärnatrofi, kognitiv störning
Öron och balansorgan		dövhet
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum			pleurautgjutning
Blodkärl		blödningar	vaskulit
Magtarmkanalen	illamående	smärtor i övre magtrakten, kräkningar, diarré, tandköttsproblem (huvudsakligen gingival hyperplasi), stomatit	pankreatit (ibland letal)	obstipation
Lever och gallvägar		leverskada, förändringar i levervärden såsom förhöjda transaminas- och fosfatasvärden.	svår leverpåverkan (ibland med letal levernekros) hos barn under 3 års ålder, vilka stått på kombinationsbe-handling	svår leverpåverkan hos barn över 3 år
Hud och subkutan vävnad		överkänslighets-reaktioner, övergående och/eller dosberoende håravfall, problem med naglar och nagelbädd	hårproblem (som onormal hårstruktur, ändrad hårfärg, onormal hårväxt), angioödem, hudutslag	toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme, DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
Muskuloskeletala systemet och bindväv			sänkt bentäthet, osteopeni, osteoporos och frakturer hos patienter som står på långtids-behandling med Ergenyl. (Mekanismen, genom vilken Ergenyl påverkar skelett-metabolismen, har inte identifierats.)	systemisk lupus erythematosus (SLE), rabdomyolys
Njurar och urinvägar			ökad miktionsfrekvens, njursvikt	enures, tubululär interstitiell nefrit, reversibelt Fanconis syndrom
Reproduktions-organ och bröstkörtel		dysmenorré	amenorré	manlig infertilitet, polycystiska ovarier
Allmänna symtom		ökad aptit, anorexi och viktförlust	hypotermi, trötthet, perifert ödem
Undersökningar				minskning av koagulationsfaktorer (minst en), onormala koagulationstester (såsom förlängd protrombintid, förlängd aktiverad partiell tromboplastintid, förlängd trombintid, förhöjt INR-värde), biotinbrist/ biotinidasbrist

^*) Stupor och letargi, som ibland leder till övergående koma/encefalopati har rapporterats. Dessa fall var isolerade eller kunde sättas i samband med en ökad förekomst av kramper under medicineringen, men avtog när behandlingen upphörde eller dosen minskades. Fallen inträffade vanligen vid kombinationsbehandling (särskilt med fenobarbital eller topiramat) eller efter en plötslig ökning av valproatdosen.

^**) Isolerad och måttlig hyperammonemi utan ändringar i leverfunktionsprover kan förekomma, men bör inte leda till att behandlingen avbryts. Hyperammonemi med neurologiska symtom har också rapporterats. I sådana fall bör ytterligare undersökningar övervägas.

^***) Viktökning är en riskfaktor för polycystiskt ovariesyndrom och bör övervakas noggrant (se avsnitt 4.4).

Gastrointestinala biverkningar är ofta övergående. Neurologiska biverkningar såsom tremor är ofta dosberoende och kan undvikas med dosreduktion. Detsamma gäller håravfall och ändrad hårfärg.

Vid plötsligt uppträdande illamående, kräkningar, anorexi, letargi eller sviktande anfallskontroll bör lever- och pankreasfunktionerna undersökas. Frekvensen för leverinsufficiens vid kombinationsbehandling hos barn under 3 år är 1/800 och 1/7000 i åldern 3-11 år. Hos barn mellan 3 och 11 år är den totala frekvensen 1/17000. Leverinsufficiens hos äldre barn i monoterapi är mycket sällsynt. Antalet fall med letal leverpåverkan har under senare år minskat markant. Test som mäter proteinsyntesen (t.ex. protrombintiden) är de bästa tidiga indikatorerna för möjlig allvarlig leverpåverkan.

Trötthet är vanligt förekommande vid kombination med andra antiepileptika och uppkommer ofta till följd av en interaktion.

Medfödda missbildningar och utvecklingsstörning (se avsnitt 4.4 och avsnitt 4.6).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Tecken på akut massiv överdos är vanligen koma, med muskulär hypotoni, svaga reflexer, mios, försämrade andningsfunktioner, metabolisk acidos, hypotoni och cirkulatorisk kollaps/chock. Utgången är oftast gynnsam, men dödsfall har inträffat.

Symtomen kan emellertid vara varierande och anfall har rapporterats vid mycket höga plasmanivåer. Fall av intrakraniell hypertension i samband med hjärnödem har rapporterats. Natriuminnehållet i läkemedlet kan orsaka hypernatremi vid överdosering.

