Information för alternativet: Hypoloc Comp 5 Mg/12,5 Mg Filmdragerad Tablett, visa andra alternativ

Välj alternativ:

1. Hypoloc Comp 5 Mg/12,5 Mg Filmdragerad Tablett
2. Hypoloc Comp 5 Mg/25 Mg Filmdragerad Tablett

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Hypoloc Comp 5 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje Hypoloc Comp tablett innehåller 5 mg nebivolol (som nebivololhydroklorid: 2,5 mg SRRR-nebivolol eller d-nebivolol och 2,5 mg RSSS-nebivolol eller l-nebivolol) och 12,5 mg hydroklortiazid.

Hjälpämne med känd effekt: Varje tablett innehåller 129,25 mg laktos (se avsnitt 4.4)

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Hypoloc Comp 5 mg/12,5 mg: Nästan rosa, runda, lätt bikonvexa filmdragerade tabletter med ”5/12.5” präglat på den ena sidan och med brytskåra på den andra sidan.

Brytskåran är inte till för att dela tabletten i lika stora doser utan enbart för att underlätta nedsväljning.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling av essentiell hypertoni.

Hypoloc Comp 5 mg/12,5 mg fast doskombination är indicerad för patienter vilkas blodtryck är kontrollerat av nebivolol 5 mg och hydroklortiazid 12,5 mg givet samtidigt.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Vuxna

Hypoloc Comp 5 mg/12,5 mg är indicerad för patienter vilkas blodtryck har visats bli tillräckligt kontrollerat med nebivolol 5 mg och hydroklortiazid 12,5 mg givet samtdigt.

Dygnsdosen är 1 tablett (5 mg/12,5 mg) som bör tas vid samma tid varje dag.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Hypoloc Comp bör inte ges till patienter med allvarlig nedsatt njurfunktion (se också 4.3 och 4.4)

Patienter med leverinsufficiens

Erfarenheten från behandling av patienter med leverinsufficiens eller nedsatt leverfunktion är begränsad. Därför är Hypoloc Comp kontraindicerat för dessa patienter.

Äldre

Med hänsyn till den begränsade erfarenheten från behandling av patienter över 75 år skall försiktighet iakttas och noggrann uppföljning ske hos dessa patienter.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Hypoloc Comp för barn och ungdomar i ålder under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Användning rekommenderas därför inte till barn och ungdomar.

Administreringssätt

Oral användning.

Tabletter kan tas vid måltider.

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot de aktiva innehållsämnena eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Överkänslighet mot andra sulfonamidderivat (eftersom hydroklortiazid är ett sulfonamidderivat).

• Leverinsufficiens eller nedsatt leverfunktion.

• Anuri, svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance <30 ml/min).

• Akut hjärtsvikt, kardiogen chock eller episoder med dekompenserad hjärtsvikt som kräver inotrop i.v. behandling.

• Sick sinus-syndrom, inklusive SA-block.

• AV-block av grad II och III (utan pacemaker).

• Bradykardi (puls < 60 slag/min innan behandlingsstart).

• Hypotoni (systoliskt blodtryck < 90 mmHg).

• Svår perifer cirkulationsrubbning.

• Anamnes på bronkialspasm och bronkial astma.

• Obehandlat feokromocytom.

• Metabol acidos.

• Refraktär hypokalemi, hyperkalcemi, hyponatremi och symtomgivande hyperurikemi.

4.4 Varningar och försiktighet

Alla varningar relaterade till varje enskild komponent listad nedan, gäller också för den fasta kombinationen av Hypoloc Comp. Se också avsnitt 4.8.

Nebivolol

Följande varningar och försiktighetsmått gäller generellt för beta-receptorblockerare.

