Information för alternativet:Imatinib Fresenius Kabi 400 Mg Filmdragerad Tablett, visa andra alternativ

Välj alternativ:

1. Imatinib Fresenius Kabi 100 Mg Filmdragerad Tablett
2. Imatinib Fresenius Kabi 400 Mg Filmdragerad Tablett

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Imatinib Fresenius Kabi 400 mg filmdragerad tablett

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 400 mg imatinib (som mesylat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Mörkgul till brunaktigt orange, oval filmdragerad tablett som är 21,6 mm lång och 10,6 mm bred (±5%) med brytskåra på ena sidan och ”400” på andra sidan. Tabletten kan delas i två lika stora doser.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Imatinib Fresenius Kabi ärindicerat för behandling av

• barn med nydiagnostiserad Philadelphiakromosom- (bcr-abl)-positiv (Ph+) kronisk myeloisk leukemi (KML), för vilka benmärgstransplantation inte är en förstahandsbehandling.

• barn med (Ph+)-KML i kronisk fas efter terapisvikt med interferon alfa-behandling, eller i accelererad fas eller blastkris.

• Vuxna patienter med (Ph+)-KML i blastkris

• vuxna och barn med nyligen diagnosticerad Philadelphia-kromosom-positiv akut lymfoblastisk leukemi (Ph+ ALL) tillsammans med kemoterapi.

• vuxna patienter med recidiverande eller refraktär Ph+ ALL som monoterapi.

• vuxna patienter med myelodysplastiska/myeloproliferativa sjukdomar (MDS/MPD) förenat med rearrangemang av platelet-derived growth factor receptor (PDGFR)-genen.

• vuxna patienter med avancerat hypereosinofilt syndrom (HES) och/eller kronisk eosinofil leukemi (CEL) med FIP1L1-PDGFRα-rearrangemang.

Effekten avimatinib på utfallet avbenmärgstransplantation har inte undersökts.Imatinib ärindicerat för

Hos vuxna och barn baseras effekten av imatinib på det sammantagna hematologiska och cytogenetiska svaret och progressionsfri överlevnad vid KML, på hematologiskt och cytogenetiskt respons vid Ph+ ALL, MDS/MPD, på hematologisk respons vid HES/CEL och på objektiv tumörrespons hos vuxna patienter vid icke-resekerbara och/eller metastaserande DFSP. Erfarenheten av imatinib hos patienter med MDS/MPD förenat med rearrangemang PDGFR-genen är mycket begränsad (se avsnitt 5.1). Det finns inga kontrollerade studier som visar på en klinisk nytta eller ökad överlevnad för dessa sjukdomar.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling skall lämpligen inledas av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med hematologiska maligniteter och maligna sarkom.

För andra doser än 400 mg och 800 mg (se doseringsrekommendationen nedan) finns en 100 mg delbar tablett tillgänglig.

Ordinerad dos skall ges peroralt tillsammans med måltid och ett stort glas vatten för att minimera riskerna för gastrointestinala besvär. Doser på 400 mg eller 600 mg skall ges en gång dagligen, medan en daglig dos på 800 mg skall ges som 400 mg två gånger dagligen, morgon och kväll.

För patienter som inte kan svälja de filmdragerade tabletterna, kan tabletterna slammas upp i endera ett glas icke kolsyrat vatten eller äppeljuice. Ett erforderligt antal tabletter placeras i lämplig volym dryck (cirka 50 ml för en 100 mg-tablett och 200 ml för en 400 mg-tablett) och rörs om med en sked. Suspensionen skall intas omedelbart efter ett fullständigt sönderfall av tabletterna.

Dosering vid KML hos vuxna

Den rekommenderade dosen Imatinib Fresenius Kabi är 600 mg dagligen för vuxna patienter i blastkris. Blastkris definieras som blaster ≥ 30 % i blod eller benmärg eller extramedullär sjukdom annan än hepatosplenomegali.

Behandlingstid: I kliniska studier fortsatte behandlingen med imatinib tills sjukdomen tilltog. Effekten av att man avslutar behandlingen efter att ha uppnått fullständigt cytogenetiskt svar har inte undersökts.

