iMeds.se

Gemcitabin Actavis

Information för alternativet: Gemcitabin Actavis 38 Mg/Ml Pulver Till Infusionsvätska, Lösning, visar 2 alternativ

Läkemedelsverket 2014-11-10

Produktresumé


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Gemcitabin Actavis 38 mg/ml, pulver till infusionsvätska, lösning


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


En ml av den rekonstituerade lösningen för infusion (se avsnitt 6.6) innehåller 38 mg gemcitabin (som hydroklorid).


200 mg injektionsflaska:

Varje injektionsflaska innehåller 200 mg gemcitabin (som hydroklorid).

Injektionsflaskan med 200 mg innehåller ca 0,15 mmol (3,56 mg) natrium.


1 g injektionsflaska:

Varje injektionsflaska innehåller 1 g gemcitabin (som hydroklorid).

Injektionsflaskan med 1 g innehåller ca 0,77 mmol (17,81 mg) natrium.


2 g injektionsflaska:

Varje injektionsflaska innehåller 2 g gemcitabin (som hydroklorid).

Injektionsflaskan med 2 g innehåller ca 1,54 mmol (35,62 mg) natrium.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Pulver till infusionsvätska, lösning.


Vit till benvit kaka eller pulver. Efter rekonstituering med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) är lösningen klar till matt och färglös till svagt gulfärgad.


Rekonstituerad lösning med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) har pH 3,0 0,3.


Osmolariteten för rekonstituerad lösningen (38 mg/ml gemcitabin (som hydroklorid) i natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) är 775 mOsm/l.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Gemcitabin används för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad blåscancer i kombination med cisplatin.


Gemcitabin används för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad adenokarcinom i pankreas.


Gemcitabin används i kombination med cisplatin som initial behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC). Gemcitabin som monoterapi kan övervägas till äldre patienter och patienter med funktionsstatus 2.


Lokalt avancerad eller metastaserad epitelial ovarialcancer i kombination med karboplatin hos patienter med recidiverande sjukdom efter en recidivfri period på minst 6 månader efter platinabaserad förstahandsterapi.


Gemcitabin används i kombination med paklitaxel för behandling av icke-resektabel, lokalt recidiverande eller metastaserad bröstcancer hos patienter med recidiverande sjukdom efter adjuvant/neoadjuvant kemoterapi. Tidigare kemoterapi ska ha inkluderat en antracyklin om inte sådan är kontraindicerad.


4.2 Dosering och administreringssätt


Behandling med gemcitabin bör inledas av, eller ske i samråd med läkare med stor erfarenhet av

cytostatikabehandling.


Dosering


Blåscancer

Kombinationsbehandling

Den rekommenderade dosen gemcitabin är 1000 mg/m2 kroppsyta givet som intravenös infusion under 30 minuter. Dosen ska ges dag 1, 8 och 15 i varje 28-dagars cykel i kombination med cisplatin. Dag 1

efter gemcitabinadministreringen eller dag 2 i 28-dagars cykeln ges en rekommenderad dos av cisplatin 70 mg/m2kroppsyta. Därefter upprepas denna 4-veckors cykel. Dosen kan reduceras, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, baserat på den individuellt observerade toxiciteten.


Pancreascancer

Den rekommenderade gemcitabindosen är 1000 mg/m2 kroppsyta, givet som intravenös infusion under 30 minuter. Detta upprepas en gång per vecka under en period på upp till 7 veckor följt av en veckas uppehåll. Påföljande cykler ges gemcitabin en gång per vecka under en period av 3 veckor följt av en veckas uppehåll. Reduktion av dosen, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, kan göras baserat på den individuellt observerade toxiciteten.


Icke småcellig lungcancer

Monoterapi

Den rekommenderade gemcitabindosen är 1000 mg/m2 kroppsyta givet som intravenös infusion under 30 minuter. Detta upprepas en gång per vecka under en period av 3 veckor följt av en veckas uppehåll. Denna 4-veckors cykel upprepas därefter. Reduktion av dosen, antingen under pågående behandlings-cykel eller vid nästa behandlingscykel, kan göras baserat på den individuellt observerade toxiciteten.


Kombinationsbehandling

Den rekommenderade dosen av gemcitabin är 1250 mg/m2 kroppsyta givet som intravenös infusion under 30 minuter dag 1 och 8 under behandlingscykeln (21 dagar). Reduktion av dosen, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, kan göras baserat på den individuellt observerade toxiciteten. Cisplatin har administrerats i doser mellan 75-100 mg/m2 en gång var tredje vecka.


Bröstcancer

Kombinationsbehandling

Gemcitabin rekommenderas att användas tillsammans med paklitaxel enligt följande: 175 mg/m2 paklitaxel infunderas intravenöst under ca 3 timmar dag 1 och därefter infunderas gemcitabin (1 250 mg/m2) intravenöst under 30 minuter dag 1 och 8 i varje 21-dagars behandlingcykel. Dosen kan reduceras, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel baserat på den individuellt observerade toxiciteten. Totalantalet granulocyter bör vara minst 1,5x109/l före kombinationsbehandling med paklitaxel.


Ovarialcancer

Kombinationsbehandling

Gemcitabin rekommenderas att användas tillsammans med karboplatin enligt följande: 1000 mg/m2 gemcitabin infunderas intravenöst under 30 minuter dag 1 och 8 i varje 21-dagars behandlingscykel. Efter gemcitabin ges karboplatin dag 1 tills AUC på 4,0 mg/ml/min uppnås. Dosen kan reduceras antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel baserat på den individuellt observerade toxiciteten.


