Fluoxetin Ratiopharm

Information för alternativet: Fluoxetin Ratiopharm 10 Mg Löslig Tablett, visar 2 alternativ

Läkemedelsverket 2015-05-04

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Fluoxetin ratiopharm 10 mg lösliga tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje löslig tablett innehåller 10 mg fluoxetin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Löslig tablett.

Vit, rund tablett, diameter 7,5 mm.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Vuxna

Egentliga depressioner.

Tvångssyndrom.

Bulimi: Fluoxetin är indicerat som ett komplement till psykoterapi för att minska hetsätning och självrensning.

Barn och ungdomar från 8 års ålder

Måttlig till svår egentlig depression, efter det att 4‑6 behandlingstillfällen med psykologisk behandling inte gett resultat. Antidepressiv läkemedelsbehandling skall ges till barn eller ungdomar med måttlig till svår depression endast i kombination med samtidig psykologisk behandling.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Egentliga depressioner

Vuxna och äldre: Den rekommenderade dosen är 20 mg per dag. Den initiala dosen bör omprövas och vid behov justeras efter tre till fyra veckor och därefter då det bedöms kliniskt motiverat. Vid otillräcklig effekt av 20 mg kan dosen ökas gradvis upp till högst 60 mg (se avsnitt 5.1) trots att en ökad risk för biverkningar kan föreligga vid högre doser hos vissa patienter. Dosen skall anpassas noga för var individ och hållas på lägsta effektiva dos.

Antidepressiv medicinering bör fortgå i minst 6 månader för att uppnå symtomfrihet.

Tvångssyndrom

Vuxna och äldre: Den rekommenderade dosen är 20 mg per dag. Vid otillräcklig effekt av 20 mg kan dosen ökas efter två veckor och sedan gradvis upp till en dos på högst 60 mg, trots att en ökad risk för biverkningar kan föreligga vid högre doser hos vissa patienter. Om ingen förbättring ses inom 10 veckor bör fluoxetinbehandlingen omprövas. Om ett bra behandlingssvar erhålls kan behandlingen fortsätta vid en dos som är individuellt anpassad. Systematiska studier för att undersöka hur länge behandlingen skall fortgå saknas. Tvångssyndrom är ett kroniskt tillstånd och det är därför rimligt att fortsätta behandlingen längre än 10 veckor hos patienter som ger ett bra behandlingssvar. Dosen skall anpassas noga för var individ och hållas på lägsta effektiva dos. Behovet av behandling skall utvärderas regelbundet. Vissa läkare rekommenderar samtidig beteendeterapi för patienter som svarat bra på farmakoterapi.

Effekt under längre tid (mer än 24 veckor) har inte visats för indikationen tvångssyndrom.

Bulimi

Vuxna och äldre: Rekommenderad dygnsdos är 60 mg. Effekt under längre tid (mer än 3 månader) har inte visats för indikationen bulimi.

Vuxna - Alla indikationer

Rekommenderad dos kan ökas eller minskas. Doser på mer än 80 mg per dag har inte systematiskt studerats.

När doseringen avbryts finns den aktiva substansen kvar i kroppen i veckor. Detta bör man betänka då behandling påbörjas eller avslutas.

Barn och ungdomar från 8 års ålder (måttlig till svår egentlig depression)

Behandlingen ska inledas och övervakas av specialist. Startdosen är 10 mg per dag. Dosen skall anpassas noga för var individ och hållas på lägsta effektiva dos. Efter en till två veckor kan dosen ökas till 20 mg per dag. Erfarenhet från kliniska studier med doser större än 20 mg per dag är ringa. Det finns endast begränsad erfarenhet av behandling längre tid än 9 veckor.

Barn med låg kroppsvikt: På grund av högre plasmanivåer hos barn med låg kroppsvikt kan den terapeutiska effekten uppnås med lägre doser (se avsnitt 5.2).

Hos barn som svarar på behandlingen bör behovet av fortsatt behandling bedömas efter 6 månader. Om ingen klinisk förbättring uppnås inom 9 veckor bör behandlingen omprövas.

Äldre

Försiktighet bör iakttas då dosen ökas, och dosen bör vanligtvis inte överskrida 40 mg per dag. Högsta rekommenderade dos är 60 mg per dag.

Nedsatt leverfunktion/interaktion med fluoxetin

En lägre dos eller mindre frekvent dosering (t ex 20 mg varannan dag) bör övervägas hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2) eller hos patienter vilka intar andra läkemedel som potentiellt kan interagera med fluoxetin (se avsnitt 4.5).

Utsättningssymtom efter behandling med fluoxetin

Hastigt avbrytande av behandling bör undvikas. Då behandling med Fluoxetin ratiopharm skall upphöra bör dosen minskas gradvis över en period av minst en till två veckor för att minska risken för utsättningssymtom (se avsnitt 4.4 och 4.8). Om oacceptabla symtom uppstår efter en dosminskning eller i samband med behandlingens avslutande kan en återgång till den tidigare använda dosen övervägas. Därefter kan dosen åter minskas, i en mer gradvis takt.

Administreringssätt

För oral administrering.

Fluoxetin kan ges som enstaka dos eller uppdelad på flera doser och intas under eller mellan måltiderna.

Hela eller halva lösliga tabletter rekommenderas att antingen sväljas tillsammans med vatten eller lösas upp i ¹/₂‑1 glas vatten. Suspensionen intas omedelbart och helt och hållet.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Fluoxetin är kontraindicerat i kombination med en irreversibel, icke-selektiv monoaminoxidashämmare (t.ex. iproniazid) (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Fluoxetin är kontraindicerat i kombination med metoprolol som används vid hjärtsvikt (se avsnitt 4.5).

