Ferant
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Ferant250 mikrograminjektionsvätska, lösning.
2. KVALITATIVOCHKVANTITATIVSAMMANSÄTTNING
Varjemllösninginnehåller50 mikrogrampalonosetron (somhydroklorid).
Varjeinjektionsflaskamed5 mllösninginnehåller250mikrogrampalonosetron(somhydroklorid).
Hjälpämne(n) med känd effekt:Varje injektionsflaska med 5 ml lösning innehåller 0.20 mmol (4.65mg) natrium.
Förfullständigförteckningöverhjälpämnen, seavsnitt6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Injektionsvätska, lösning.
Klar, färglös lösning, med pH 4,5-6,5.
4. KLINISKAUPPGIFTER
4.1 Terapeutiskaindikationer
Ferant äravsettförvuxna för:
• profylaxmotakutillamåendeoch kräkningarisamband med högemetogen kemoterapivid cancer.
• profylaxmotillamåendeoch kräkningarisamband med måttligtemetogen kemoterapivid cancer.
Ferant äravsettförpediatriskapatienteriåldern 1 månad och äldreför:
• profylaxmotakutillamåendeoch kräkningarisamband med högemetogen kemoterapivid cancer och profylax motillamåendeoch kräkningarisambandmedmåttligtemetogen kemoterapivid cancer.
4.2 Dosering och administreringssätt
Ferant skallendastanvändasföreadministreringavkemoterapi. Läkemedletfårendastadministreras avvårdpersonalunderlämpligtmedicinsktöverinseende.
Dosering
Vuxna
250 mikrogrampalonosetron gessomen enstakaintravenösbolusdosungefär30minuterinnan kemoterapin påbörjas. Injektionen avpalonosetronskallta30sekunder.
EffektenhosFerantsomprofylax motillamåendeoch kräkningarorsakadeavhögemetogen kemoterapikan förstärkasgenomtilläggaven kortikosteroidsomgesförekemoterapin.
Äldre
Ingen dosjusteringbehövsföräldre.
Pediatriskpopulation
Barn ochungdomar(iåldern 1 månadtill17 år):
20 mikrogram/kg(den högstatotaladosen skainteöverstiga1 500mikrogram)palonosetrongessom en 15 minutersintravenösengångsinfusion sombörjarca30 minuterinnan kemoterapin påbörjas.
Säkerhetoch effektförpalonosetronförbarniåldern under1månad harintefastställts. Ingadatafinns tillgängliga. Detfinnsbegränsadedatafrånanvändningavpalonosetronsomprofylax mot illamåendeoch kräkningarhosbarn under2 årsålder.
Nedsattleverfunktion
Ingen dosjusteringbehövsförpatientermed nedsattleverfunktion.
Nedsattnjurfunktion
Ingen dosjusteringbehövsförpatientermed nedsattnjurfunktion.
Ingadataföreliggerförpatientermed terminalnjursjukdomsombehandlasmed hemodialys.
Administreringssätt
Förintravenösanvändning.
4.3 Kontraindikationer
Överkänslighetmotdenaktivasubstansen ellermotnågothjälpämnesomangesiavsnitt6.1.
4.4 Varningarochförsiktighet
Dåpalonosetron kan förlängapassagetidenitjocktarmen, börpatientersomtidigarehaftförstoppning ellervisattecken påsubakuttarmobstruktion övervakasefteradministrering. Tvåfallavförstoppning med fekalimpaktion somkrävdesjukhusvård harrapporteratsisamband med behandlingmed palonosetron750 mikrogram.
Intevid någon avdetestadedosnivåernainduceradepalonosetron klinisktrelevantförlängningav QTc-intervallet. Enspecifiknoggrann studieavQT/QTc-intervallharutförtsmed friska försökspersonerföratterhålladefinitivadatasomvisareffekten avpalonosetron påQT/QTc- intervallet(seavsnitt5.1).
Liksomifrågaomandra5HT3-receptorantagonister skalldockförsiktighetiakttasvid användningav palonosetrontillpatientersomharellersannoliktkanutvecklaenförlängningavQT-intervallet. Dessa villkorinnefattarpatientermed QT-förlängningianamnesen (denegnaellerenfamiljemedlems), elektrolytavvikelser, kroniskhjärtsvikt, bradyarytmieroch överledningsstörningarsamttillpatienter somtarantiarytmikaellerandraläkemedelsomledertillQT-förlängningellerelektrolytavvikelser. Hypokalemioch hypomagnesemiskallkorrigerasinnan en 5HT3-antagonistadministreras.
Detharinkommitrapporteromserotoninsyndromvid användningen av5HT3-antagonister,antingen närdeanväntssommonoterapiellerikombination med andraserotonergaläkemedel(inklusive selektivaserotoninåterupptagshämmare(SSRI)och serotonin-och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI). Lämpligobservation avpatienteravseendeserotoninliknandesyndromrekommenderas.