Hydroklortiazid

Rubbningar i elektrolytbalansen: Liksom vid all behandling med diuretika, bör regelbunden bestämning av serumelektrolyter utföras med lämpliga tintervaller. Tiazider, inklusive hydroklortiazid, kan orsaka rubbningar i vätske- eller elektrolytbalansen (hypokalemi, hyponatremi och hypokloremisk alkalos). Varningssignaler för vätske- eller elektrolytobalans är muntorrhet, törst, svaghet, letargi, dåsighet, rastlöshet, muskelsmärtor eller kramper, muskeltrötthet, hypotoni, oliguri, takykardi och gastrointestinala störningar såsom illamående och kräkningar. Risken för hypokalemi är störst hos patienter med levercirros, snabb urinutsöndring, otillräckligt peroralt intag av elektrolyter eller samtidig behandling med kortikosteroider eller ACTH (se avsnitt 4.5). Patienter med långt QT-syndrom, antingen kongenialt eller iatrogeniskt, löper en särskilt hög risk vid hypokalemi. Hypokalemi ökar kardiotoxiciteten hos digitalisglykosider och risken för hjärtarytmi. Kaliumnivåerna måste övervakas regelbundet hos patienter med risk för hypokalemi, med början under den första behandlingsveckan. Vid varmt väder kan patienter med ödem få hyponatremi på grund av utspädning. Klorbrist är vanligen lätt och behöver i allmänhet inte behandlas.

Tiazider kan minska kalciumutsöndringen i urin och orsaka en svag, oregelbunden, lätt ökning av kalciumkoncentrationen i serum i frånvaro av kända störningar i kalciummetabolismen. Distinkt hyperkalcemi kan vara tecken på dold hyperparatyreoidism. Tiazider bör sättas ut innan funktionstester av paratyroidea utförs.

Tiazider har visats öka utsöndringen av magnesium i urin, vilket kan leda till hypomagnesemi.

Nebivolol/hydroklortiazid kombination

Förutom varningarna relaterade till de enskilda komponenterna gäller följande särskilt för Hypoloc Comp:

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Farmakodynamiska interaktioner:

Nebivolol

Följande interaktioner gäller generellt för beta-receptorblockerare.

Klass I antiarytmika (kinidin, hydrokinidin, cibenzolin, flekainid, disopyramid, lidokain, mexiletin, propafenon): effekten på atrioventrikulär överledningstid kan förstärkas och negativ inotrop effekt öka (se avsnitt 4.4).

Kalciumkanalantagonister av typen verapamil/diltiazem: negativ inverkan på kontraktilitet och atrioventrikulär överledning. Intravenös administrering av verapamil hos patienter som behandlas med beta-receptorblockerare kan medföra uttalad hypotoni och atrioventrikulärblock (se avsnitt 4.4).

Centralt verkande antihypertensiva medel (klonidin, guanfacin, moxonidin, metyldopa rilmenidin): samtidig användning av centralt verkande antihypertensiva läkemedel kan försämra hjärtsvikt genom en sänkning av den centrala sympatikustonusen (sänkning av puls och hjärtminutvolym, vasodilatation) (se avsnitt 4.4). Plötslig utsättande, speciellt innan utsättande av beta-receptorblockerare, kan öka risken för hypertoniåterfall.

Klass III antiarytmatika (amiodaron): effekten på atrioventrikulär överledningstid kan förstärkas.

Anestetika - flyktiga, halogenerade: samtidig användning av beta-receptorblockerare och anestetika kan försvaga reflektorisk takykardi och öka risken för blodtryckssänkning (se avsnitt 4.4). Som en generell regel, undvik plötsligt utsättande av behandling med beta‑receptorblockerare. Narkosläkaren skall informeras om att patienten står på Hypoloc Comp.

Insulin och perorala diabetika: trots att nebivolol inte påverkar glukosnivåerna kan samtidig användning dölja symtom på hypoglykemi (palpitationer, takykardi).

Baklofen (antispastiskt läkemedel), amifostin (antineoplastiskt tillägg): samtidig administrering av antihypertensiva läkemedel kan orsaka ytterligare sänkning av blodtrycket. Doseringen av antihypertensiva läkemedel bör därför anpassas därefter.