4.4 Varningar och försiktighet

Pediatrisk population - barn och ungdomar under 18 år

I kliniska studier förekom självmordsrelaterat beteende (självmordsförsök och självmordstankar) och fientlighet (främst aggression, trots och ilska) mer frekvent hos barn och ungdomar som behandlades med antidepressiva läkemedel än hos dem som behandlades med placebo. Fluoxetin skall endast användas vid behandling av barn och ungdomar i åldern 8 till 18 år vid måttlig till svår egentlig depression och inte på någon annan indikation. Om man på grundval av kliniska behov ändå beslutar om behandling skall patienten noggrant övervakas med avseende på eventuella självmordssymtom.

Dessutom föreligger endast begränsade data vad gäller säkerhet på lång sikt hos barn och ungdomar inkluderande effekter på tillväxt, könsmognad samt kognitiv, emotionell och beteendemässig utveckling (se avsnitt 5.3).

Minskad längdtillväxt och viktökning observerades hos barn och ungdomar som behandlades med fluoxetin i en klinisk studie på 19 veckor (se avsnitt 5.1). Det har inte fastställts om förmågan att uppnå normal vuxenlängd påverkas. Försenad pubertet kan inte uteslutas (se avsnitt 5.3 och 4.8). Tillväxt och pubertetsutveckling (längd, vikt och utveckling på TANNER-skalan) bör därför följas under och efter behandling med fluoxetin. Om utvecklingen hos någon av dessa parametrar avtar bör man överväga att remittera till barnläkare.

I de kliniska studier som utförts på barn har mani och hypomani rapporterats som vanligt förekommande biverkningar (se avsnitt 4.8). Därför rekommenderas att regelbundet kontrollera om tecken på mani/hypomani utvecklas. Fluoxetinbehandlingen skall avbrytas hos alla patienter som går in i en manisk fas.

Det är viktigt att förskrivaren noga diskuterar risker och fördelar av behandlingen med barnet/tonåringen och/eller dess föräldrar.

Utslag och allergiska reaktioner

Hudutslag, anafylaktiska reaktioner och progredierande systemiska reaktioner, ibland allvarliga (engagerande hud, njure, lever eller lunga) har rapporterats. Fluoxetin skall utsättas vid hudutslag eller andra allergiska symtom där en alternativ etiologi inte kan fastställas.

Kramper

Kramper utgör en potentiell risk med antidepressiva läkemedel. Liksom för andra antidepressiva läkemedel skall försiktighet iakttas vid insättande av fluoxetin till patienter med kramper i anamnesen. Behandlingen skall avbrytas hos alla patienter som får kramper eller där frekvensen krampanfall ökar. Behandling med fluoxetin skall undvikas hos patienter med instabil krampsjukdom/epilepsi, och patienter med kontrollerad epilepsi skall noggrant övervakas (se avsnitt 4.5).

Elektrokonvulsiv behandling (ECT)

Det har förekommit sällsynta rapporter om långvariga kramper vid ECT-behandling, varför försiktighet bör iakttas.

Mani

Antidepressiva läkemedel skall användas med försiktighet till patienter med mani/hypomani i anamnesen. Liksom för andra antidepressiva medel skall fluoxetin utsättas hos alla patienter som går in i en manisk fas.

Lever/Njurfunktion

Fluoxetin metaboliseras i hög grad av levern och utsöndras av njurarna. Lägre dos, t ex dosering varannan dag, rekommenderas till patienter med betydande grad av leverdysfunktion. Patienter med svårt nedsatt njurfunktion (GFR <10 ml/min), dvs dialyspatienter, visade ingen skillnad i plasmakoncentration av fluoxetin eller norfluoxetin jämfört med kontrollpersoner med normal njurfunktion, efter behandling med fluoxetin 20 mg per dag i 2 månader.

Tamoxifen

Fluoxetin, en potent hämmare av CYP2D6, kan leda till minskad koncentration av endoxifen, en av de viktigaste aktiva metaboliterna av tamoxifen. Därför bör fluoxetin, så långt det är möjligt, undvikas under tamoxifenbehandling (se avsnitt 4.5).

Kardiovaskulära effekter

Fall av förlängt QT-intervall och ventrikulär arytmi inklusive torsades de pointes har rapporterats efter marknadsföringen (se avsnitt 4.5, 4.8 och 4.9).

Fluoxetin ska användas med försiktighet till patienter med kongenitalt långt QT-syndrom, ärftlighet för QT-förlängning eller andra kliniska tillstånd som predisponerar för arytmier (t ex hypokalemi, hypomagnesemi, bradykardi, akut hjärtinfarkt eller okompenserad hjärtsvikt) eller ökad exponering för fluoxetin (t ex nedsatt leverfunktion).

Om patienter med stabil hjärtsjukdom ska behandlas, ska undersökning med EKG övervägas innan behandlingen påbörjas. Om tecken på hjärtarytmi uppstår under behandling med fluoxetin, ska behandlingen avbrytas och en EKG-undersökning genomföras.

Viktnedgång

Viktnedgång kan inträffa hos patienter som får fluoxetin, och denna är i regel proportionell mot kroppsvikten vid början av behandlingen.

Diabetes

Hos patienter med diabetes kan behandling med ett SSRI ge förändringar i blodsockerkontrollen. Hypoglykemi har inträffat under behandling med fluoxetin och hyperglykemi har uppstått efter utsättande. Behandling med insulin och/eller perorala diabetesmedel kan erfordra en justering av dosen.

Suicid/suicidtankar eller klinisk försämring

Depression är associerat med en ökad risk för suicidtankar, självskador och suicid. Denna risk kvarstår tills signifikant förbättring inträtt. Eftersom förbättring kan utebli under de första behandlingsveckorna, eller uppträder ännu senare, bör patienten följas noggrant till dess förbättring sker. Det är en generell klinisk erfarenhet att suicidrisken kan öka under de tidiga förbättringsfaserna.