Behandlingskontroll av toxicitet och dosändring beroende på toxicitet


Dosändring beroende på icke-hematologisk toxicitet

Under behandling ska patienten regelbundet läkarundersökas och njur- och leverfunktion kontrolleras för att upptäcka eventuell icke-hematologisk toxicitet. Reduktionen av dosen, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, kan göras baserat på den individuellt observerade graden av toxiciteten. Vid allvarlig icke-hematologisk toxicitet (grad 3-4) med undantag för illamående/kräkningar, ska behandlingen med gemcitabin avbrytas eller reduceras beroende på behandlande läkares bedömning. Administrering ska inte återupptas förrän toxiciteten enligt behandlande läkare försvunnit.


För dosjustering vid kombinationsbehandling med cisplatin, karboplatin och paklitaxel hänvisas till aktuell produktresumé.


Dosändring beroende på hematologisk toxicitet

Vid inledning av en behandlingscykel

Alla patienter, oberoende av indikation, ska före varje dos kontrolleras med avseende på antalet trombocyter och granulocyter. Totalantal granulocyter ska vara minst 1,5 (x 109/l) och trombocytantalet ska vara 100 (x 109/l) före start av en behandlingscykel.


Inom en behandlingscykel

Ändring av gemcitabindosen inom en cykel ska göras enligt följande tabell:


Dosändring av gemcitabin inom en cykel vid blåscancer, icke-småcellig lungcancer och pankreascancer, vid monoterapi eller vid kombinationsbehandling med cisplatin.

Totalantal granulocyter

(x 109/l)

Antal trombocyter

(x 109/l)

Procent av gemcitabin standarddos (%)

> 1 och

> 100

100

0,5-1 eller

50-100

75

<0,5 eller

< 50

Behandlingen avbryts *

* Behandling avbryts och ska inte återinsättas inom en behandlingscykeln förrän totalantalet granulocyter är minst 0,5 (x 109/l) och antalet trombocyter 50 (x 109/l).


Dosändring av gemcitabin inom en cykel för bröstcancer vid kombinationsbehandling med paklitaxel

Totalantal granulocyter

(x 109/l)

Antal trombocyter

(x 109/l)

Procent av gemcitabin standarddos (%)

≥ 1,2 och

>75

100

1- <1,2 eller

50-75

75

0,7- <1 och

≥ 50

50

<0,7 eller

<50

Behandlingen avbryts*

* Behandlingen avbryts och ska inte återinsättas inom en behandlingscykel. Behandlingen kan återinsättas på dag 1 i nästa cykel så snart totalantalet granulocyter är minst 1,5 (x 109/l) och antalet trombocyter 100 (x 109/l).


Dosändring av gemcitabin inom en cykel för ovarialcancer vid kombinationsbehandling med karboplatin

Totalantal granulocyter

(x 109/l)

Antal trombocyter

(x 109/l)

Procent av gemcitabin standarddos (%)

> 1,5 och

≥ 100

100

1-1,5 eller

75-100

50

<1 eller

< 75

Behandlingen avbryts*

* Behandlingen avbryts och ska inte återinsättas inom en behandlingscykel. Behandlingen kan återinsätts på dag 1 i nästa cykel så snart totalantalet granulocyter är minst 1,5 (x 109/l) och antalet trombocyter 100 (x 109/l).


Dosändring på grund av hematologisk toxicitet i efterföljande behandlingscykler för alla indikationer

Gemcitabindosen ska reduceras till 75 % av startdosen i ursprunglig cykel om hematologisk toxicitet enligt följande inträffar:


Administreringssätt


Gemcitabin tolereras väl under infusionen och kan administreras till ambulanta patienter. Om extravasering sker måste infusionen omedelbart avbrytas och påbörjas på nytt i ett annat blodkärl. Patienten ska övervakas noggrant efter administreringen.


För anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.


Speciella grupper


Patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion

Gemcitabin ska användas med försiktighet till patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion eftersom det finns otillräckliga data från kliniska studier för att kunna ge bestämda dosrekommendation för dessa patientgrupper (se avsnitt 4.4 och 5.2).


Äldre (> 65 år)

Gemcitabin har tolererats väl hos patienter över 65 år. Det finns inget som tyder på något behov för dosändringar hos äldre, förutom de som rekommenderats för alla patienter (se avsnitt 5.2).


Barn (< 18 år)

Gemcitabin rekommenderas inte till barn under 18 år på grund av otillräckliga data beträffande säkerhet och effekt.


4.3 Kontraindikationer


Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Amning (se avsnitt 4.6).


4.4 Varningar och försiktighet


Förlängning av infusionstiden och ökad doseringsfrekvens har visat sig öka toxiciteten.


Hematologisk toxicitet

Gemcitabin kan ge benmärgssuppression som visar sig i form av leukopeni, trombocytopeni och anemi.

Patienter ska före varje dos kontrolleras med avseende på antal trombocyter, leukocyter och granulocyter. Tillfälligt avbrott av eller ändringar i behandlingen ska övervägas då läkemedelsinducerad benmärgsdepression upptäcks (se avsnitt 4.2). Myelosuppression är emellertid kortvarig och resulterar vanligtvis inte i dosreduktion och sällan i behandlingsavbrott.

Den perifera blodbilden kan fortsätta att förvärras efter seponering av gemcitabin. Hos patienter med nedsatt benmärgsfunktion bör behandlingen påbörjas försiktigt. I likhet med annan cytostatikabehandling måste risken för ackumulerad benmärgssuppression beaktas när gemcitabinbehandlingen sker i kombination med annan kemoterapi.