Digitalisglykosider: samtidig användning kan öka den atrioventrikulära överledningstiden. Kliniska studier med nebivolol har inte påvisat några kliniskt relevanta interaktioner.

Nebivolol påverkar inte digoxins kinetik.

Kalciumantagonister av dihydropyridintyp (amlodipin, felodipin, lacidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin): samtidig användning kan öka risken för hypotoni och en ökad risk för ytterligare försämring av kammarpumpsfunktionen hos patienter med hjärtsvikt kan inte uteslutas.

Antipsykotika, antidepressiva medel (tricykliska antidepressiva, barbiturater och fenotiaziner): samtidig användning kan förstärka beta-receptorblockerarens hypotensiva effekt (additiv effekt).

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID): ingen effekt på nebivolols blodtryckssänkande effekt.

Sympatomimetika: samtidig användning kan motverka effekten av beta-receptorblocekrare. Beta-adrenerga medel kan leda till obehindrad alfa-adrenerg aktivitet av sympatikomimetika med både alfa- och beta-adrenerga effekter (risk för hypertoni, allvarlig bradykardi och hjärtblockad).

Hydroklortiazid

Potentiella interaktioner relaterade till hydroklortiazid:

Litium: Den renala utsöndringen av litium reduceras av tiazid och följaktligen kan risken för litiumtoxicitet öka vid samtidig användning med hydroklortiazid. Samtidig användning av Hypoloc Comp och litium rekommenderas därför inte. Om kombinationen anses nödvändig rekommenderas att litiumnivån i serum noggrant följs.

Läkemedel som påverkar kaliumnivån: Den kaliumreducerad effekten hos hydroklortiazid (se avsnitt 4.4) kan förstärkas vid samtidig administrering av andra läkemedel förknippade med kaliumförluster och hypokalemi (t.ex. andra kaliuretiska diuretika, laxermedel, kortikosteroider, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, natriumpenicillin G eller salicylsyraderivat). Sådan kombination rekommenderas därför inte.

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID):NSAIDs(d.v.s. acetylsalicylsyra (>3g/dygn) COX-2-hämmare och icke selektiva NSAIDs) kan reducera den antihypertensiva effekten av tiaziddiuretika

Kalciumsalter: Tiaziddiuretika kan leda till ökade kalciumnivåer i serum till följd av minskad utsöndring. Om kalciumsupplement måste förskrivas bör kalciumnivån i serum följas och kalciumdoseringen justeras.

Hjärtglykosider: Tiazidinducerad hypokalemi eller hypomagnesemi gynnar uppkomsten av digitalisinducerad hjärtarytmi.

Läkemedel som påverkas av störningar i serumkalium: Periodisk övervakning av serumkalium och EKG rekommenderas när Hypoloc Comp ges tillsammans med läkemedel som påverkas av störningar i serumkalium (t.ex. digitalisglykosider och antiarytmika) och följande torsades de pointes (ventrikulär takykardi) - inducerande läkemedel (inkl. vissa antiarytmika) då hypokalemi är en predisponerande faktor för torsades de pointes (ventrikulär takykardi):

• Klass IA antiarytmika (t.ex. kinidin, hydrokinidin, disopyramid).

• Klass III antiarytmika (t.ex. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).

• Vissa antipsykotika: (t.ex. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)

• Andra: (t.ex. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin i.v.).

Icke-depolariserande muskelrelaxantia (t.ex. tubokurarin): Effekten av icke-depolariserande skelettmuskelrelaxantia kan förstärkas av hydroklortiazid.

Diabetika (perorala läkemedel och insulin): Behandling med tiazid kan påverka glukostoleransen. Dosjustering av diabetika kan bli nödvändig (se avsnitt 4.4).

Metformin: Metformin bör användas med försiktighet på grund av risken för laktosacidos, inducerad av möjlig njursvikt relaterad till hydroklortiazid.

Betablockerare och diazoxid: Den hyperglykemiska effekten av betablockerare andra än nebivolol och diazoxid kan förstärkas av tiazider.