Ferant skallinteanvändasförattförebyggaellerbehandlaillamåendeoch kräkningardagarnaefter kemoterapi, förutomisamband med en nyomgång kemoterapi.
Dettaläkemedelinnehåller0.20mmolnatriumperinjektionsflaska(upp till 1,2 mmol för den högsta dosen). Detta bör beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost.
4.5 Interaktionermedandraläkemedelochövrigainteraktioner
Palonosetron metaboliserashuvudsakligen avCYP2D6, med ettmindrebidragavCYP3A4 och CYP1A2-isoenzymer. Baseratpåresultaten avin vitro-studier, gerpalonosetroningen hämningeller induktion avcytokromP450-isoenzymvidklinisktrelevantakoncentrationer.
Kemoterapeutiska medel
Iprekliniskastudierhämmadepalonosetroninteden antitumoralaaktiviteten hosdefemtestade kemoterapeutiskamedlen (cisplatin,cyklofosfamid, cytarabin, doxorubicin och mitomycin C).
Metoklopramid
Ienkliniskstudievisadesingen signifikantfarmakokinetiskinteraktion mellan enintravenös engångsdosavpalonosetron och steadystate-koncentrationenavoralttillförd metoklopramid, vilken
ären CYP2D6-hämmare.
CYP2D6-inducerareoch -hämmare
Ien populationsbaseradfarmakokinetiskanalysharvisatsattdetinteblevnågon signifikanteffektpå clearanceförpalonosetronnärdettillfördestillsammansmed CYP2D6-inducerare(dexametasonoch
rifampicin)och -hämmare(inklusiveamiodaron, celecoxib, klorpromazin, cimetidin, doxorubicin,
fluoxetin, haloperidol, paroxetin, kinidin,ranitidin, ritonavir, sertralinellerterbinafin).
Kortikosteroider
Palonosetronharmed bibehållen säkerhetadministreratstillsammansmed kortikosteroider.
Serotonerga läkemedel(t.ex. SSRI-och SNRI-preparat)
Detharinkommitrapporteromserotoninsyndromvid samtidiganvändningav5HT3-antagonisteroch andraserotonergaläkemedel(inklusiveSSRI-och SNRI-preparat).
Andraläkemedel
Palonosetronharmed bibehållen säkerhetadministreratstillsammansmed analgetiska, antiemetiska, spasmolytiskaochantikolinergaläkemedel.
4.6 Fertilitet, graviditetoch amning
Graviditet
Förpalonosetronsaknasdatafrånbehandlingavgravidakvinnor. Djurstudiertyderintepådirekta ellerindirektaskadligaeffektervad gällergraviditet,embryonal-/fosterutveckling, förlossningeller utvecklingefterfödsel. Detfinnsendastbegränsatmed datafrån djurstudieravseendeplacentapassage (seavsnitt5.3).
Erfarenhetavpalonosetronvid graviditethosmänniskasaknas, varförpalonosetron inteskall användastillgravidakvinnorannatän omdetbetraktassomoundgängligtavläkaren.
Amning
Dådetsaknasdataavseendeutsöndringavpalonosetron imodersmjölkskallamningavbrytasunder behandlingen.
Fertilitet
Datasaknasavseendeeffekten avpalonosetron påfertilitet.
4.7 Effekterpåförmågan attframförafordon ochanvända maskiner
Ingastudierom förmågan att framföra fordon och använda maskiner harutförts.
Eftersompalonosetron kan orsakayrsel, dåsighetellertrötthetskallpatienternaförvarnasomdettai samband med framförandeavfordonelleranvändningav maskiner.
4.8 Biverkningar
Ikliniska studiermed vuxnavar, vid en doseringav250 mikrogram(totalt633 patienter), demest frekventobserveradebiverkningarna, somvaråtminstonemöjligtvisrelateradetillpalonosetron, huvudvärk (9 %)och förstoppning(5%).
Idekliniskastudiernaobserveradesnedanståendebiverkningarsommöjligtvisellersannolikt relateradetillpalonosetron. Deklassificeradessomvanliga(≥1/100,<1/10)ellermindrevanliga (≥1/1000,
<1/100).Mycketsällsynta(<1/10000)biverkningarharrapporteratssedan godkännandet.