Lever- och njurinsufficiens

Administrering av gemcitabin till patienter med levermetastaser eller till patienter som har hepatit, alkoholism eller levercirros i anamnesen kan medföra att bakomliggande leverinsufficiens förvärras.


Kontroll av njur- och leverfunktionstester (inkluderat virologiska tester) ska utföras regelbundet.


Gemcitabin ska användas med försiktighet till patienter med leverinsufficiens eller nedsatt njurfunktion, eftersom det finns otillräckliga data från kliniska studier för att kunna ge bestämda dosrekommendationer för dessa patientgrupper (se avsnitt 4.2).


Samtidig strålbehandling

Samtidig strålbehandling (samtidigt eller < 7 dagars mellanrum). Toxicitet har rapporterats (se

avsnitt 4.5 för ytterligare information och behandlingsrekommendationer).


Levande vacciner

Vaccin mot gula febern och övriga levande, försvagade vacciner rekommenderas inte till patienter som behandlas med gemcitabin (se avsnitt 4.5).


Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom

Rapporter om posteriort reversibel encefalopatisyndrom (PRES) med potentiellt allvarliga konsekvenser har rapporterats hos patienter som fått gemcitabin som monoterapi eller i kombination med andra kemoterapeutiska medel. Akut hypertoni och kramper har rapporterats hos de flesta gemcitabinpatienter med PRES, men andra symtom såsom huvudvärk, letargi, förvirring och blindhet kan också förekomma. Diagnosen bekräftas på bästa sätt med magnetisk resonanstomografi (MRT). PRES var normalt reversibel med lämpligt stödjande åtgärder. Om PRES utvecklas under behandlingen, ska gemcitabin sättas ut permanent och stödjande åtgärder sättas in, bland annat blodtryckskontroll och kramphämmande behandling.


Hjärta och kärl

På grund av risk för hjärt- och/eller kärlsjukdom med gemcitabin måste särskild försiktighet iakttas hos patienter med kardiovaskulära händelser i anamnesen.


Kapillärläckagesyndrom

Kapillärläckagesyndrom har rapporterats hos patienter som fått gemcitabin som monoterapi eller i kombination med andra kemoterapeutiska läkemedel (se avsnitt 4.8). Tillståndet är vanligtvis behandlingsbart om det upptäcks tidigt, men dödsfall har rapporterats. Tillståndet innefattar systemisk hyperpermeabilitet i kapillärerna, då vätska och proteiner från det intravaskulära utrymmet läcker in i interstitium. De kliniska tecknen inkluderar generaliserat ödem, viktökning, hypoalbuminemi, svår hypotension, akut njursvikt och lungödem. Om kapillärläckagesyndrom utvecklas under behandlingen, ska gemcitabin sättas ut och stödjande åtgärder sättas in. Kapillärläckagesyndrom kan förekomma i senare cykler och har i litteraturen associerats med andnödssyndrom hos vuxna.


Lungor

Pulmonella effekter, ibland allvarliga (som pulmonellt ödem, interstitiell pneumonit och akut respiratoriskt distress-syndrom hos vuxna (ARDS)) har rapporterats i samband med gemcitabinbehandling. Om sådana effekter utvecklas bör avbrytande av behandlingen med gemcitabin övervägas. Att påbörja understödjande behandling på ett tidigt stadium kan förbättra situationen.


Njurar

Hemolytiskt uremiskt syndrom

Kliniska fynd som överensstämmer med hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS) har i sällsynta fall rapporterats (data efter marknadsföring) hos patienter som fått gemcitabin (se avsnitt 4.8). HUS är ett potentiellt livshotande sjukdom. Gemcitabinbehandlingen ska avbrytas vid första tecknen på mikroangiopatisk hemolytisk anemi, såsom snabbt fallande hemoglobinvärde med samtidig trombocytopeni, ökade nivåer av serumbilirubin, serumkreatinin, urinämne eller laktatdehydrogenas (LDH). Njursvikten kan vara irreversibel, trots att behandlingen med gemcitabin avbrutits, och kan kräva dialys.


Fertilitet

I fertilitetsstudier har gemcitabin gett upphov till hypospermatogenes hos hanmöss (se avsnitt 5.3). Därför avråds män att avla barn under behandlingen och upp till 6 månader efter behandlingen, samt att söka råd angående kryokonservering av sperma före behandlingen på grund av risken för sterilitet av gemcitabinbehandlingen (se avsnitt 4.6).


Natrium

Injektionsflaska med 200 mg gemcitabin innehåller 3,56 mg (<1 mmol) natrium.

Injektionsflaska med 1 g gemcitabin innehåller 17,81 mg (<1 mmol) natrium.

Injektionsflaska med 2 g gemcitabin innehåller 35,62 mg (1,54 mmol) natrium.

Detta bör beaktas för patienter som står på en kontrollerad natriumdiet.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Inga specifika interaktionsstudier har utförts (se avsnitt 5.2).