Pressoraminer (t.ex. noradrenalin): Effekten av pressoraminer kan minska.

Läkemedel för behandling av gikt (probenecid, sulfinpyrazon och allopurinol): Dosjustering av läkemedel som ökar utsöndringen av urinsyra kan bli nödvändig eftersom hydroklortiazid kan öka nivån av urinsyra i serum. Dosökning av probenecid eller sulfinpyrazon kan bli nödvändig. Samtidig administrering av en tiazid kan öka incidensen av överkänslighetsreaktioner mot allopurinol.

Amatadin: Tiazider kan öka risken för biverkningar orsakade av amantadin.

Salicylater: Vid höga doser av salicylater kan hydroklortiazid förstärka den toxiska effekten av salicylater på det centrala nervsystemet.

Ciklosporin: Samtidig behandling med ciklosporin kan öka risken för hyperurikemi och giktliknande komplikationer.

Joderade kontrastmedel: Vid diuretikainducerad dehydrering finns det en ökad risk för akut njursvikt, särskilt vid höga doser av jodhaltiga produkter. Patienter bör rehydreras innan administrering.

Potentiella interaktioner relaterade till både nebivolol och hydroklortiazid:

Andra antihypertensiva läkemedel: det kan förekomma additiva hypotensiva effekter eller förstärkning vid samtidig behandling med andra antihypertensiva läkemedel.

Antipsykotika, tricykliska antidepressiva läkemedel, barbiturater, narkotika och alkohol:samtidig administrering av Hypoloc Comp med dessa läkemedel kan förstärka den hypotensiva effekten och/eller leda till postural hypotoni.

Farmakokinetiska interaktioner:

Nebivolol

Då nebivolols metabolism involverar isoenzymet CYP2D6 kan samtidig administrering av substanser som hämmar detta enzym, speciellt paroxetin, fluoxetin, tioridazin och kinidin, medföra ökade plasmanivåer av nebivolol förknippade med en ökad risk för uttalad bradykardi och biverkningar.

Samtidig administrering av cimetidin gav förhöjda plasmanivåer av nebivolol, utan förändring av den kliniska effekten. Samtidig administrering av ranitidin påverkade inte nebivolols farmakokinetiska egenskaper. Om Hypoloc Comp tas till måltid och antacida intas mellan målen kan båda läkemedlen förskrivas samtidigt. Kombination av nebivolol och nikardipin gav en smärre ökning av plasmanivåerna av båda läkemedlen, utan att påverka den kliniska effekten. Samtidig administrering av alkohol, furosemid eller hydroklorotiazid påverkade inte nebivolols farmakokinetiska egenskaper. Nebivolol påverkar inte warfarins farmakokinetiska eller farmakodynamiska egenskaper.

Hydroklortiazid

Absorptionen av hydroklortiazid försämras i närvaro av anjonbytare (t.ex. kolestyramin eller kolestipolhartser).

Cytostatika: Vid samtidigt anvnändning av hydroklortiazid och cytostatika (t.ex. cyklofosfamid, fluorouracil, metotrexat) skall en ökad benmärgstoxicitet (speciellt granulocytopeni) förväntas.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med Hypoloc Comp saknas. Djurstudier med de två enskilda komponenterna är ofullständiga beträffande effekt av kombinationen nebivolol och hydroklortiazid på reproduktionen (se avsnitt 5.3).