Andra psykiska tillstånd för vilka Fluoxetin ratiopharm förskrivs kan också vara associerade med ökad risk för suicidalt beteende. Dessa tillstånd kan dessutom vara komorbida med egentlig depression. De försiktighetsmått som iakttas vid behandling av patienter med egentlig depression bör därför också iakttas vid behandling av patienter med andra psykiatriska sjukdomar.

Det är känt att patienter som tidigare uppvisat suicidalitet eller patienter med påtagliga suicidtankar innan behandlingen påbörjas har en ökad risk för suicidtankar eller suicidförsök och bör observeras noga under behandlingen. En meta-analys baserad på placebo-kontrollerade kliniska studier av antidepressiva läkemedel hos vuxna patienter med psykiatriska sjukdomar påvisade en ökad risk för suicidalt beteende under behandling med antidepressiva läkemedel jämfört med placebo hos patienter yngre än 25 år.

Patienter som behandlas med antidepressiva läkemedel, och speciellt sådana som har en hög risk för suicidalt beteende, skall följas noga i de tidiga faserna av behandlingen och vid dosförändringar. Patienter (och vårdgivare) bör uppmanas att vara observanta på tecken till klinisk försämring, suicidalt beteende/suicidtankar eller andra beteendeförändringar och att omgående kontakta läkare om sådana tecken uppkommer.

Akatisi/psykomotorisk rastlöshet

Behandling med fluoxetin har associerats med utveckling av akatisi som karaktäriseras av en känsla av rastlöshet och psykomotorisk ständig oro, såsom oförmåga att ens sitta eller stå still. Det uppträder företrädesvis inom de första behandlingsveckorna. Hos patienter som utvecklar dessa symtom kan en dosökning vara skadlig.

Utsättningssymtom vid avbrytande av behandling med SSRI

Utsättningssymtom vid avbrytande behandling är vanligt förekommande, särskilt om det har skett abrupt (se avsnitt 4.8). I kliniska försök observerades biverkningar vid behandlingens avslutande hos cirka 60 % av patienterna i både fluoxetin- och placebogruppen. Av dessa var 17 % i fluoxetingruppen och 12 % i placebogruppen allvarliga.

Risken för utsättningssymtom kan vara beroende av flera faktorer, inklusive behandlingens duration och dosering samt hastigheten med vilken dosen reduceras. Yrsel, känselstörningar (inklusive parestesier), sömnstörningar (inklusive livliga drömmar), asteni, agitation eller oro, illamående och/eller kräkningar, tremor och huvudvärk är de vanligaste rapporterade symtomen. Vanligtvis är dessa symtom milda till moderata men kan hos vissa patienter vara svårare. De uppträder vanligtvis under de första dagarna efter avbrytande av behandling. I allmänhet är dessa symtom övergående och upphör vanligtvis inom 2 veckor, även om de hos vissa individer kan vara långvariga (2‑3 månader eller mer). Det är därför tillrådligt att fluoxetin trappas ut gradvis under en period av minst en till två veckor, beroende på patientens behov (se ”Utsättningssymtom vid avbrytande av behandling” avsnitt 4.2).

Blödningar

Blödningar från huden, t ex ekkymos och purpura, har rapporterats vid behandling med SSRI-läkemedel. Ekkymos har rapporterats som en mindre vanlig biverkan av fluoxetin. Andra blödningar (t ex gynekologiska blödningar, blödningar från mag-tarmkanalen och andra hud- och slemhinneblödningar) har sällsynt rapporterats. Försiktighet bör iakttas hos patienter som får SSRI-preparat, särskilt i kombination med orala antikoagulantia eller läkemedel som påverkar trombocytfunktionen (t ex atypiska neuroleptika som klozapin, fentiazinderivat, de flesta tricykliska antidepressiva, acetylsalicylsyra, icke-steroida antiinflammatoriska/antireumatiska medel (NSAID)) eller andra läkemedel som kan öka blödningsrisken. Försiktighet bör även iakttas hos patienter med känd blödningsbenägenhet (se avsnitt 4.5).

Mydriasis

Mydriasis har rapporterats i samband med fluoxetin, därför bör försiktighet iakttas vid förskrivning av fluoxetin till patienter med förhöjt intraokulärt tryck eller med risk för akut trångvinkelglaukom.

Serotonergt syndrom eller reaktioner som liknar malignt neuroleptika-syndrom

I sällsynta fall har serotonergt syndrom eller reaktioner som liknar malignt neuroleptika-syndrom rapporterats i samband med fluoxetinbehandling, särskilt då det kombinerats med andra serotonerga läkemedel (bl a L-tryptofan) och/eller neuroleptika (se avsnitt 4.5). Eftersom dessa syndrom kan leda till potentiellt livshotande tillstånd, skall fluoxetin utsättas om de inträffar. Dessa reaktioner karaktäriseras av komplexa symtom som hypertermi, rigiditet, myoklonus, autonom instabilitet, eventuellt med snabba växlingar i vitala funktioner, förändringar i mental status som omfattar förvirring, irritabilitet och häftig agitation, vilka kan utvecklas till delirium och koma. Symtomatisk behandling skall insättas om detta inträffar.

Irreversibla icke-selektiva MAO-hämmare (t.ex. iproniazid)

Allvarliga reaktioner, ibland med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som fått SSRI i kombination med en irreversibel, icke-selektiv hämmare av monoaminoxidas (MAO-hämmare). Några fall påminnande om serotonergt syndrom (vilket kan liknas vid (och diagnostiseras som) malignt neuroleptika-syndrom) har rapporterats. Sådana reaktioner kan behandlas med cyproheptadin eller dantrolen. Interaktion med en MAO-hämmare omfattar symtom som: hypertermi, rigiditet, myoklonus, autonom instabilitet, eventuellt med snabba växlingar i vitala funktioner, förändringar i mental status som omfattar förvirring, irritabilitet och häftig agitation, vilka kan utvecklas till delirium och koma.