Strålbehandling

Samtidig strålbehandling (samtidigt eller med ≤ 7 dagars mellanrum) – Toxicitet som följd av samtidig strålterapi är beroende av många olika faktorer, inklusive gemcitabindos, administreringsfrekvens, stråldos, strålbehandlingstekniken, målorgan samt målorganets volym. Prekliniska och kliniska studier har visat att gemcitabin ger upphov till strålkänslighet. I en studie på patienter med icke-småcellig lungcancer, där gemcitabin gavs i en dos av 1000 mg/m2 i kombination med strålterapi av thorax i upp till 6 veckor i följd, observerades signifikant toxicitet i form av allvarlig och potentiellt livshotande mukosit, särskilt esofagit och pneumonit. Speciellt känsliga var de patienter som erhöll stora stråldoser (median behandlingsvolym 4795 cm3). Studier som gjorts därefter tyder på att det är möjligt att administrera gemcitabin i lägre doser i kombination med strålterapi med förutsägbar toxicitet, som t ex en fas II-studie på patienter med icke-småcellig lungcancer där strålterapi av thorax i doser på 66 Gray gavs samtidigt med administrering av gemcitabin (600 mg/m2 fyra gånger) och cisplatin (80 mg/m2 två gånger) under 6 veckor. Den optimala regimen för säker administrering av gemcitabin tillsammans med terapeutiska stråldoser har ännu inte fastställts för alla tumörtyper.


Strålbehandling som inte ges samtidigt (med > 7 dagars mellanrum)- Analys av data tyder inte på någon ökad toxicitet då gemcitabin administreras mer än 7 dagar före eller efter strålbehandling, förutom strålningsinducerad hudreaktion (radiation recall). Befintliga data tyder på att behandling med gemcitabin kan påbörjas då de akuta effekterna av strålningen har upphört eller minst en vecka efter strålning.


Strålningsskador har rapporterats på målorgan (t ex esofagit, kolit och pneumonit) i samband med såväl samtidig som icke- samtidig behandling med gemcitabin.


Övrigt

Vaccin mot gula febern och andra levande, försvagade virus rekommenderas inte på grund av risk för systemisk, eventuellt dödlig sjukdom, särskilt hos immunosupprimerade patienter.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med gemcitabin saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Baserat på resultat från djurstudier samt verkningsmekanismen för gemcitabin ska substansen inte ges under graviditet om det inte är absolut nödvändigt. Kvinnor ska tillrådas att inte bli gravida under behandling med gemcitabin samt att underrätta behandlande läkare direkt om detta skulle inträffa.


Amning

Det är inte känt om gemcitabin passerar över i bröstmjölk och oönskade effekter hos det ammade barnet kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandlingen med gemcitabin.

Fertilitet

I fertilitetsstudier har gemcitabin gett upphov till hypospermatogenes hos hanmöss (se avsnitt 5.3). Därför avråds män att avla barn under behandlingen och upp till 6 månader efter behandlingen, samt att söka råd angående kryokonservering av sperma före behandlingen på grund av risken för sterilitet av gemcitabinbehandlingen.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Effekterna på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har inte studerats. Det har dock, rapporterats att gemcitabin kan orsaka lätt till måttlig trötthet, i synnerhet i kombination med alkoholförtäring. Patienter ska varnas för att köra bil eller hantera maskiner tills det är fastställt att de inte blir trötta.


4.8 Biverkningar


De vanligaste rapporterade biverkningarna, som förknippats med gemcitabinbehanding innefattar:

illamående med eller utan kräkning, förhöjda levertransaminaser (ASAT/ALAT) och alkaliskt fosfatas, som har rapporterats hos cirka 60 % av patienterna; proteinuri och hematuri, som har rapporterats hos cirka 50 % av patienterna; dyspné hos 10-40 % av patienterna (den högsta incidensen hos lungcancerpatienter); allergiska hudutslag förekommer hos cirka 25 % av patienterna och hos 10 % av patienterna åtföljs de av klåda.


Frekvensen och svårighetsgraden hos biverkningarna påverkas av dos, infusionshastighet och doseringsintervall (se avsnitt 4.4). Dosbegränsande biverkningar är reducering av antalet trombocyter, leukocyter och granulocyter (se avsnitt 4.2).


Data från kliniska studier

Frekvensangivelserna:

Mycket vanlig (>1/10), Vanlig (>1/100, <1/10), Mindre vanlig (>1/1000, <1/100), Sällsynt (>1/10 000, <1/1000), Mycket sällsynt (<1/10 000).


Följande tabell med biverkningar och frekvenser baseras på data från kliniska studier. Inom varje frekvensgrupp ordnas biverkningarna i avtagande allvarlighetsgrad.


Organsystem

Frekvens

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

Leukopeni (Neutropeni grad 3 = 19,3 %; grad 4 = 6 %).

Benmärgssuppression är vanligen lätt till måttlig och påverkar framförallt antalet granulocyter (se avsnitt 4.2 och 4.4).

  • Trombocytopeni.

  • Anemi.


Vanlig

Neutropeni med feber.

Mycket sällsynt

Trombocytos.

Immunsystemet

Mycket sällsynt

Anafylaktoid reaktion.

Metabolism och nutrition

Vanlig

Anorexi.

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

  • Huvudvärk.

  • Sömnlöshet.

  • Sömnighet.


Mindre vanliga

Cerebrovaskulär skada.


Mycket sällsynt

Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (se avsnitt 4.4).

Hjärtat

Mindre vanliga

  • Arytmi, företrädesvis supraventrikulär.

  • Hjärtsvikt.


Sällsynt

Hjärtinfarkt.

Blodkärl

Sällsynt

Kliniska tecken på perifer vaskulit och gangrän.

Hypotension.


Mycket sällsynt

Kapillärläckagesyndrom (se avsnitt 4.4).

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanlig

Dyspné – oftast lätt och snabbt övergående utan behandling.


Vanliga

  • Hosta.

  • Rinit.