Nebivolol

Det finns otillräckliga data vid användning av nebivolol under graviditet för att fastställa dess potentiella skadliglighet. Nebivolol har dock farmakologiska egenskaper som kan orsaka skadliga effekter hos gravida och/eller foster/nyfödda. Beta-reptorblockerare reducerar i allmänhet perfusionen genom placenta vilket har satts i samband med tillväxtretardation, intrauterin död, missfall eller för tidig förlossning. Biverkningar (t ex hypoglykemi och bradykardi) kan förkomma hos fostret och nyfödda barn. Om behandling med beta-adrenoceptorblockerare är nödvändig är beta-1-selektiva adrenoceptorblockerare att föredra. Nebivolol ska användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt. Om behandling med nebivolol anses nödvändig rekommenderas att det uteroplacentala blodflödet och fostrets tillväxt övervakas noggrant. Om skadliga effekter på graviditet eller foster uppstår ska alternativa behandlingar övervägas. Det nyfödda barnet ska övervakas noggrant. Symtom på hypoglykemi och bradykardi förväntas vanligtvis inom de 3 första dagarna.

Hydroklortiazid

Erfarenhet av hydroklortiazid under graviditet är begränsad, framför allt under den första trimestern. Data från djurstudier är otillräckliga.

Hydroklortiazid passerar placentan. Baserad på den farmakologiska verkningsmekanismen för hydroklortiazid kan användning under den andra och tredje trimestern störa den fetoplacentära perfusionen och orsaka fetala och neonatala effekter såsom ikterus, rubbningar i elektrolytbalansen och trombocytopeni.

Hydroklortiazid bör inte användas vid graviditetsödem, graviditetshypertoni eller havendeskapsförgiftning på grund av risken för minskad plasmavolym och försämrad placentagenomblödning, utan att sjukdomsförloppet påverkas positivt.

Hydroklortiazid bör inte användas vid essentiell hypertoni hos gravida kvinnor, utom vid sällsynta situationer då ingen annan behandling finns att tillgå.

Amning

Det är inte känt om nebivolol utsöndras i bröstmjölk. Djurstudier har visat att nebivolol utsöndras i bröstmjölk. De flesta betablockerare, särskilt lipofila substanser, som nebivolol och dess aktiva metaboliter, passerar över i modersmjölk om än i varierande utsträckning. Hydroklortiazid utsöndras i små mängder i bröstmjölk. Tiazider i höga doser som orsakar intensiv diures kan hämma mjölkproduktionen. Användning av Hypoloc Comp under amning rekommenderas ej. Om Hypoloc Comp används under amning, bör dosen hållas så låg som möjligt.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Det finns inga studier avseende eventuell påverkan på förmågan att framföra fordon eller hantera maskiner. Vid bilkörning eller hantering av maskiner bör det beaktas att sömnighet, yrsel och trötthet tillfälligt kan förekomma.

4.8 Biverkningar

Biverkningar anges separat för varje enskild aktiv substans.

Nebivolol

Rapporterade biverkningar efter administrering av nebivolol ensamt, vilka i de flesta fall är lätta till måttliga, är tabellerade nedan per organsystem och frekvensgrupp:

Organsystem	Vanliga (1/100, <1/10)	Mindre vanliga (≥1/1000, 1/100)	Mycket sällsynta (1/10 000)	Ingen känd frekvens
Immunsystemet				angioneurotiskt ödem, överkänslighet
Psykiska störningar		mardrömmar, depression
Centrala och perifera nervsystemet	huvudvärk, yrsel, parestesier		synkope
Ögon		synnedsättning
Hjärtat		bradykardi, hjärtinsufficiens, förlångsammad AV-överledning/AV-block
Blodkärl		hypotoni, (ökning av) claudicatio intermittens
Andningsvägar bröstkorg och mediastinum	dyspné	bronkialspasm
Magtarmkanalen	obstipation, illamående, diarré	dyspepsi, väderspänningar, kräkningar
Hud och subkutan vävnad		klåda, erytematösa hudutslag	försämrad psoriasis	urtikaria
Reproduktionsorgan och bröstkörtel		impotens
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrationsstället	trötthet, ödem

Följande biverkningar kan också förekomma vid behandling med vissa beta‑receptorblockerare: hallucinationer, psykoser, förvirring, kalla/cyanotiska extremiteter, Raynauds fenomen, torra ögon, okulomukokutan toxicitet av praktololtyp.