Biverkningarnapresenterasinomvarjefrekvensområdeefterfallandeallvarlighetsgrad.
|
Klassificering av organsystem |
Vanliga biverkningar (≥1/100, <1/10) |
Mindre vanliga biverkningar (≥1/1 000, <1/100) |
Mycket sällsynta biverkningar° (<1/10 000) |
|
Immunsystemet |
|
|
Överkänslighet, anafylaxi. anafylaktiska/ anafylaktoida reaktioner och chock |
|
Metabolism och nutrition |
|
Hyperkalemi, metabola rubbningar, hypokalcemi, hypokalemi, anorexi, hyperglykemi, aptitminskning |
|
|
Psykiska störningar |
|
Ångest, euforisk sinnesstämning |
|
|
Centrala och perifera nervsystemet |
Huvudvärk, yrsel |
Dåsighet, sömnlöshet, parestesier, hypersomni, perifer sensorisk neuropati |
|
|
Ögon |
|
Ögonirritation, amblyopi |
|
|
Öron och balansorgan |
|
Rörelsesjuka, tinnitus |
|
|
Hjärtat |
|
Takykardi, bradykardi, extrasystolier, myokardischemi, sinustakykardi, sinusarytmi, supraventrikulära extrasystolier |
|
|
Blodkärl |
|
Hypotension, hypertension, venös missfärgning, venös distension |
|
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
|
Hicka |
|
|
Magtarmkanalen |
Förstoppning, diarré |
Dyspepsi, buksmärtor, smärtor i övre delen av buken, muntorrhet, gasbildning |
|
|
Lever och gallvägar |
|
Hyperbilirubinemi |
|
|
Hud och subkutan vävnad |
|
Allergisk dermatit, kliande hudutslag |
|
|
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
|
Ledvärk |
|
|
Njurar och urinvägar |
|
Urinretention, glukosuri |
|
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
|
Asteni, pyrexi, trötthet, värmekänsla, influensaliknande symtom |
Reaktioner vid injektionsstället* |
|
Undersökningar |
|
Förhöjda transaminaser, förlängt QT-intervall på EKG |
|
°Från erfarenheteftergodkännandetförförsäljning
*Omfattarsveda, induration, obehagskänslaochsmärta.
Pediatrisk population
Ipediatriskakliniskaprövningarförförebyggandeavillamåendeoch kräkningarinduceradeav måttligtemetogen ellerhögemetogen kemoterapifick402patienterenengångsdosavpalonosetron(3,
10 eller20 mikrogram/kg).Följandevanligaellermindrevanligabiverkningarrapporteradesför
palonosetron. Ingabiverkningarrapporteradesien frekvenspå>1%.
|
Organsystem |
Vanliga biverkningar (≥1/100, <1/10) |
Mindre vanliga biverkningar (≥1/1 000, <1/100) |
|
Centrala och perifera nervsystemet |
Huvudvärk |
Yrsel, dyskinesi |
|
Hjärtat |
|
Förlängning av QT-intervallet på EKG, retledningsrubbningar, sinustakykardi |
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
|
Hosta, dyspné, epistaxis |
|
Hud och subkutan vävnad |
|
Allergisk dermatit, klåda, hudbesvär, nässelutslag |
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
|
Feber, smärta vid infusionsstället, reaktion vid infusionsstället, smärta |
Biverkningarutvärderadeshospediatriskapatientersomfickpalonosetron iupptill 4 kemoterapicykler.
Rapporteringavmisstänktabiverkningar
Detärviktigtattrapporteramisstänktabiverkningarefterattläkemedletgodkänts.Detgördetmöjligt attkontinuerligtövervakaläkemedletsnytta-riskförhållande. Hälso-och sjukvårdspersonaluppmanas
attrapporteravarjemisstänktbiverkning:
Läkemedelsverket,
Box 26
751 03 Uppsala
Webbplats: www.lakemedelsverket.se
4.9 Överdosering
Symptom
Ingafallavöverdoseringharrapporterats.
Doserpåupptill6 mgharanväntsikliniskastudier. Gruppen med den högstadosen uppvisadeliknandeincidensavbiverkningarjämförtmed deandradosgruppernaoch ingados–
responseffekterobserverades.
Behandling
Ommotförmodan överdoseringmed Ferantskulleinträffa, skall understödjandevård ges. Ingadialysstudierharutförts,men beroendepåden stora
distributionsvolymen ärdetosannoliktattdialysskullekunnautgöraeffektivbehandlingvid överdoseringavFerant.
Pediatriskpopulation
Ingafallavöverdoseringharrapporteratsipediatriskakliniskastudier.
5. FARMAKOLOGISKAEGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiskaegenskaper
Farmakoterapeutiskgrupp:Antiemetika, serotonin (5HT3)receptorantagonister. ATC-kod:A04AA05. Palonosetronären selektivreceptorantagonist med högaffinitetför5HT3-receptorn.
Itvårandomiseradedubbelblindstudier, med totalt1132 patientersomfickmåttligtemetogen
kemoterapi, variingickcisplatin≤50mg/m2,karboplatin, cyklofosfamid≤1 500 mg/m2och doxorubicin>25mg/m2,jämfördespalonosetron 250mikrogramoch 750 mikrogrammed ondansetron
32 mg(halveringstid 4timmar)ellerdolasetron100 mg(halveringstid 7,3 timmar), somgavs intravenöstpådag1, utan dexametason.