Fluoxetin är därför kontraindicerat i kombination med en irreversibel, icke-selektiv MAO-hämmare (se avsnitt 4.3). På grund av att effekten av den sistnämnda varar i två veckor, bör behandling med fluoxetin endast påbörjas om 2 veckor förflutit sedan behandling med en irreversibel, icke-selektiv MAO-hämmare avslutats. På samma sätt bör minst 5 veckor förflyta innan patienter som behandlats med fluoxetin överförs till behandling med en irreversibel, icke-selektiv MAO-hämmare. Om fluoxetin har getts under lång tid och/eller i hög dos bör ett längre intervall övervägas.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Halveringstid

Både fluoxetin och norfluoxetin har långa halveringstider (se avsnitt 5.2), vilket bör beaktas vid bedömning av farmakodynamiska eller farmakokinetiska interaktioner med andra läkemedel (t ex vid byte från fluoxetin till andra antidepressiva).

Kontraindicerade kombinationer

Irreversibla, icke-selektiva monoaminoxidashämmare (t. ex iproniazid)

Fluoxetin är därför kontraindicerat i kombination med en irreversibel, icke-selektiv MAO-hämmare (se avsnitt 4.3).

På grund av att effekten av den sistnämnda varar i två veckor, bör behandling med fluoxetin endast påbörjas om 2 veckor förflutit sedan behandling med en irreversibel, icke-selektiv MAO-hämmare avslutats. På samma sätt bör minst 5 veckor förflyta innan patienter som behandlats med fluoxetin överförs till behandling med en irreversibel, icke-selektiv MAO-hämmare. Om fluoxetin har getts under lång tid och/eller i hög dos bör ett längre intervall övervägas.

Metoprolol som används vid hjärtsvikt

Sannolikheten för biverkningar av metoprolol inklusive svår bradykardi, kan vara större på grund av att fluoxetin hämmar dess metabolism (se avsnitt 4.3).

Kombinationer som inte rekommenderas

Tamoxifen

Farmakokinetisk interaktion mellan CYP2D6-hämmare och tamoxifen som visar en 65‑75 %-ig reduktion av plasmanivåerna för en av de mest aktiva formerna av tamoxifen, endoxifen har rapporterats i litteraturstudier. Några studier visar reducerad effekt av tamoxifen vid samtidig behandling med vissa antidepressiva av SSRI-typ. Eftersom man inte kan utesluta en minskad effekt av tamoxifen, bör samtidig administrering med potenta CYP2D6-hämmare (inklusive fluoxetin) undvikas så långt det är möjligt (se avsnitt 4.4).

Alkohol

Fluoxetin gav ingen förhöjning av alkoholhalten i blodet eller någon förstärkning av alkoholens effekter i konventionella undersökningar. Kombination av SSRI och alkohol rekommenderas dock ej.

MAO-A-hämmare, inklusive linezolid och metyltioninklorid (metylenblått)

Risk för serotonergt syndrom inklusive diarré, takykardi, svettningar, tremor, förvirring och koma. Samtidig användning av dessa aktiva substanser och fluoxetin bör endast ske under noggrann klinisk övervakning. De åtföljande läkemedlen bör inledas med de lägre rekommenderade doserna (se avsnitt 4.4).

Mequitazin

Risken för biverkningar av mequitazin (såsom QT-förlängning) kan vara större på grund av att fluoxetin hämmar dess metabolism.

Kombinationer som kräver försiktighet

Fenytoin

I kombination med fluoxetin har förändringar i blodkoncentrationen observerats. I vissa fall har toxiska manifestationer förekommit. Man bör överväga konservativ titrering av fenytoin och följa klinisk status.

Serotonerga läkemedel (litium, tramadol, triptaner, tryptofan, selegilin (MAO-B- hämmare), johannesört (Hypericum perforatum))

Fall av lindrigt serotonergt syndrom har förekommit då SSRI-läkemedel har administrerats tillsammans med läkemedel som också har en serotonerg effekt. Samtidig administrering av fluoxetin och dessa läkemedel skall därför ske med försiktighet samt noggrannare och tätare kliniska kontroller (se avsnitt 4.4)

Förlängning av QT-intervallet

Farmakokinetiska och farmakodynamiska studier mellan fluoxetin och andra läkemedel som förlänger QT-intervallet har inte utförts. En additiv effekt av fluoxetin och dessa läkemedel kan inte uteslutas. Därför ska samtidig administrering av fluoxetin med läkemedel som förlänger QT-intervallet, såsom klass IA- och III-antiarytmika, antipsykotika (t ex fenotiaziner, pimozid, haloperidol), tricykliska antidepressiva, vissa antimikrobiella medel (t ex sparfloxacin, moxifloxacin, erytromycin IV, pentamidin), antimalariabehandling särskilt halofantrin, vissa antihistaminer (astemizol, mizolastin), ske med försiktighet (se avsnitt 4.4, 4.8 och 4.9)

Läkemedel som påverkar hemostasen (orala antikoagulantia, oavsett mekanism, läkemedel mot aggregation av blodplättar inklusive acetylsalicylsyra och NSAIDs)

Risk för ökad blödning. Klinisk övervakning och tätare kontroller av PK(INR) med orala antikoagulantia bör göras. En dosjustering under behandling med fluoxetin och efter avslutad behandling kan vara lämpligt (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Cyproheptadin

Det finns enstaka fall av minskad antidepressiv effekt av fluoxetin vid användning i kombination med cyproheptadin.

Läkemedel som inducerar hyponatremi

Hyponatremi är en biverkan av fluoxetin. Användning i kombination med andra läkemedel förknippade med hyponatremi (t.ex. diuretika, desmopressin, karbamazepin och oxkarbazepin) kan leda till en ökad risk för hyponatremi (se avsnitt 4.8).