Hydroklortiazid

Biverkningar som har rapporterats vid användning av hydroklortiazid ensamt innefattar följande:

Blodet och lymfsystemet: leukopeni, neutropeni, agranulocytos, trombocytopeni, aplastisk anemi, hemolytisk anemi, benmärgsdepression.

Immunsystemet: anafylaktisk reaktion

Metabolism och nutrition: anorexi, dehydrering, gikt, diabetis mellitus, metabolisk alkalos, hyperurikemi, elektrolytobalans (inkluderande hyponatremi, hypokalemi, hypomagnesemi, hypokloremi, hyperkalcemi), hyperglykemi, hyperamylasemi.

Psykiska störningar: apati, förvirringsstadier, depression, oro, rastlöshet, sömnstörningar.

Centrala och perifera nervsystemet: kramper, nedsatt medvetandegrad, koma, huvudvärk, yrsel, parestesier, förlamning.

Ögon: xantopsi, dimsyn, myopi (försvårad), nedsatt tårproduktion.

Öron och balansorgan: vertigo.

Hjärtat: hjärtarytmier, palpitationer.

Blodkärl: ortostatisk hypotoni, trombos, emboli, chock.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum: andningssvårigheter, pneumoni, interstitiell lungsjukdom, lungödem.

Magtarmkanalen: muntorrhet, illamående, kräkningar, irritation i magtarmkanalen, diarré, obstipation, magsmärtor, paralytisk ileus, väderspänning, sialoadenit, pankreatit.

Lever och gallvägar: kolestatisk ikterus, gallblåseinflammation.

Hud och subkutan vävnad: klåda, hudblödningar, urtikaria, fotosensibiliseringsreaktioner, hudutslag, kutan lupus erythematosus, nekrotiserad vaskulit, toxisk epidermal nekrolys.

Muskuloskeletala systemet: muskelspasmer, myalgi.

Njurar och urinvägar: nedsatt njurfunktion, akut njursvikt, interstitiell nefrit, glukosuri.

Reproduktionsorgan och bröstkörtel: erektionsstörningar.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället: asteni, feber, trötthet, törst.

Undersökningar: EKG-förändringar, ökade kolesterolvärden, ökade triglyceridvärden.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Symtom

Uppgifter om överdosering med nebivolol saknas. Symtom vid överdosering med beta‑receptorblockerare är: bradykardi, hypotoni, bronkkonstriktion och akut hjärtinsufficiens.

Överdosering av hydroklortiazid är associerat med elektrolytförlust (hypokalemi, hypokloremi, hyponatremi) och dehydrering orsakad av kraftig diures.

De vanligaste tecknen och symtomen vid överdos med hydroklortiazid är illamående och somnolens. Hypokalemi kan resultera i muskelspasmer och/eller förvärra hjärtarytmier i samband med samtidig användning av digitalisglykosider eller vissa antiarytmika.

Behandling

I händelse av överdosering eller överkänslighet bör patienten övervakas noggrant och behandlas på intensivvårdsavdelning. Blodsockernivåer bör kontrolleras. Serumelektrolyter och kreatinin bör regelbunden kontrolleras. Absorption av aktiv substans som finns kvar i magtarmkanalen kan förhindras genom ventrikelsköljning, administrering av aktivt kol och laxermedel. Konstgjord andning kan krävas. Bradykardi eller kraftiga vagala reaktioner bör behandlas med atropin eller metylatropin. Hypotoni och chock bör behandlas med plasma/plasmasubstitut och vid behov katekolaminer. Elektrolyobalans bör justeras. Den beta-receptorblockerande effekten kan motverkas genom långsam intravenös administrering av isoprenalinhydroklorid i startdos om cirka 5 mikrog/minut, eller dobutamin i startdos om 2,5 mikrog/minut, till dess önskad effekt uppnås. I svårbehandlade fall kan isoprenalin kombineras med dopamin. Om inte heller detta ger önskad effekt kan i.v. administrering av 50-100 mikrog/kg intravenöst glukagon övervägas. Injektionen bör upprepas inom en timme, om så krävs, och vid behov åtföljas av i.v. infusion av glukagon 70 mikrog/kg per timme. I extremt behandlingsresistenta fall av bradykardi kan pacemaker sättas in.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Selektiv beta-receptorblockerare och tiazid