Ien randomised dubbelblindstudie, med totalt667 patientersomfickhögemetogen kemoterapi, som omfattadecisplatin≥60mg/m2,cyklofosfamid >1 500 mg/m2och dakarbazin,jämfördespalonosetron
250 mikrogramoch 750 mikrogrammed ondansetron32 mg, somgavsintravenöstpådag1. Dexametason gavsprofylaktisktförekemoterapinhos67%avpatienterna.
Depivotalastudiernavarinteutformadeförbedömningaveffekten avpalonosetron vid illamående och kräkningarmed fördröjd debut. Den antiemetiskaaktiviteten observeradesunder0–24timmar,
24–120timmaroch 0–120timmar. Resultaten förstudiernaavmåttligtemetogen kemoterapiochför studienavhögemetogen kemoterapisammanfattasinedanståendetabeller.
Palonosetron varminstlikaeffektivt(”non-inferior”)somjämförelseläkemedlen idetakutaemetiska skedet, bådemed den måttligtemetogenaoch den högemetogenabehandlingen.
Jämförbareffektförpalonosetronimultiplabehandlingscyklerharintevisatsikontrolleradekliniska studier. Detvardock875 avpatienternasommedverkatidetrefasIII-studiernasomfortsatteien öppen säkerhetsstudie, därdebehandladesmed palonosetron 750 mikrogramiupp till9 ytterligare behandlingscyklermed kemoterapi. Den totalasäkerhetenbibehöllsunderallacyklerna.
Tabell1: Procentandelpatienterasomsvaradepå behandling, uppdeladeefter behandlingsgrupp ochfasistudienavmåttligtemetogen kemoterapiversus ondansetron
|
|
Palonosetron 250 mikrogram (n= 189) |
Ondansetron 32 milligram (n= 185) |
Delta |
|
|
|
% |
% |
% |
|
|
Fullständig respons (Inga kräkningar och ingen akut insatt medicinering) |
97.5 % CI b |
|||
|
0 – 24 timmar |
81.0 |
68.6 |
12.4 |
[1.8 %, 22.8 %] |
|
24 – 120 timmar |
74.1 |
55.1 |
19.0 |
[7.5 %, 30.3 %] |
|
0 – 120 timmar |
69.3 |
50.3 |
19.0 |
[7.4 %, 30.7 %] |
|
Fullständig kontroll (Fullständig respons och som mest lätt illamående) |
p-värdecc |
|||
|
0 – 24 timmar |
76.2 |
65.4 |
10.8 |
NS |
|
24 – 120 timmar |
66.7 |
50.3 |
16.4 |
0.001 |
|
0 – 120 timmar |
63.0 |
44.9 |
18.1 |
0.001 |
|
Inget illamående (Likert-skala) |
p- värdecc |
|||
|
0 – 24 timmar |
60.3 |
56.8 |
3.5 |
NS |
|
24 – 120 timmar |
51.9 |
39.5 |
12.4 |
NS |
|
0 – 120 timmar |
45.0 |
36.2 |
8.8 |
NS |
a Intent-to-treat-kohort
b Studienvarutformadförattvisanon-inferiority.En undregränsstörreän–15%visarnon-inferioritymellan
palonosetronochjämförelsepreparatet.
c Chi-tvåtest.Signifikansnivåvidα=0,05.
Tabell2: Procentandelpatienterasomsvaradepå behandling, uppdeladeefter behandlingsgrupp ochfasistudienavmåttligtemetogen kemoterapiversus dolasetron.
|
|
Palonosetron 250 mikrogram (n= 189) |
Dolasetron 100 milligram (n= 191) |
Delta |
|
|
|
|
% |
% |
% |
|
|
|
Fullständig respons (Inga kräkningar och ingen akut insatt medicinering) |
97.5 % CI b |
||||
|
0 – 24 timmar |
63.0 |
52.9 |
10.1 |
[-1.7 %, 21.9 %] |
|
|
24 – 120 timmar |
54.0 |
38.7 |
15.3 |
[3.4 %, 27.1 %] |
|
|
0 – 120 timmar |
46.0 |
34.0 |
12.0 |
[0.3 %, 23.7 %] |
|
|
Fullständig kontroll (Fullständig respons och som mest lätt illamående) |
p- värde c |
||||
|
0 – 24 timmar |
57.1 |
47.6 |
9.5 |
NS |
|
|
24 – 120 timmar |
48.1 |
36.1 |
12.0 |
0.018 |
|
|
0 – 120 timmar |
41.8 |
30.9 |
10.9 |
0.027 |
|
|
Inget illamående (Likert-skala) |
p- värde c |
||||
|
0 – 24 timmar |
48.7 |
41.4 |
7.3 |
NS |
|
|
24 – 120 timmar |
41.8 |
26.2 |
15.6 |
0.001 |
|
|
0 – 120 timmar |
33.9 |
22.5 |
11.4 |
0.014 |
|
a Intent-to-treat-kohort
b Studienvarutformadförattvisanon-inferiority.En undregränsstörreän–15%visarnon-inferioritymellan
palonosetronochjämförelsepreparatet.
c Chi-tvåtest.Signifikansnivåvidα=0,05.