Läkemedel som sänker den epileptogena tröskeln

Kramper är en biverkan av fluoxetin. Användning i kombination med andra läkemedel som kan sänka kramptröskeln (t.ex. tricykliska antidepressiva läkemedel (TCAs), andra SSRIs, fenotiaziner, butyrofenoner, meflokin, klorokin, bupropion, tramadol) kan leda till en ökad risk för kramp.

Elektrokonvulsiv behandling (ECT)

Sällsynta fall med långvariga kramper har rapporterats vid ECT-behandling, varför försiktighet tillråds.

Andra läkemedel som metaboliseras av CYP2D6

Fluoxetin är en stark hämmare av enzymet CYP2D6, varför samtidig administrering av läkemedel som också metaboliseras av detta enzymsystem kan leda till läkemedelsinteraktioner. I synnerhet de läkemedel som har ett snävt terapeutiskt index (som t.ex. flekainid, enkainid, propaferon, nebivolol och klozapin) och de som titreras, men också atomoxetin, karbamazepin, tricykliska antidepressiva och risperidon skall påbörjas vid eller justeras till den lägre delen av dosintervallet. Detsamma kan gälla om fluoxetin har intagits under de 5 föregående veckorna.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Några epidemiologiska studier visar en riskökning för kardiovaskulära missbildningar i samband med användning av fluoxetin under graviditetens första tre månader. Bakomliggande mekanism är okänd. Risken för kardiovaskulär defekt hos barnet efter maternell exponering av fluoxetin bedöms vara omkring 2 på 100, vilket kan jämföras med en förväntad risk på 1 av 100 hos patienter som ej behandlas med fluoxetin.

Epidemiologiska data tyder på att användning av SSRI vid graviditet, särskilt i slutet av graviditeten, kan öka risken för persistent pulmonell hypertension hos den nyfödde (PPHN). Den observerade risken var ungefär 5 fall per tusen graviditeter. Hos de som inte använder SSRI förekommer 1 till 2 fall PPHN per tusen graviditeter.

Fluoxetin kan användas under graviditet men försiktighet tillråds, särskilt under sen graviditet eller strax före förlossning, eftersom följande effekter har rapporterats hos nyfödda: irritabilitet, tremor, hypotoni, ihållande gråt, svårigheter att ammas eller sova. Dessa symtom kan tyda på antingen serotonerga effekter eller utsättningssyndrom. Tidpunkten för dessa symtom och varaktigheten kan relateras till den långa halveringstiden för fluoxetin (4‑6 dagar) och dess aktiva metabolit, norfluoxetin (4‑16 dagar).

Amning

Fluoxetin och dess metabolit norfluoxetin passerar över i modersmjölk. Biverkningar har rapporterats hos barn som ammas. Om behandling med fluoxetin bedöms nödvändig bör avbrytande av amningen övervägas. Om amningen fortsätter, bör lägsta effektiva dos förskrivas.

Fertilitet

Data från djurstudier har visat att fluoxetin kan påverka spermakvaliteten (se avsnitt 5.3)

Fall från humanstudier med vissa SSRI preparat har visat att en påverkan på spermakvaliteten är reversibel. Man har hittills inte sett någon påverkan på fertilitet hos människa.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Fluoxetin har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Fluoxetin har inte visat sig påverka psykomotoriska funktioner hos friska försökspersoner, men alla psykofarmaka kan dock försämra omdömesförmåga och körskicklighet. Patienterna skall rådas att undvika bilkörning och användning av farliga maskiner tills man är tillräckligt säker på att prestationsförmågan inte påverkas.

4.8 Biverkningar

a) Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna för patienter som behandlades med fluoxetin var huvudvärk, illamående, sömnlöshet, trötthet och diarré.Intensitet och frekvens av biverkningar kan avta efter en tids behandling, och behandlingen behöver i allmänhet inte avbrytas på grund av biverkningar.

b) Tabell över biverkningar

Tabellen nedan beskriver biverkningar som observerats vid behandling med fluoxetin hos vuxna och pediatriska patienter. Några av dessa biverkningar är samma som rapporterats för andra SSRI. Följande frekvenser har beräknats från kliniska prövningar på vuxna (n=9297) och från spontanrapportering. Uppskattad frekvens: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000).

Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta
Blodet och lymfsystemet
			Trombocytopeni Neutropeni Leukopeni
Immunsystemet
			Anafylaktisk reaktion Serumsjuke-liknande reaktion
Endokrina systemet
			Inadekvat ökad ADH-sekretion (SIADH)
Metabolism och nutrition
	Aptit-nedsättning ¹		Hyponatremi
Psykiska störningar
Insomni²	Ångest Nervositet Rastlöshet Anspänning Minskad libido³ Sömn-problem Abnorma drömmar⁴	De-personalisation Förhöjd sinnes-stämning Euforisk sinnes-stämning Onormala tankar Onormal orgasm⁵ Bruxism Självmordstankar och självmords-beteende⁶	Hypomani Mani Hallucinationer Agitation Panikattacker Förvirring Dysfemi Aggression
Centrala och perifera nervsystemet
Huvudvärk	Uppmärksamhets-störning Yrsel Dysgeusi Letargi Somnolens⁷ Tremor	Psykomotorisk oro Dyskinesi Ataxi Balansstörning Myoklonus Försämrat minne	Kramper Akatisi Tardiv dyskinesi Serotonergt syndrom
Ögon
	Dimsyn	Mydriasis
Öron och balansorgan
		Tinnitus
Hjärtat
	Hjärtklappning		Ventrikulär arytmi inklusive torsades de pointes QT-förlängning vid EKG
Blodkärl
	Rodnad⁸	Hypotoni	Vaskulit Vasodilatation
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
	Gäspningar	Dyspné Näsblödning	Faryngit Pulmonella komplikationer (inflammatoriska processer av varierande histopatologi och/eller fibros)⁹
Magtarmkanalen
Diarré Illamående	Kräkningar Dyspepsi Muntorrhet	Dysfagi Gastrointestinal blödning¹⁰	Smärta i matstrupen
Lever och gallvägar
			Idiosynkratisk hepatit
Hud och subkutan vävnad
	Utslag¹¹ Urtikaria Klåda Hyperhidros	Alopeci Ökad benägenhet att få blåmärken Kallsvettning	Angioödem Ekkymos Foto-sensitivitets-reaktion Purpura Erythema multiforme¹³ Stevens-Johnson syndrom Toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom)
Muskuloskeletala systemet och bindväv
	Artralgi	Muskelryckningar	Myalgi
Njurar och urinvägar
	Frekvent urinering¹²	Dysuri	Urinretention Blåstömningssvårigheter
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
	Gynekologisk blödning¹³ Erektil dysfunktion Ejakulations-störningar¹⁴	Sexuell funktions-störning	Galaktorré Hyperprolaktinemi Priapism
Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället
Trötthet¹⁵	Nervositet Frossa	Sjukdomskänsla Känna sig onormal Känna sig kall Känna sig varm	Slemhinneblödning
Undersökningar
	Vikt-minskning		Ökad transaminas Ökad Gamma-glutamyl-transferas