ATC-kod C07BB12

Hypoloc Comp är en kombination av nebivolol, en selektiv beta-receptorblockerare, och hydroklortiazid, ett tiaziddiuretikum. Kombinationen av dessa substanser har en additiv antihypertentiv effekt och minskar blodtrycket ytterligare än med de enskilda komponenterna.

Nebivolol är ett racemat av två enantiomerer, SRRR-nebivolol (eller d-nebivolol) och RSSS‑nebivolol (eller l-nebivolol). Det kombinerar två verkningssätt:

• Det är en kompetetiv och selektiv beta-receptorblockerare: denna effekt tillskrivs SRRR‑enantiomeren (d-enantiomeren).

• Det har lätta kärlvidgande egenskaper på grund av en interaktion med L‑arginin/kväveoxidmetabolismen.

Engångs- och upprepade doser av nebivolol minskar hjärtfrekvensen och sänker blodtrycket vid vila och arbete, både hos normotensiva personer och hos patienter med hypertoni. Den blodtryckssänkande effekten består vid långtidsbehandling.

Nebivolol uppvisar ingen alfa-adrenerg antagonism vid terapeutiska doser.

Vid akut och kronisk behandling med nebivolol av patienter med hypertoni minskar det vaskulära systemkretsloppets resistens. Trots minskad hjärtfrekvens, kan minskningen av hjärtminutvolymen i vila och under arbete begränsas, på grund av ökad slagvolym. Den kliniska relevansen av dessa skillnader i haemodynamik jämfört med andra beta‑receptorblockerare är inte fullständigt fastställd.

Hos hypertensiva patienter ökar nebivolol den NO-medierade vaskulära responsen på acetylcholin, vilken är nedsatt hos patienter med endoteldysfunktion.

Djurstudier in-vivo och in-vitro har visat att nebivolol saknar egen sympatomimetisk verkan.

Djurstudier in-vivo och in-vitro har visat att nebivolol i farmakologiska doser saknar membranstabiliserande verkan.

Nebivolol har ingen signifikant effekt på maximal arbetskapacitet eller uthållighet hos friska frivilliga.

Hydroklortiazid är ett tiaziddiuretikum. Tiazider påverkar njurtubulis förmåga att reabsorbera elektrolyter och ökar utsöndringen av natrium och klorid i ungefär samma grad. Den diuretiska effekten av hydroklortiazid minskar plasmavolymen, ökar plasmarenin-aktiviteten och ökar aldosteronsekretionen, vilket innebär ökad förlust av kalium och bikarbonat i urinen samt minskat serum-kalium. Med hydroklortiazid påbörjas diuresen inom ca 2 timmar, med maximal effekt efter ca 4 timmar och effekten varar ca. 6-12 timmar

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Samtidig administrering av nebivolol och hydroklortiazid har ingen effekt på biotillgängligheten av någon av de aktiva substanserna. Kombinationstabletten är bioekvivalent med samtidig administrering av de enskilda komponenterna.

Nebivolol

Absorption

Båda enantiomererna av nebivolol absorberas snabbt efter peroral tillförsel. Absorptionen av nebivolol påverkas inte av föda; nebivolol kan ges både i samband med och mellan måltider.

Den orala biotillgängligheten av nebivolol är i genomsnitt 12 % hos snabba metaboliserare och är närmast fullständig hos långsamma metaboliserare. Vid steady-state och vid samma dos är maximala plasmakoncentrationen av oförändrat nebivolol ca 23 gånger högre hos långsamma metaboliserare jämfört med snabba metaboliserare. När summan av oförändrat nebivolol och aktiva metaboliter beaktas skiljer sig plasmakoncentrationerna med en faktor 1,3 till 1,4. Beroende på skillnaderna i metabolismhastighet ska Hypoloc Comp alltid doseras efter patientens individuella behov: långsamma metaboliserare kan därför behöva lägre doser.