Tabell 3: Procentandel patientera som svarade på behandling, uppdelade efter behandlingsgrupp och fas i studien av högemetogen kemoterapi versus ondansetron
|
|
Palonosetron 250 mikrogram (n= 223) |
Ondansetron 32 milligram (n= 221) |
Delta |
|
|
|
|
% |
% |
% |
|
|
|
Fullständig respons (Inga kräkningar och ingen akut insatt medicinering) |
97.5 % CI b |
||||
|
0 – 24 timmar |
59.2 |
57.0 |
2.2 |
[-8.8 %, 13.1 %] |
|
|
24 – 120 timmar |
45.3 |
38.9 |
6.4 |
[-4.6 %, 17.3 %] |
|
|
0 – 120 timmar |
40.8 |
33.0 |
7.8 |
[-2.9 %, 18.5 %] |
|
|
Fullständig kontroll (Fullständig respons och som mest lätt illamående) |
p- värdec c |
||||
|
0 – 24 timmar |
56.5 |
51.6 |
4.9 |
NS |
|
|
24 – 120 timmar |
40.8 |
35.3 |
5.5 |
NS |
|
|
0 – 120 timmar |
37.7 |
29.0 |
8.7 |
NS |
|
|
Inget illamående (Likert-skala) |
p- värdec c |
||||
|
0 – 24 timmar |
53.8 |
49.3 |
4.5 |
NS |
|
|
24 – 120 timmar |
35.4 |
32.1 |
3.3 |
NS |
|
|
0 – 120 timmar |
33.6 |
32.1 |
1.5 |
NS |
|
a Intent-to-treat-kohort
b Studienvarutformadförattvisanon-inferiority.En undregränsstörreän–15%visarnon-inferioritymellan
palonosetronochjämförelsepreparatet.
c Chi-tvåtest.Signifikansnivåvidα=0,05.
Effektenavpalonosetron påblodtryck, hjärtfrekvensoch EKG-parametrarinklusiveQTc-intervallvar jämförbarmed effekten hosondansetron och dolasetron ikliniskastudiermed CINV. Icke-kliniska studiervisarattpalonosetron kan blockeradejonkanalersomärinvolveradeiventrikulärde-och repolariseringoch förlängaaktionspotentialensduration.
Effektenavpalonosetron påQTc-intervalletharbedömtsien dubbelblind, randomiserad, parallell prövningkontrollerad motpositivtläkemedel (moxifloxacin)och placebo hosvuxnamän och kvinnor. ÄndamåletvarattutvärderaEKG-effekternaavintravenöstadministreratpalonosetron iengångsdoser på0,25, 0,75 eller2,25 mg hos221friskaförsökspersoner. Studien uppvisadeintenågon effektpå QT/QTc-intervalletellerpånågotannatEKG-intervallvid doserpåupptill2,25 mg.Ingakliniskt signifikantaförändringarsågspåhjärtfrekvens, atrioventrikulär(AV)överledningellerhjärtats repolarisering.
Pediatrisk population
Förebyggande av kemoterapiinduceratillamående ochkräkningar (CINV):
Säkerhetoch effektavintravenöstpalonosetron videngångsdoserpå3µg/kgoch10 µg/kg undersöktesidenförsta kliniskastudien med 72 patienteriföljandeåldersgrupper,> 28 dagartill23 månader(12patienter),2 till11år(31 patienter)och 12 till17 år(29 patienter),sombehandladesmed högemetogen ellermåttligtemetogen kemoterapi.Ingasäkerhetsproblemuppenbaradesigvid dessa dosnivåer. Den primära effektvariabeln var andelen patientermed fullständigrespons(CR, definierad somingen emetiskepisodoch ingen akutinsattmedicinering)underdeförsta 24timmarnaefter kemoterapiadministreringensbörjan.Effektefterpalonosetron10 µg/kgijämförelsemed palonosetron
3 µg/kgvar54,1%respektive37,1%.