Dosökning från 600 mg till maximalt 800 mg (givet som 400 mg två gånger dagligen) hos patienter i blastkris kan övervägas i följande fall, såvida inte allvarlig biverkan, svår icke-leukemirelaterad neutropeni eller trombocytopeni föreligger: Sjukdomsprogress (när som helst under förloppet), uteblivet tillfredsställande hematologiskt svar efter minst 3 månaders behandling, uteblivet cytogenetiskt svar efter 12 månaders behandling eller förlust av tidigare erhållet hematologiskt och/eller cytogenetiskt svar. Patienterna skall följas noga efter dosupptrappning med tanke på en ökad risk för biverkningar vid högre doser.

DoseringvidKML hosbarn

Barndoseringen skallbaseras på kroppsyta (mg/m²). Dosen 340 mg/m²dagligen rekommenderas tillbarn med KML ikroniskfas respektive KML i avancerad fas (får ejöverstiga totaldosen 800 mg).Behandlingen kan ges somen dagligengångsdoseller alternativtkan den dagliga dosen ges vid tvåtillfällen -en på morgonen och en på kvällen. Aktuelldoseringsrekommendation är baserad på ettlitet antalpediatriska patienter (se avsnitt5.1 och 5.2).

Detfinns ingen erfarenhet avbehandling avbarn under2 års ålder.

Dosökningar från 340mg/m²dagligen till 570mg/m²dagligen (får ejöverskrida totaldosen 800 mg)kan övervägas hos barn i frånvaro av svåra biverkningaroch svårnon-leukemi-relaterad neutropeni ellertrombocytopenivid följande omständigheter:sjukdomsprogression (när somhelst); misslyckande att erhålla etttillfredsställande hematologisktsvarefter minst3 månaders behandling,misslyckande atterhålla ett cytogenetisktsvarefter 12månaders behandling;eller relaps eftertidigareuppnått hematologisktoch/eller cytogenetisktsvar. Patienterbör monitoreras noggrantefter dosökningmed tanke på risken för ökad incidens av biverkningarvid högre doser.

DoseringvidPh+ ALLhos vuxnapatienter

Den rekommenderade dosen Imatinib Fresenius Kabi är 600mgdagligen förvuxna patientermed Ph+ ALL.Hematologersomär experterpå hantering avdenna sjukdomskallövervaka behandlingen ialla behandlingsfaser.

Behandlingsschema:Baserat på befintliga data har Imatinib Fresenius Kabi visatsig vara effektivtoch säkertnär detges idosen 600 mg/dag ikombination med kemoterapii induktionsfas, konsoliderings-och underhållsfas av kemoterapin (se avsnitt5.1) hos vuxna patienter med nydiagnosticerad Ph+ ALL.Längden på behandlingen med Imatinib Fresenius Kabi kan variera med valtbehandlingsprogrammen längreexponering med Imatinib Fresenius Kabi har generelltgett bättre resultat.

För vuxna patienter med relapserande eller refraktärPh+ALL ärmonoterapimed Imatinib Fresenius Kabi vid dosen 600 mg/dag säker, effektivoch kan ges tills sjukdomsprogression uppstår.

DoseringvidPh+ ALLhos barn

Doseringen hos barn bör baseras på kroppsytan (mg/m²). En dos på 340mg/m²dagligen

deras för barn med Ph+ ALL (ska ejöverskrida en total dos på 600mg).

DoseringvidMDS/MPD

Den rekommenderade dosen Imatinib Fresenius Kabi är 400mgdagligen förvuxna patientermed MDS/MPD.

Behandlingstid:I den enda genomförda kliniska studien hittills, fortsatte behandlingen med Imatinib Fresenius Kabi tills sjukdomen tilltog(se avsnitt5.1). Vid tiden för analys varbehandlingstiden imedian 47månader(24 dagar– 60 månader).

DoseringvidHES/CEL

Den rekommenderade dosen Imatinib Fresenius Kabi är 100 mgdagligen förvuxna patientermed HES/CEL.

Dosökningfrån 100 mgtill 400mgkan övervägas för dessa patienteri frånvaro av läkemedelsbiverkningarom behandlingssvaretbedöms vara otillräckligt.

Behandlingbör fortsätta så länge patientenhar fortsattnytta.

DoseringvidDFSP

Den rekommenderade dosen Imatinib Fresenius Kabi är 800mgdagligen förvuxna patientermed DFSP.