Plasmakoncentrationen är dosproportionell mellan 1 och 30 mg. Nebivolols farmakokinetik påverkas inte av ålder.

Distribution

I plasma är båda nebivololenantiomererna övervägande bundna till albumin. Plasmaproteinbindningen är 98,1 % för SRRR-nebivolol och 97,9 % för RSSS-nebivolol.

Metabolism

Nebivolol metaboliseras i hög omfattning,, delvis till aktiva hydroxy-metaboliter. Nebivolol metaboliseras via alicyklisk och aromatisk hydroxylering, N-dealkylering och glukuronidering: dessutom bildas glukuronider av hydroximetaboliterna. Metabolism av nebivolol genom aromatisk hydroxylering är föremål för den CYP2D6- beroende genetiska oxidativa polymorfismen.

Eliminering

Snabba metaboliserare har en genomsnittlig halveringstid för elimination av nebivolol på tio timmar. Hos långsamma metaboliserare är halveringstiden 3-5 gånger längre. Snabba metaboliserare har något högre plasmanivåer av RSSS-enantiomeren än av SRRR‑enantiomeren. Hos långsamma metaboliserare är denna skillnad större. Hos snabba metaboliserare är den genomsnittliga halveringstiden för elimination av båda enantiomerernas hydroximetaboliter 24 timmar, och ungefär dubbelt så lång hos långsamma metaboliserare. En vecka efter administrering har 38 % av dosen utsöndrats i urinen och 48 % i faeces. Utsöndringen av oförändrad nebivolol är mindre än 0,5 % av dosen.

Hydroklortiazid

Absorption

Hydroklortiazid absorberas väl (65‑75 %) efter peroral administrering. Plasmakoncentrationen är linjär i förhållande till administrerad dos. Absorptionen av hydroklortiazid är beroende av intestinal passagetid och ökar när intestinal passagetid är lång, t.ex. vid samtidigt födointag. När plasmanivån har följts i minst 24 timmar har plasmahalveringstiden observerats variera mellan 5,6 och 14,8 timmar och maximal plasmakoncentration har observerats inom 1 till 5 timmar efter dosering.

Distribution

Hydroklortiazid är 68 % proteinbundet i plasma och dess apparenta distribution är 0,83‑1,14 l/kg. Hydroklortiazid passerar placenta men inte blod-hjärnbarriären.

Metabolism

Metabolismen av hydroklortiazid är mycket knapp. Hydroklortiazid utsöndras huvudsakligen oförändrat i urinen.

Eliminering

Hydroklortiazid utsöndras huvudsakligen via njurarna. Mer än 95 % av hydroklortiazid återfinns oförändrat i urinen inom 3-6 timmar efter en peroralt given dos. Hos patienter med nedsatt njurfunktion ökar plasmakoncentrationen av hydroklortiazid och halveringstiden är förlängd.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse prekliniska studier med en kombination av nebivolol och hydroklortiazid visar inte några särskilda risker för människa.

Detta baseras på gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet av de enskilda komponenterna.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Polysorbat 80 (E433)

Hypromellos (E464)

Laktosmonohydrat

Majsstärkelse

Kroskarmellosnatrium (E468)

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Kolloidal vattenfri kiseldioxid (E551)

Magnesiumstearat (E572)

Filmdragering

Hypromellos (E464)

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Makrogolstearat 40 Typ I

Titandioxid (E171)

Karmine (karminsyrealuminiumlack, E120)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Tabletterna tillhandahålls i blister (PP/COC/PP/Aluminium).

Förpackningsstorlekar 7, 14, 28, 30, 56, 90 filmdragerade tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare

L-1611 Luxembourg

Luxemburg

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

25225

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2009-08-07

Datum för den senaste förnyelsen: 2012-11-30

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-03-12