Effektenavpalonosetronvidförebyggandeavkemoterapiinduceratillamåendeoch kräkningarhos pediatriskacancerpatientervisadesienandrapivotalnon-inferiority-prövningsomjämfördeen intravenösengångsinfusionavpalonosetron med enintravenösondansetronregim.Totalt 493 pediatriskapatienteriåldern 64dagartill16,9årsomfick måttligtemetogen(69,2 %)eller högemetogen (30,8%)kemoterapibehandladesmed palonosetron 10µg/kg(högst0,75 mg), palonosetron20 µg/kg(högst1,5 mg)ellerondansetron (3 x 0,15 mg/kg, högstatotalados32 mg)
30 minuterförestartavemetogen kemoterapicykel 1. Deflestapatientervaricke-naivaförkemoterapi (78,5%)iallabehandlingsgrupper. Deemetogenakemoterapiersomadministreradesinkluderade doxorubicin, cyklofosfamid(<1 500 mg/m2),ifosfamid, cisplatin, daktinomycin, karboplatin,och daunorubicin. Adjuvantakortikosteroider,däriblanddexametason,administreradestillsammansmed kemoterapihos55%avpatienterna. Detprimäraeffektmåttetvarfullständigresponsiden akutafasen avden förstakemoterapicykeln och definieradessomingen emetiskepisodochingen akutinsatt medicineringunderdeförsta24 timmarnaefterattkemoterapin påbörjats. Effektenbaseradespåatt visanon-inferiorityförintravenöstpalonosetronjämförtmed intravenöstondansetron.Kriteriernaför non-inferiorityuppfylldesomden undregränsen förkonfidensintervallet på97,5%förskillnadeni frekvenseravfullständigrespons(CR)påintravenöstpalonosetronminusintravenöstondansetron var störreän −15 %. Igruppernamed palonosetron 10 µg/kg, 20 µg/kgoch ondansetron varandelen patientermed CR0-24h54,2 %, 59,4%och 58,6%. Eftersomkonfidensintervalletpå97,5% (stratumjusteratMantel-Haenszelstest)förskillnadeniCR0-24hmellan palonosetron 20 µg/kgoch ondansetron var[−11,7%,12,4 %], visadepalonosetrondosen20 µg/kgnon-inferiorityjämförtmed ondansetron. Även omdennastudievisadeattpediatriskapatienterkräveren högrepalonosetrondos
än vuxnaförattförebyggakemoterapiinduceratillamåendeoch kräkningar, överensstämmer säkerhetsprofilen med den fastställdaprofilen hosvuxna(seavsnitt 4.8). Farmakokinetiskinformation
gesiavsnitt5.2.
Förebyggande avpostoperativtillamående och kräkningar (PONV):
Tvåpediatriskaprövningargenomfördes.Säkerhetocheffektavintravenöstpalonosetroni engångsdoserpå1 µg/kgoch 3 µg/kgjämfördesidenförstakliniskastudien med150 patienteri
följandeåldersgrupper> 28dagartill23 månader(7patienter),2 till11år(96 patienter)och 12till16 år(47 patienter)somgenomgickelektivkirurgi. Ingasäkerhetsproblemuppenbaradesiginågon av
grupperna.Andelen patienterutan emesunderperioden 0-72 timmarpostoperativtvarungefär densammaefterpalonosetron 1 µg/kgoch 3 µg/kg(88%versus84%).
Den andrapediatriskaprövningen varen dubbelblind,randomiserad,aktivtkontrollerad,
non-inferiority-multicenterstudiemed engångsdos, dubbel-dummyoch parallellagruppersom jämfördeintravenöstpalonosetron(1 µg/kg, högst0,075 mg)med intravenöstondansetron.Totalt
670 pediatriska kirurgiskapatienteriåldern 30dagartill16,9årdeltog. Detprimäraeffektmåttet
fullständigrespons(CR:ingen emetiskepisodochingen akutinsattantiemetiskmedicinering)under deförsta24timmarnapostoperativtuppnåddeshos78,2 %avpatienternaipalonosetrongruppen och
82,7 %iondansetrongruppen. Med hänsyn tillden förspecificeradenon-inferiority-gränsen på−10%
vardetstratumjusteradeMantel-Haenszel-testetsstatistiskanon-inferiority-konfidensintervallför skillnaden hosdetprimäraeffektmåttetfullständigrespons(CR)[−10,5;1,7%]och därförvisadesinte non-inferiority. Inganyasäkerhetsproblemuppstod inågon avbehandlingsgrupperna.
Seavsnitt4.2förinformation ompediatriskanvändning.
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Absorption
Efterintravenösadministreringskerförsteninitialminskningavplasmakoncentrationerna, somföljs avlångsamelimination från kroppen med en genomsnittligterminaleliminationshalveringstidpå
ungefär40timmar. Genomsnittligmaximalplasmakoncentration(Cmax)och areaunder
koncentrations–tidkurvan (AUC0-∞)äriallmänhetdosproportionellinomdosområdet
0,3-90mikrogram/kghosfriskaförsökspersoneroch hoscancerpatienter.