Symtomatisk behandling vid överdos: ventrikelsköljning, vilken är meningsfull upp till 10 till 12 timmar efter intag, osmotisk diures, övervakning av hjärta och andning. Vid massiv överdos kan hemodialys eller hemoperfusion utföras. Naloxon kan prövas (ofta krävs högre dos än för opiater). Vid kramper: diazepam.

5 Farmakologiska Egenskaper

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antiepileptika

ATC-kod: N03AG01

Ergenyl är ett antiepileptiskt bredspektrummedel.

Verkningsmekanism

Valproat utövar huvudsakligen sina effekter på centrala nervsystemet.

Dess huvudsakliga verkningsmekanism synes vara relaterad till en förstärkning av den GABA-minerga aktiviteten.

Farmakodynamisk effekt

Farmakologiska djurstudier har visat att Ergenyl har egenskaper som motverkar anfall i olika modeller av experimentell epilepsi (generaliserade och partiella anfall).

Hos människor har Ergenyl också visat antiepileptisk aktivitet vid olika typer av epilepsi.

5.2 Farmakokinetiska uppgifter

Absorption

Natriumvalproat absorberas snabbt och maximal plasmakoncentration nås inom 3-5 timmar. Vid peroral administrering absorberas 85-100 % av given dos.

Metabolism

Halveringstiden är hos de flesta patienter 8-20 timmar, men kan i enstaka fall vara betydligt längre. Nedsatt njurfunktion förlänger halveringstiden. Halveringstiden i plasma för barn under 2 månader kan vara förlängd ända upp till 60 timmar, men för äldre barn är den densamma som för vuxna. Sambanden mellan given dos och effekt respektive plasmakoncentration och effekt är ofullständigt utredda. Jämviktskoncentration uppnås i regel efter 3-5 dagars behandling. Koncentrationen i likvor uppgår till cirka 10 % av plasmakoncentrationen. Natriumvalproat är proteinbundet till cirka 90 %. Den höga proteinbindningsgraden kan medföra risk för kliniskt betydelsefulla interaktioner med andra antiepileptika, främst fenytoin (se avsnitt 4.5).

Tillfredställande effekt uppnås oftast inom koncentrationsområdet 300-700 mikromol/l, men hänsyn måste tas till patientens totala kliniska situation. (Se avsnitt 4.2).

Eliminering

Natriumvalproat metaboliseras i hög grad och utsöndras i urinen som konjugerade metaboliter.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxicitet vid upprepad dosering

Vid toxicitetstester med upprepad dosering fann man testikulär atrofi, lung- och prostataförändringar vid doser på 250 mg/kg och högre hos råttor samt vid 90 mg/kg och högre hos hundar.

Mutagenicitet och karcinogenicitet

Tester med avseende på genotoxicitet var negativa.

Cancerstudier har utförts på råtta och mus. Hos hanråttor ökade frekvensen av subkutan firbrosarkom vid mycket höga doser.

Reproduktionstoxicitet

Teratogena effekter har påvisats hos mus, råtta och kanin. De vanligaste missbildningarna inkluderade ryggkotor, revben och njurar. Hos mus noterades också exencefali och gomspalt.

HIV-replikation

Natriumvalproat har visats stimulera replikationen av HIV-virus i vissa in vitro studier. Den kliniska betydelsen av detta är inte klarlagd.

6 Farmaceutiska Uppgifter

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Povidon, kalciumsilikat, talk, magnesiumstearat, partiellt hydrolyserad polyvinylalkohol, titandioxid, makrogol, polyvinylacetatftalat, natriumvätekarbonat, trietylcitrat, stearinsyra, natriumalginat, vattenfri kolloidal kiseldioxid och simetikon.

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen (fuktkänsliga).

6.5 Förpackningstyp och innehåll

100 mg: 100 tabletter, 300 tabletter (glasburk)

300 mg: 100 tabletter, 300 tabletter (glasburk)

500 mg: 100 tabletter, 200 tabletter (glasburk)

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7 Innehavare av Godkännande För Försäljning

Sanofi AB, Box 30052, 104 25 Stockholm

Nummer på Godkännande För Försäljning

100 mg:12828

300 mg:12829

500 mg:12830

Datum för Första Godkännande/Förnyat Godkännande

1995-10-20/2010-10-20

Datum för Översyn av Produktresumén

2016-10-19