Mindre vanliga

  • Interstitiell pneumonit (se avsnitt 4.4).

  • Bronkospasm - vanligen lätt och övergående, men kan kräva parenteral behandling.


Sällsynta

  • Lungödem.

  • Respiratoriskt distress-syndrom hos vuxna (ARDS) (se avsnitt 4.4).

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

  • Kräkningar.

  • Illamående.


Vanliga

  • Diarré.

  • Stomatit och sår i munnen

  • Förstoppning.


Mycket sällsynta

Ischemisk kolit.

Lever och gallvägar

Mycket vanlig

Förhöjda levertransaminasvärden (ASAT och ALAT) och alkaliskt fosfatas.


Vanlig

Ökat bilirubin.


Mindre vanliga

Allvarlig hepatotoxicitet, inklusive leversvikt och död.


Sällsynt

Ökad gamma-glutamyltransferas (γ-GT)

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

  • Allergiska hudutslag ofta med klåda.

  • Alopeci.


Vanliga

  • Klåda.

  • Svettningar.


Sällsynta

Allvarliga hudreaktioner inklusive deskvamation och bullösa hudutslag.

  • Ulceration.

  • Blås- och sårbildning.

  • Hudfjällning.


Mycket sällsynt

Toxisk epidermal nekrolys

Stevens-Johnson syndrom.

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga

  • Ryggsmärta.

  • Myalgi.

Njurar och urinvägar

Mycket vanliga

  • Hematuri.

  • Mild proteinuri.


Mindre vanliga

  • Njursvikt (se avsnitt 4.4).

  • Hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS) (se avsnitt 4.4).

Allmänna symtom och symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

  • Influensaliknande symtom – de vanligaste symtomen är feber, huvudvärk, frossa, myalgi, asteni och anorexi. Hosta, rinit, sjukdomskänsla, svettningar och sömnsvårigheter har också rapporterats.

  • Ödem/perifert ödem – inkluderande ansiktsödem. Ödem är vanligen reversibelt efter att behandlingen avbrutits.


Vanliga

  • Feber.

  • Asteni.

  • Frossa.


Sällsynt

Reaktioner på injektionsstället – huvudsakligen av mild karaktär.

Skador och förgiftningar

Sällsynta

  • Strålningstoxicitet (se avsnitt 4.5).

  • Strålningsinducerad hudreaktion (radiation recall).

Kombinationsbehandling vid bröstcancer

Frekvensen av grad 3 och 4 hematologiska toxicitet, särskilt neutropeni, ökar när gemcitabin används i kombination med paklitaxel. Ökningen av dessa biverkningar åtföljs dock inte av en ökad incidens av infektioner eller blödningsepisoder. Trötthet och neutropeni med feber förekommer mer frekvent när gemcitabin ges i kombination med paklitaxel. Trötthet, som inte sätts i samband med anemi, försvinner vanligtvis efter den första behandlingscykeln.


Biverkningar grad 3 och 4

Paklitaxel jämfört med gemcitabin plus paklitaxel

Antal patienter (%)

Paklitaxel arm
(n=259)

Gemcitabin plus paklitaxel arm

(n=262)

Grad 3

Grad 4

Grad 3

Grad 4

Laboratorietest



Anemi

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

Trombocytopeni

0

0

14 (5,3)

1 (0,4)

Neutropeni

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

Icke-laboratorietest



Neutropeni med feber

3 (1,2)

0

12 (4,6)

1(0,4)

Trötthet

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

Diarré

5 (1,9)

0

8 (3,1)

0

Motorisk neuropati

2(0,8)

0

6(2,3)

1(0,4)

Sensorisk neuropati

9(3,5)

0

14(5,3)

1(0,4)

* Grad 4 neutropeni som varade mer än 7 dagar förekom hos 12,6 % av patienterna i kombinationsarmen och hos 5 % av patienterna i paklitaxelarmen.


Kombinationsbehandling vid blåscancer


Biverkningar grad 3 och 4

MVAC jämfört med gemcitabin plus cisplatin

Antal patienter (%)

MVAC (metotrexat, vinblastin, doxorubicin och cisplatin) arm
(n=196)

Gemcitabin plus cisplatin arm

(n=200)

Grad 3

Grad 4

Grad 3

Grad 4

Laboratorietest



Anemi

30(16)

4(2)

47(24)

7(4)

Trombocytopeni

15(8)

25(13)

57(29)

57(29)

Icke-laboratorietest



Illamående och kräkning

37(19)

3(2)

44(22)

0(0)

Diarré

15(8)

1(1)

6(3)

0(0)

Infektion

19(10)

10(5)

4(2)

1(1)

Stomatit

34(18)

8(4)

2(1)

0(0)

Kombinationsbehandling vid ovarialcancer


Biverkningar grad 3 och 4

Karboplatin jämfört med gemcitabin plus karboplatin

Antal patienter(%)

Karboplatin arm

(n=174)

Gemcitabin plus karboplatin arm

(n=175)

Grad 3

Grad 4

Grad 3

Grad 4

Laboratorietest



Anemi

10(5,7)

4(2,3)

39(22,3)

9(5,1)

Neutropeni

19(10,9)

2(1,1)

73(41,7)

50(28,6)

Trombocytopeni

18(10,3)

2(1,1)

53(30,3)

8(4,6)

Leukopeni

11(6,3)

1(0,6)

84(48,0)

9(5,1)

Icke-laboratorieprover



Blödning

0(0,0)

0(0,0)

3(1,8)

(0,0)

Neutropeni med feber

0(0,0)

0(0,0)

2(1,1)

(0,0)

Infektion utan

neutropeni

0(0,0)

0(0,0)

(0,0)

1(0,6)

Sensorisk neuropati var också mer frekvent vid kombinationsbehandling än vid behandling med enbart karboplatin.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket, Box 26, SE-751 03 Uppsala. Webbplats: www.lakemedelsverket.se.