Efterintravenösadministreringavpalonosetron0,25 mgengångvarannandagi3dosertill11 patientermedtestikelcancervarmedelökningen(±SD)avplasmakoncentrationenfråndag1tilldag5
42 ±34%. Efterintravenösadministreringavpalonosetron 0,25 mg en gångomdagen i3 dagartill12friskaförsökspersonervarmedelökningen(±SD)avpalonosetronkoncentrationeniplasmafråndag1 tilldag3 110 ±45%.
Farmakokinetiskasimuleringartyderpåattden totalaexponeringen(AUC0-∞)för0,25 mg intravenöstpalonosetronadministreratengångdagligen 3 dagaristräckliknadeexponeringen fören intravenösengångsdospå0,75 mg, fastän Cmax varhögreförengångsdosen på0,75 mg.
Distribution
Palonosetronirekommenderaddosfördelasistoromfattningutikroppen, med en distributionsvolym påomkring6,9 till7,9l/kg. Ungefär 62%avmängdenpalonosetron ärbunden tillplasmaproteiner.
Metabolism
Palonosetronhartvåvägarförelimination:omkring40 %eliminerasvianjurarnaoch ungefär50% metaboliserastilltvåprimärametaboliter,vilkabesittermindreän1%av5HT3- receptorantagonistaktiviteten hospalonosetron. MetabolismstudierinvitroharvisatattCYP2D6, och i mindreutsträckningocksåCYP3A4-och CYP1A2-isoenzymerdeltaripalonosetronsmetabolism. Kliniskafarmakokinetiskaparametrarskiljersigdockintesignifikantmellansvagaoch kraftfulla metaboliserareavCYP2D6-substrat. Palonosetron varken hämmarellerinducerarcytokromP450- isoenzymeriklinisktrelevantakoncentrationer.
Eliminering
Efterenintravenösengångsdospå10 mikrogram/kgav [14C]-palonosetron,återfannsungefär80%av doseninom144 timmariurinen, därpalonosetron somoförändrad aktivsubstansutgjordeungefär
40 %avdentillfördadosen. Efterintravenösadministreringaven engångsbolusdostillfriska
försökspersonervartotalclearanceförpalonosetron 173 ±73 ml/min ochnjurclearance
53 ±29ml/min. Detlågavärdetpåtotalclearanceochden storadistributionsvolymen resulteradeien terminaleliminationshalveringstidiplasmapåungefär40 timmar. Detvar10%avpatienternasom hadeen genomsnittligterminaleliminationshalveringstid påmerän100timmar.
Farmakokinetikisärskildapopulationer
Äldre
Ålderpåverkarintefarmakokinetikenförpalonosetron. Ingen dosjusteringbehövsföräldrepatienter.
Kön
Kön påverkarintefarmakokinetiken förpalonosetron.Ingen dosjusteringbehövsmed avseendepå kön.
Pediatriskpopulation
Farmakokinetiskadatafören intravenösengångsdosavpalonosetronerhöllsfrån en undergrupp av pediatriskacancerpatienter(n=280)somfick10 µg/kg eller20 µg/kg. Närdosen ökadesfrån 10 µg/kg till20 µg/kgobserveradesen dosproportionellökningav genomsnittligAUC. Efterintravenös
infusion aven engångsdosavpalonosetronpå20 µg/kg vardemaximalaplasmakoncentrationer(CT) som rapporteradesislutetav15-minutersinfusionen mycketvarierandeiallaåldersgrupperoch tenderade attvaralägrehospatientersomvar<6 årän hosäldrepediatriskapatienter.Medianhalveringstiden var
29,5 timmarisamtliga åldersgrupperochvarieradefrån ca20till30 timmargenomåldersgrupperna efteradministreringav20µg/kg.
Totalkroppsclearance(l//kg)hospatienteriåldern 12 till17 årliknadeden hosfriskavuxna. Det finnsingauppenbaraskillnaderidistributionsvolymuttrycktil/kg.
Tabell4:Farmakokinetiska parametrarhospediatriskacancerpatienterefterintravenös infusion avpalonosetron 20 µg/kgunder15minoch hosvuxna cancerpatientersomfick palonosetron 3 och 10 µg/kg somintravenösa bolusdoser.
|
|
Pediatriska cancerpatientera |
Vuxna cancerpatienterb |
||||
|
|
<2 år |
2 till <6 år |
6 till <12 år |
12 till <17 år |
3,0 μg/kg |
10 μg/kg |
|
|
n=3 |
n=5 |
n=7 |
n=10 |
n=6 |
n=5 |
|
AUC0-∞, h·µg/l |
69,0 (49,5) |
103,5 (40,4) |
98,7 (47,7) |
124,5 (19,1) |
35,8 (20,9) |
81,8 (23,9) |
|
t½, timmar |
24,0 |
28 |
23,3 |
30,5 |
56,4 (5,81) |
49,8 (14,4) |
|
|
n=6 |
n=14 |
n=13 |
n=19 |
n=6 |
n=5 |
|
Clearance c, l/timme/kg |
0,31 (34,7) |
0,23 (51,3) |
0,19 (46,8) |
0,16 (27,8) |
0,10 (0,04) |
0,13 (0,05) |
|
Distributionsvolym c, d, l/kg |
6,08 (36,5) |
5,29 (57,8) |
6,26 (40,0) |
6,20 (29,0) |
7,91 (2,53) |
9,56 (4,21) |
a Farmakokinetiskaparametraruttrycktasomgeometriskamedelvärden(CV)utomförT½somärmedianvärden.