¹ Inkluderar anorexi

² Inkluderar tidigt uppvaknande, insomningssvårigheter, nattliga uppvaknanden

³ Inkluderar förlust av libido

⁴ Inkluderar mardrömmar

⁵ Inkluderar utebliven orgasm

⁶ Inkluderar fullbordat självmord, suicid depression, avsiktlig självskada, självskadetankar, självmordsbeteende, självmordstankar, självmordsförsök, morbida tankar, självskadande beteende. Dessa symtom kan bero på underliggande sjukdom.

⁷ Inkluderar hypersomni, sedation

⁸ Inkluderar värmevallningar

⁹ Inkluderar atelektas, interstitiell lungsjukdom, pneumonit

¹⁰ Inkluderar oftast tandköttsblödning, blodiga kräkningar, blodig avföring, rektalblödning, blodig diarré, svart blod i avföringen och magsårsblödning

¹¹ Inkluderar rodnad, fjällande utslag, värmeutslag, utslag, erytematösa utslag, follikulära utslag, generella utslag, makulära utslag, makulopapulösa utslag, mässlingsliknande utslag, papulösa utslag, kliande utslag, vesikulära utslag, rodnande navelutslag

¹² Inkluderar pollakisuri

¹³ Inkluderar cervixblödning, livmoderproblem, uterin blödning, genital blödning, menometrorragi, menorragi, metrorragi, polymenorré, postmenopausal blödning, vaginal blödning

¹⁴ Inkluderar ejakulationssvikt, dysfunktionell ejakulation, prematur ejakulation, försenad ejakulation, retrograd ejakulation

¹⁵ Inkluderar asteni

c) Beskrivning av utvalda biverkningar

Självmord/Självmordstankar eller klinisk försämring

Fall av suicidtankar och suicidalt beteende har rapporterats under behandling med fluoxetin eller direkt efter avslutad behandling (se avsnitt 4.4).

Benfrakturer

Epidemiologiska studier som främst har utförts på patienter 50 år och äldre, visar en ökad risk för benfrakturer hos patienter som behandlas med SSRI och TCA. Mekanismen är okänd.

Utsättningssymtom efter behandling med fluoxetin

Det är vanligt att utsättningssymtom uppträder då fluoxetinbehandlingen avslutas. Yrsel, sensoriska störningar (inkluderande parestesier), sömnstörningar (inkluderande sömnlöshet och livliga drömmar), asteni, agitation eller ångest, illamående och/eller kräkningar, tremor och huvudvärk är de vanligaste rapporterade biverkningarna. I allmänhet är dessa symtom lätta till måttliga och upphör av sig själv men hos vissa patienter kan de vara svårare och/eller långvariga (se avsnitt 4.4). Det rekommenderas därför att när behandling med fluoxetin inte längre behövs skall en gradvis nedtrappning av dosen göras (se avsnitt 4.2 och avsnitt 4.4).

d) Pediatrisk population (se avsnitt 4.4 och 5.1)

Biverkningar som specifikt har observerats eller som har observerats med en annan frekvens hos denna grupp beskrivs nedan. Frekvensen för dessa biverkningar baseras på pediatriska kliniska studier (n=610).

I kliniska studier som utförts på barn har självmordsrelaterat beteende (självmordförsök och självmordstankar), fientlighet (de rapporterade biverkningarna var: ilska, irritabilitet, aggression, agitation, förvärrade symtom (activation syndrome)), maniska reaktioner inkluderande mani och hypomani (inga tidigare utbrott rapporterade för dessa patienter) och näsblödning vanligtvis rapporterats och observerats mera frekvent hos barn och ungdomar som behandlats med antidepressiva jämfört med dem som erhöll placebo.

Enstaka fall av tillväxtretardation har rapporterats i klinisk användning (se även avsnitt 5.1).

I kliniska studier på barn har även en nedgång i nivån av alkalisk fosfatas har observerats vid fluoxetinbehandling.

Biverkningar som möjligen kan indikera en försenad könsmognad eller sexuell dysfunktion har rapporterats i några enstaka fall vid pediatrisk användning. (se även avsnitt 5.3).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Symtom

Överdosering med enbart fluoxetin har vanligtvis ett milt förlopp. Symtomen inkluderar illamående, kräkning, kramper, kardiovaskulär dysfunktion, vilket inkluderar allt från asymtomatiska arytmier(inklusive nodal rytm och ventrikulära arytmier) eller EKG-förändringar som tyder på QTc-förlängning till hjärtstillestånd, (inklusive mycket sällsynta fall av torsade de pointes), pulmonell dysfunktion och tecken på förändringar i CNS-status, som kan variera från excitation till koma. Dödsfall i samband med överdosering av enbart fluoxetin har varit ytterst sällsynt. Övervakning av hjärt- och vitala funktioner rekommenderas tillsammans med allmän symtomatisk och understödjande behandling. Det finns ingen specifik antidot.