4.9 Överdosering


Det finns ingen känd antidot till gemcitabin. Doser upp till 5,7 g/m2 har administrerats som intravenös infusion under 30 minuter varannan vecka med kliniskt acceptabel toxicitet. Vid misstanke om överdosering bör patientens blodbild följas och adekvat behandling ges vid behov.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: pyrimidinanalog

ATC-kod L01BC05


Verkningsmekanism

Cellulär metabolism och verkningsmekanism: Gemcitabin (dFdC), som är en pyrimidinantimetabolit, metaboliseras intracellulärt av nukleosidkinas till de aktiva difosfat (dFdCDP)- och trifosfat (dFdCTP)- nukleosiderna. Den cytotoxiska effekten av gemcitabin beror på hämning av DNA-syntesen genom två verkningssätt hos dFdCDP och dFdCTP. För det första inhiberar dFdCDP ribonukleotidreduktas, som unikt katalyserar de reaktioner som producerar deoxinukleosidtrifosfater (dCTP) till DNA-syntes. Inhibering av detta enzym med dFdCDP reducerar koncentrationen av deoxinukleosider generellt och speciellt dCTP. För det andra konkurrerar dFdCTP med dCTP om att inkorporeras i DNA.


På samma sätt kan också en mindre mängd gemcitabin inkorporeras i RNA. Således medför den minskade intracellulära koncentrationen av dCTP att upptaget av dFdCTP ökar i DNA. DNA-polymeras epsilon saknar förmåga att avlägsna gemcitabin och reparera DNA-strängen som bildas. När gemcitabin inkorporeras i DNA utökas DNA-strängen med en nukleotid. Denna utökning betyder i princip en fullständig inhibering av den fortsatta DNA-syntesen (maskerat kedjeavslut). Gemcitabin verkar genom att inducera celldöd så kallad apoptos efter inkorporering till DNA.


Farmakodynamisk effekt

Cytotoxisk aktivitet i cellkulturer

Gemcitabin visar en signifikant cytotoxicitet gentemot en mångfald av murina och humana tumörceller. Dess verkan är fasspecifik på så sätt att gemcitabin primärt dödar celler som genomgår DNA-syntes (S-fas) och under vissa omständigheter blockerar cellcykeln på gränsen mellan G1/S-fasen. In vitro är den cytotoxiska effekten av gemcitabin både koncentrations- och tidsberoende.


Antitumöraktivitet i prekliniska modeller

I djurmodeller är gemcitabins antitumöraktivitet beroende avadministreringsfrekvensen. När gemcitabin ges dagligen ses en hög mortalitet bland djuren men ringa antitumöraktivitet. Ges gemcitabin däremot var tredje eller fjärde dag kan det ges i icke-letala doser med stor antitumöraktivitet gentemot ett brett spektrum av mustumörer.

Klinisk effekt och säkerhet

Blåscancer

En randomiserad fas III studie på 405 patienter med avancerad eller metastaserad urotelial övergångsepitelcancer visade ingen skillnad mellan de två behandlingsarmarma, gemcitabin/cisplatin respektive metotrexat/vinblastin/adriamycin/cisplatin (MVAC), med avseende på median överlevnad (12,8 respektive 14,8 månader, p=0,547), tid till sjukdomsprogression (7,4 respektive 7,6 månader, p=0,842) samt behandlingssvar (49,4 % respektive 45,7 %, p=0,512). Kombinationen gemcitabin och cisplatin hade dock en bättre toxicitetsprofil än MVAC.


Pancreascancer

I en randomiserad fas III studie på 126 patienter med avancerad eller metastaserande pankreascancer visades gemcitabin en statistiskt signifikant högre svarsfrekvens med avseende på klinisk nytta än 5-fluorouracil (23,8 % respektive 4,8 %, p=0,0022). Dessutom observerades en statistiskt signifikant förlängning av progressionstiden från 0,9 till 2,3 månader (log-rank p<0,0002) samt en statistisk signifikant förlängning av median överlevnadstid från 4,4 till 5,7 månader (log-rank p<0,0024) hos patienter som behandlades med gemcitabin jämfört med patienter som behandlades med 5-fluorouracil.


Icke-småcellig lungcancer

I en randomiserad fas III studie på 522 patienter med inoperabel, lokal avancerad metastaserande icke-småcellig lungcancer visade gemcitabin i kombination med cisplatin en statistiskt signifikant högre responsfrekvens än enbart cisplatin (31% respektive 12%, p<0,0001). En statistiskt signifikant förlängning av tiden till progression, från 3,7 till 5,6 månader (log-rank p<0,0012) samt en statistiskt signifikant förlängning av median överlevnaden från 7,6 månader till 9,1 månader (log-rank p<0,004) observerades hos patienter som behandlades med gemcitabin/cisplatin jämfört med patienter som behandlats med cisplatin.

I en annan randomiserad fas III studie på 135 patienter med icke-småcellig lungcancer i stadium IIIB eller IV visade en statistiskt signinfikant högre responsfrekvens för kombinationen gemcitabin/cisplatin än för kombinationen cisplatin/etoposid (40,6 % respektive 21,2 %, p=0,025). En statistiskt signifikant förlängning av tid till progression, från 4,3 månader till 6,9 månader (p=0,014) observerades hos patienter som behandlats med gemcitabin/cisplatin jämfört med patienter behandlats med cisplatin/etoposid.