b Farmakokinetiskaparametraruttrycktasomaritmetiskamedelvärden(SD)
cClearanceochdistributionsvolymhospediatriskapatienterberäknadesviktjusteradefråndebådadosgrupperna
10 µg/kgoch20µg/kgikombination.Hosvuxnaangesandradosnivåerikolumnrubriken.
dVssrapporterasförpediatriskacancerpatienter,medanVzrapporterasförvuxnacancerpatienter.
Nedsattnjurfunktion
Lätttillmåttligtnedsattnjurfunktion påverkarintesignifikantpalonosetronsfarmakokinetiska parametrar. Gravtnedsattnjurfunktion minskarnjurclearance, men totalclearancehosdessapatienter
liggernäravärdetförfriskaförsökspersoner. Ingen dosjusteringbehövsförpatientermed njursvikt.
Ingafarmakokinetiskadataföreliggerförhemodialyspatienter.
Nedsattleverfunktion
Nedsattleverfunktion påverkarintesignifikanttotalclearanceförpalonosetronjämförtmed förhållandenahosfriskaförsökspersoner.Även omden terminalaeliminationshalveringstiden ochden genomsnittligasystemiskaexponeringenförpalonosetron ärökad hospatientermed gravtnedsatt leverfunktion, motiverardettaintedosminskning.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Itoxikologiska studiersågseffekterendastvid högaexponeringar/videxponeringaravsevärthögreän kliniskexponering. Dessaeffekterbedömsdärförsaknakliniskrelevans.
Icke-kliniskastudiervisarattpalonosetron endastimyckethögakoncentrationerkan blockerade jonkanalersomärinvolveradeiventrikulärde-och repolariseringoch förlängaaktionspotentialens duration.
Djurstudiertyderintepådirektaellerindirektaskadligaeffektervad gällergraviditet, embryonal-
/fosterutveckling, förlossningellerutvecklingefterfödsel. Detfinnsendastbegränsadedatafrån djurstudieravseendeplacentapassage(seavsnitt4.6).
Palonosetronärintemutagent. Högadoseravpalonosetron (därvarjedosgavupphovtillminst30 gångerden terapeutiskaexponeringen hosmänniska)somgavsdagligen itvåårorsakadeökad frekvensavlevertumörer, endokrinaneoplasmer(ityreoidea, hypofys, pankreasoch binjuremärg)och hudtumörerhosråttormen intehosmöss. Debakomliggandemekanismernaärintetillfullokända, men pågrund avdehögadosersomanväntsocheftersompalonosetronäravsettföranvändningvid enstaka tillfällenhosmänniska, ansesdessafynd saknakliniskrelevans.
6. FARMACEUTISKAUPPGIFTER
6.1 Förteckningöverhjälpämnen
Mannitol
Dinatriumedetat
Natriumcitrat
Citronsyramonohydrat
Natriumhydroxid (förpH-justering)
Saltsyra(förpH-justering)
Vatten förinjektionsvätskor
6.2 Inkompatibiliteter
Dettaläkemedelfårinteblandasmed andraläkemedel.
6.3 Hållbarhet
3 år.
Efterattinjektionsflaskan öppnats, användinnehålletomedelbartoch kasseraeventuellöverbliven lösning.
6.4 Särskildaförvaringsanvisningar
Ingasärskildatemperaturanvisningar. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt
6.5 Förpackningstyp ochinnehåll
Klara injektionsflaskor av glas
med 5 ml fyllningskapacitet .
Kartong med 1, 5 och 10 injektionsflaskor.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningarfördestruktion
Endastengångsanvändning,eventuellöverbliven lösningskallkasseras.
Ejanväntläkemedelochavfallskakasserasenligtgällandeanvisningar.
7. INNEHAVAREAVGODKÄNNANDEFÖRFÖRSÄLJNING
Medochemie Ltd, 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Cypern
8. NUMMERPÅGODKÄNNANDEFÖRFÖRSÄLJNING
52849
9. DATUMFÖRFÖRSTAGODKÄNNANDE/FÖRNYATGODKÄNNANDE
2016-07-14
10. DATUMFÖRÖVERSYNAVPRODUKTRESUMÉN
2016-07-14
20