Behandling

Det är osannolikt att forcerad diures, dialys, hemoperfusion och utbytestransfusion är till någon nytta. Aktivt kol, som kan användas tillsammans med sorbitol, kan vara i nivå med eller effektivare än framkallande av kräkning eller magsköljning. Vid hantering av överdosering bör man beakta möjligheten att flera läkemedel kan vara involverade. Patienter som har intagit stora kvantiteter av tricykliska antidepressiva och även har tagit eller nyligen tagit fluoxetin kan fordra längre tids medicinsk övervakning.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: selektiv serotoninåterupptagshämmare, ATC kod: N06AB03

Fluoxetin är en selektiv hämmare av serotoninåterupptaget, och detta anses sannolikt vara verkningsmekanismen. Fluoxetin har praktiskt taget ingen affinitet till andra receptorer som α₁-, α₂- och β-adrenerga-, serotonerga-, dopaminerga-, histaminerga₁-, muskarina- och GABA-receptorer.

Egentliga depressioner

De kliniska studierna har utförts mot placebo och aktiva kontroller. Fluoxetin har visat signifikant bättre effekt än placebo mätt på Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D). I dessa studier visade fluoxetin en signifikant högre grad av klinisk respons (definierat som en 50-procentig reduktion av HAM-D-poäng) och remission, jämfört med placebo.

Dosrespons: I studier med fast dos på patienter med egentlig depression erhölls en flack dosresponskurva, vilket tyder på att användning av högre doser än de rekommenderade inte kommer att ge någon ökad effekt. I klinisk praxis har det dock visats att upptitrering kan vara fördelaktig för vissa patienter.

Tvångssyndrom

I korttidsstudier (kortare än 24 veckor) har fluoxetin visat signifikant bättre effekt än placebo. Terapeutisk effekt kunde visas vid dosen 20 mg per dag, men högre doser (40 eller 60 mg per dag) visade bättre respons. I långtidsstudier (tre korttidsstudier med förlängningsfas och en profylaktisk studie för att förhindra återfall) har ingen effekt visats

Bulimi

I korttidsstudier (kortare än 16 veckor) av patienter i öppenvård som uppfyllde DSM-III-R-kriterier för bulimia nervosa, har fluoxetin 60 mg per dag visat signifikant bättre effekt än placebo, vad gäller reduktion av hetsätning och självrensning. Inga slutsatser kan dock dras vad beträffar långtidseffekt.

Två placebokontrollerade studier har genomförts hos patienter som uppfyllt Pre-Menstrual Dysphoric Disorder (PMDD) diagnoskriterier enligt DSM-IV. Patienterna inkluderades om de hade symtom som var av sådan svårighetsgrad att de försämrade de sociala funktionerna och påverkade arbetet samt relationer till andra personer. Patienter som använde p-piller exkluderades. I den första studien, där 20 mg gavs kontinuerligt i 6 cykler, konstaterades förbättring i de primära effektparametrarna (irritabilitet, oro och dysfori). I den andra studien med intermittent lutealfas-dosering (20 mg dagligen i 14 dagar) i 3 cykler, erhölls förbättring i den primära effektparametern (Daily Record of Severity of Problems score). Definitiva slutsatser vad beträffar effekt och behandlingens längd kan dock ej dras från dessa studier.

Egentlig depression (barn och ungdomar)

Kliniska studier på barn och ungdom från 8 års ålder har utförts gentemot placebo. Fluoxetin i dosen 20 mg har visat sig vara signifikant mer effektiv än placebo i två pivotala korttidsstudier där reducering av totalpoängen på CDRS-R skalan (Childhood Depression Rating Scale-Revised) och CGI-I skalan (Clinical Global Impression of Improvement) uppmättes. I båda studierna uppfyllde patienterna kriterier för måttlig till svår egentlig depression (DSM-III eller DSM-IV) vid tre olika bedömningar av barnpsykiatriker. Effekten av fluoxetin i dessa studier kan bero på att patientpopulationen var selekterad (inget spontant tillfrisknande inom 3‑5 veckor och kvarstående depression trots betydande vårdinsatser). Det finns endast begränsade data beträffande säkerhet och effekt från behandling längre än 9 veckor. I allmänhet var effekten av fluoxetin blygsam. Det påvisades en statistiskt signifikant skillnad i responsfrekvens (primär effektvariabel, definierad som en 30-procentig nedgång i CDRS-R poäng) i en av de två pivotala studierna (58 % för fluoxetin jämfört med 32 % för placebo, p=0,013 respektive 65 % för fluoxetin jämfört med 54 % för placebo, p=0,093). I dessa två studier var de genomsnittliga absoluta förändringarna i CDRS-R från baseline till studiens slut: 20 för fluoxetin jämfört med 11 för placebo, p=0,002 respektive 22 för fluoxetin jämfört med 15 för placebo, p<0,001.

Effekt på tillväxten (barn och ungdomar), se avsnitt 4.4 och 4.8

Efter 19 veckors behandling ökade de barn som i en klinisk studie behandlades med fluoxetin i genomsnitt 1,1 cm mindre i längd (p=0,004) och 1,1 kg mindre i vikt (p=0,008) än dem som behandlades med placebo.