Tolerabiliteten var i båda studierna likartad för de två behandlingsarmarna.

Ovarialcancer

I en randomiserad fas III studie på 356 patienter med avancerad epitelial ovarialcancer som hade recidiverat minst 6 månader efter att ha avslutat platinumbaserad behandling randomiserades patienterna till behandling med gemcitabin och karboplatin (GCb) eller karboplatin (Cb). En statistiskt signifikant förlängning av tid till progression, från 5,8 månader till 8,6 månader (log-rank p=0,0038) observerades hos patienter som behandlats med GCb jämfört med patienter som behandlats med Cb. Skillnaden i responsfrekvens 47,2% i GCb-armen mot 30,9% i Cb-armen (p=0,0016) och median överlevnad, 18 månader (GCb) mot 17,3 månader (Cb) (p=0,73) var till GCbs-armens fördel.


Bröstcancer

I en randomiserad fas III studie på 529 patienter med inoperabel, lokalt recidiverande eller metastaserande bröstcancer med recidiverande sjukdom efter adjuvant/neoadjuvant kemoterapi visades gemcitabin i kombination med paklitaxel en statistiskt signifikant förlängning av tid till dokumenterad sjukdomsprogression från 3,98 till 6,14 månader (log-rank p=0,0002) hos patienter som behandlats med gemcitabin/paklitaxel jämfört med patienter som behandlats med paklitaxel. Efter 377 dödsfall var den totala överlevnaden 18,6 månader mot 15,8 månader (log-rank p=0,0489, HR 0,82) hos patienter som behandlats med paklitaxel och total responsfrekvens 41,4 % respektive 26,2 % (p=0,0002).


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Gemcitabins farmakokinetik har undersökts hos 353 patienter i sju studier, 121 kvinnor och 232 män. Åldern varierade mellan 29 och 79 år. Bland dessa patienter hade cirka 45 % icke-småcellig lungcancer och 35 % pankreascancer. Följande farmakokinetiska parametrar erhölls: dosintervallet ligger mellan 500 och 2592 mg/m2och infusionstiden varierade från mellan 0,4 till 1,2 timmar.


Absorption

Maximal plasmakoncentration (erhölls inom 5 minuter efter det att infusionen stoppats) låg mellan 3,2 till 45,5 μg/ml. Plasmakoncentrationen för modersubstansen efter en dos av 1000 mg/m2/30 minuter är större än 5 g/ml i cirka 30 minuter efter avslutad infusion och större än 0,4 g/ml under ytterligare en timme.


Distribution

Distributionsvolymen (central volym) är 12,4 liter/m2för kvinnor och 17,5 liter/m2för män (den interindividuella variabiliteten var 91,9 %). Distributionsvolymen för perifer volym var 47,4 liter/m2, ingen skillnad mellan kön förelåg.

Plasmaproteinbindning var negligerbar.

Halveringstid: varierade från 42 till 94 minuter beroende på ålder och kön. För den rekommenderade dosregimen är eliminationen av gemcitabin praktiskt taget fullständig inom 5 till 11 timmar efter infusionsstart. Gemcitabin ackumuleras inte vid administrering en gång per vecka.


Metabolism

Gemcitabin metaboliseras snabbt av cytidindeaminas i lever, njurar, blod och andra vävnader.

Intracellullär metabolism av gemcitabin bildar mono-, di- och trifosfater av gemcitabin (dFdCMP, dFdCDP och dFdCTP), av vilka dFdCDP och dFdCTP anses som aktiva. Dessa intracellulära metaboliter återfinns ej i detekterbar mängd i plasma eller urin. Den primära metaboliten 2´-deoxi-2´,2´-difluoruridin (dFdU) är inte aktiv och återfinns i plasma och urin.


ElimineringSystemisk clearance varierar från 29,2 liter/timme/m2 till 92,2 liter/timme/m2beroende på kön och ålder (den interindividuella variabiliteten var 52,2 %). Clearance för kvinnor var cirka 25 % lägre än för män. Trots snabb clearance tycks den avta med åldern både för män och kvinnor. För den rekommenderade gemcitabindosen på 1000 mg/m2 administrerat som infusion under 30 minuter innebär inte en lägre clearance för kvinnor och män att gemcitabindosen behöver reduceras.

Oförändrad gemcitabin utsöndras i urinen till mindre än 10 %.

Njurclearance var 2 till 7 liter/timme/m2.


Under veckan efter administrering återfanns 92 %-98 % av den administrerade gemcitabindosen, 99 % i urinen huvudskligen som dFdU, och 1 % av dosen utsöndras i feces.


dFdCTP-kinetik

Denna metabolit återfinns i blodets perifera mononukleära celler och informationen nedan refererar till dessa celler. Den intracellulära koncentrationer ökar proportionellt med gemcitabindoser på 35-350 mg/m2/30 min, vilket ger en steady-state koncentration på 0,4-5 mikrogram/ml.

Vid plasmakoncentrationer av gemcitabin över 5 mikrogram/ml ökar inte dFdCTP-nivån, vilket indikerar att en mättnad uppstår i dessa celler. Den terminala halveringstiden är 0,7-12 timmar.


dFdU-kinetik

Maximal plasmakoncentration (3-15 minuter efter avslutad infusion, 1000 mg/m2/30 min): 28-52 μg/ml. Lägsta koncentration efter dosering en gång per vecka: 0,07-1,12 µg/ml utan någon tydlig ackumulering.

I en trifasisk plasmakoncentration -tidskurva är den terminal halveringstid: 65 timmar (spridning 33-84 timmar).

Omvandling från modersubstansen till dFdU: 91 % - 98 %.

Genomsnittlig distributionsvolym i centralt kompartment: 18 liter/m2 (11-22 liter/m2).

Genomsnittlig distributionsvolym (steady-state, Vss): 150 liter/m2 (96-228 liter/m2).

Vävnadsdistribution: Omfattande.

Genomsnitt clearance: 2,5 liter/tim/m2 (1-4 liter/tim/m2).

Utsöndring i urinen: Total.


Kombinationsbehandling med paklitaxel

Kombinationsbehandling förändrar inte farmakokinetiken, för vare sig gemcitabin eller paklitaxel.


Kombinationsbehandling med karboplatin

Farmakokinetiken av gemcitabin förändras inte då det ges i kombination med karboplatin.


Nedsatt njurfunktion

Mild till måttlig njurinsufficiens (GFR 30 ml/min – 80 ml/min) har ingen konsekvent, signifikant effekt på farmakokinetiken för gemcitabin.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Långtidsstudier på upp till 6 månader har utförts på mus och hund. Det viktigaste fyndet var en reversibel suppression av hematopoiesen. Effekten var beroende av dos och doseringsintervall.


Gemcitabin var mutagent i ett in vitro mutationstest och i ett in vivo mikrokärntest på benmärg. Långtidsstudier på djur för att studera den karcinogena potentialen har ej utförts.


I fertilitetsstudier har gemcitabin gett upphov till reversibel hypospermatogenes hos hanmöss. Ingen effekt på fertiliteten har påvisats hos honmöss.


Utvärdering av experimentella djurstudier tyder på reproduktionstoxikologiska effekter på t ex embryots eller fostrets utveckling, dräktighetens förlopp eller peri- och postnatal utveckling.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Mannitol (E421)

Natriumacetattrihydrat

Natriumhydroxid 1 N (för pH-justering)


6.2 Inkompatibiliteter


Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6.


6.3 Hållbarhet


Pulver

3 år


Rekonstituerad lösning

Kemisk och fysikalisk stabilitet har påvisats i 24 timmar vid 25°C.

Av mikrobiologiska skäl bör produkten användas omedelbart. Ifall preparatet ej används omedelbart är förvaringstiden och omständigheterna före användningen användarens ansvar.

Rekonstituerad gemcitabinlösning får ej förvaras i kylskåp, eftersom utfällning kan ske.


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Förvaras i skydd av kyla. Får ej frysas.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


Gemcitabin Actavis är förpackad i injektionsflaskor av ofärgat glas (typ I) med bromobutylpropp, förseglad med aluminiumring och grå polypropen-hätta. Injektionsflaskan packas med eller utan skyddande plastöverdrag.


Förpackningsstorlekar

En injektionsflaska innehåller 200 mg gemcitabin.

En injektionsflaska innehåller 1 g gemcitabin.

En injektionsflaska innehåller 2 g gemcitabin.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering


Hantering

Normala säkerhetsrutiner för cytostatika ska iakttas vid beredning och kassering av infusionsvätskan. Hantering av infusionsvätskan bör ske i dragskåp, varvid skyddsrock och handskar bör användas. Finns ej dragskåp tillgängligt bör utrustningen kompletteras med munskydd och skyddsglasögon.

Om preparatet kommer i kontakt med ögonen, kan detta ge upphov till allvarlig irritation. Ögonen sköljs omedelbart och grundligt med vatten. Vid bestående irritation bör läkare kontaktas. I händelse av spill på huden, skölj noga med vatten.


Anvisningar för beredning (och ytterligare spädning, om relevant)

Endast steril natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) (utan konserveringsmedel) får användas för spädning. Maximal gemcitaminkoncentration efter rekonstituering är 40 mg/ml på grund av löslighetsfaktorer. Rekonstituering av högre koncentration än 40 mg/ml ska undvikas då detta kan resultera i ofullständig upplösning.


- Använd aseptisk teknik vid rekonstituering och ytterligare spädning av gemcitabininfusion vid intravenös administrering.


- För rekonstituering, tillsätt den lämpliga mängden steril natriumkloridlösning för injektion

9 mg/ml (0,9 %) utan konserveringsmedel, (som angivet i tabellen nedan) och skaka för upplösning.


Förpackningsstorlek

Volym steril natriumkloridlösnig för injektion 9 mg/ml

(0,9 %) utan konserveringsmedel som ska tillsättas

Totalvolym efter rekonstituering

Slutlig koncentration

200 mg

5 ml

5,26 ml

38 mg/ml

1 g

25 ml

26,3 ml

38 mg/ml

2 g

50 ml

52,6 ml

38 mg/ml

Ytterligare spädning med natriumkloridlösning för injektion 9 mg/ml (0,9 %) utan konserveringsmedel kan göras. Rekonstituerad lösning är en klar, färglös till svagt gul lösning.


- Läkemedel för parenteral användning ska inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning före administrering. Om partiklar förekommer ska lösningen ej administreras.


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Actavis Group PTC ehf,

Reykjavikurvegi 76-78

IS-220 Hafnarfjordur

Island


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


44256


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


Datum för det första godkännandet: 17-23-2008

Datum för den senaste förnyelsen: 14-10-2013


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2014-11-10

16