En retrospektiv kontrollerad observationsstudie där patienterna behandlats med fluoxetin i medeltal i 1,8 år visade inte på någon skillnad i tillväxt hos de pediatriska patienterna, jämfört med förväntad längdtillväxt, i jämförelse med den obehandlade kontrollgruppen (0,0 cm, p=0,9673)

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Fluoxetin absorberas väl från mag-tarmkanalen efter oral administrering. Biotillgängligheten påverkas ej av födointag.

Distribution

Fluoxetin binds i hög grad till plasmaproteiner (cirka 95 %) och distribueras i stor omfattning (distributionsvolym: 20‑40 l/kg). Jämviktskoncentrationen i plasma uppnås efter dosering i flera veckor. Jämviktskoncentrationen efter längre tids dosering är liknande den som ses efter 4‑5 veckor.

Metabolism

Fluoxetin har en icke-linjär farmakokinetisk profil med första-passage-effekt i levern. Maximal plasmakoncentration uppnås i allmänhet 6‑8 timmar efter administrering. Fluoxetin metaboliseras i stor utsträckning av det polymorfa enzymet CYP 2D6. Fluoxetin metaboliseras huvudsakligen i levern till den aktiva metaboliten norfluoxetin (demetylfluoxetin), genom demetylering.

Eliminering

Halveringstiden för eliminationen är 4‑6 dagar för fluoxetin och 4‑16 dagar för norfluoxetin. Dessa långa halveringstider gör att läkemedlet finns kvar i kroppen 5‑6 veckor efter det att medicineringen upphört. Utsöndring sker huvudsakligen (omkring 60 %) via njurarna. Fluoxetin utsöndras i bröstmjölk.

Riskgrupper

Äldre:

Kinetiken är ej förändrad hos friska, äldre personer jämfört med yngre.

Barn och ungdomar:

Den genomsnittliga fluoxetinkoncentrationen hos barn är cirka dubbelt så hög som den som ses hos ungdomar och den genomsnittliga norfluoxetinkoncentrationen är 1,5 gånger högre. Plasmakoncentrationen vid steady state är beroende av kroppsvikt och är högre hos barn med låg kroppsvikt (se avsnitt 4.2). Liksom hos vuxna ackumuleras fluoxetin och norfluoxetin i stor utsträckning efter upprepade orala doser. Steady state koncentrationer uppnås inom 3 till 4 veckor vid daglig dosering.

Leverinsufficiens:

Vid nedsatt leverfunktion (alkoholrelaterad cirros) förlängs halveringstiderna för fluoxetin och norfluoxetin till 7 respektive 12 dagar. En lägre dos eller mindre frekvent dosering bör övervägas.

Njurinsufficiens:

Kinetiken förändrades ej, jämfört med friska försökspersoner, efter en engångsdos av fluoxetin till patienter med lätt och måttligt nedsatt njurfunktion samt sådana som saknar njurfunktion (anuri). Efter upprepad dosering kan dock en ökning av steady-state-nivån observeras.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Det finns inget som tyder på karcinogenicitet eller mutagenicitet i djurstudier eller in vitro.

Djurstudier hos vuxna djur

I en 2-generationers reproduktionsstudie på råtta gav fluoxetin inte upphov till några negativa effekter på parning eller fertilitet hos råttor, fluoxetin var inte teratogent och påverkade inte tillväxten, utveckling eller reproduktionsparametrar hos avkomman. Halterna i kosten gav doser som ungefär motsvarade 1,5; 3,9 och 9,7 mg fluoxetin/kg kroppsvikt. Hanmöss som behandlades dagligen under tre månader med fluoxetin i dieten med en dos som är ungefär motsvarade 31 mg/kg visade en minskning av testikelvikt och hypospermatogenes. Denna dosnivå översteg dock maximal tolererad dos (MTD) eftersom tydliga tecken på toxicitet sågs.

Djurstudier hos unga djur

I en toxikologisk studie på unga CD-råttor gav administrering av 30 mg fluoxetinhydroklorid per kg och dag mellan dag 21 till 90 efter födelsen upphov till irreversibel testikeldegeneration och nekros, epitelial vakuolisering av epididymis, omogenhet och inaktivitet av honans reproduktionsorgan och nedsatt fertilitet. Försenad könsmognad förekom hos hanråttor (10 och 30 mg/kg/dag) och honråttor (30 mg/kg/dag). Betydelsen av dessa resultat för människa är okänd. Råttor som fick 30 mg/kg hade också kortare lårben jämfört med en kontrollgrupp samt degeneration, nekros och regeneration av skelettmuskulaturen. Uppnådda plasmanivåer hos djur var vid dosen 10 mg/kg/dag cirka 0,8 till 8,8 gånger (fluoxetin) respektive 3,6 till 23,2 gånger (norfluoxetin) högre än dem som sågs hos barn. Vid 3 mg/kg/dag var plasmanivåerna hos djur cirka 0,04 till 0,5 gånger (fluoxetin) respektive 0,3 till 2,1 gånger (norfluoxetin) högre än dem som uppnåtts hos barn.

En studie på unga möss antyder att hämning av serotonintransportören förhindrar benbildningstillväxten. Detta förefaller stödjas av kliniska fynd. Huruvida effekten är reversibel har inte fastställts.

En annan studie på unga möss (behandlade dag 4 till 21 efter födelsen) har visat att hämning av serotonintransportören har långvariga effekter på mössens beteende. Det finns ingen information om denna effekt är reversibel. Klinisk relevans av detta fynd har inte fastställts

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

mikrokristallin cellulosa

kroskarmellosnatrium

magnesiumstearat

kolloidal vattenfri kiseldioxid.

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

4 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

10, 10x1, 30, 30x1, 100, 100x1 tabletter i PVC/ /PVDC/aluminumfolie-tryckförpackning.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Strasse 3

DE-89079 Ulm

Tyskland

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

17056

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet:20 juli 2001

Datum för den senaste förnyelsen: 27 mars 2010

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-05-04