Dosjustering för biverkningar

Icke-hematologiskabiverkningar

Omsvåra icke-hematologiska biverkningaruppträder underbehandling med Imatinib Fresenius Kabi skallbehandlingen sättas ut tilldess biverkningen har försvunnit. Efterdetta kan behandlingen återupptas,där lämpligdosstorlek avgörs efter biverkningens svårighetsgrad.

Omhöjning ibilirubin > 3 gångerdet institutionella övre normala gränsvärdet(IULN) elleri levertransaminaser> 5 gångerIULN inträffar, skallman sätta utImatinib Fresenius Kabi tills bilirubinnivåerna återgåtttill <1,5 gångerIULN och transaminasnivåerna till< 2,5 gångerIULN. Behandlingmed Glivec kandärefter fortsätta med en reducerad dagligdos. Hos vuxna skalldosen reduceras från 400mgtill 300 mgeller från 600mgtill 400 mg, eller från 800mgtill 600 mg. Hos barn skalldosen reduceras från340 mg/m²/dag till 260 mg/m²/dag.

Hematologiskabiverkningar

Dosreduktion ellerutsättande avbehandling rekommenderas vid svårneutropeni och trombocytopeni

enligtanvisningari nedanstående tabell.

Dosjustering vid neutropeni och trombocytopeni:

HES/CEL (startdos 100 mg)	ANC-värde < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l	Sätt ut Imatinib Fresenius Kabi till dess ANC 1,5 x 109/l och trombocyter 75 x 109/l. Återuppta behandling med tidigare Imatinib Fresenius Kabi -dos (d.v.s. innan allvarlig biverkan).
MDS/MPD (startdos 400 mg) HES/CEL (vid dosen 400 mg)	ANC-värde < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l	Sätt ut Imatinib Fresenius Kabi till dess ANC 1,5 x 109/l och trombocyter 75 x 109/l. Återuppta behandling med tidigare Imatinib Fresenius Kabi -dos (d.v.s. innan allvarlig biverkan). Om ANC återgår till < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l, upprepa steg 1 och återuppta Imatinib Fresenius Kabi i reducerad dos om 300 mg.
KML i kronisk fas hos barn (vid dosen 340 mg/m2)	ANC-värde < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l	Sätt ut Imatinib Fresenius Kabi till dess ANC 1,5 x 109/l och trombocyter 75 x 109/l. Återuppta behandling med tidigare Imatinib Fresenius Kabi -dos (d.v.s. innan allvarlig biverkan). Om ANC återgår till < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l, upprepa steg 1 och återuppta Imatinib Fresenius Kabi i reducerad dos om 260 mg/m2.
KML i blastkris och Ph+ ALL (startdos 600 mg)	aANC < 0,5 x 109/l och/eller trombocyter < 10 x 109/l	Kontrollera om cytopenin är relaterad till leukemi (märgaspirat eller biopsi). Om cytopenin inte är leukemirelaterad, sänk Imatinib Fresenius Kabi -dosen till 400 mg. Om cytopenin kvarstår i 2 veckor, minska ytterligare till 300 mg. Om cytopenin kvarstår i 4 veckor och fortfarande inte har samband med leukemin, avbryt Imatinib Fresenius Kabi -behandlingen tills dess ANC 1 x 109/l och trombocyter 20 x 109/l, och återuppta sedan behandlingen med 300 mg.
KML i accelererad fas och blastkris hos barn (startdos 340 mg/m2)	aANC< 0,5 x 109/l och/eller trombocyter < 10 x 109/l	Kontrollera om cytopenin är relaterad till leukemi (märgaspirat eller biopsi). Om cytopenin inte är leukemirelaterad, sänk Imatinib Fresenius Kabi -dosen till 260 mg. Om cytopenin kvarstår i 2 veckor, minska ytterligare till 200 mg. Om cytopenin kvarstår i 4 veckor och fortfarande inte har samband med leukemin, avbryt Imatinib Fresenius Kabi -behandlingen tills dess ANC 1 x 109/l och trombocyter 20 x 109/l, och återuppta sedan behandlingen med 200 mg.
DFSP (vid 800 mg)	ANC < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l	Sätt ut Imatinib Fresenius Kabi till dess ANC 1,5 x 109/l och trombocyter 75 x 109/l. Återuppta behandling med 600 mg Imatinib Fresenius Kabi. Om ANC återgår till < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l, upprepa steg 1 och återuppta Imatinib Fresenius Kabi i reducerad dos om 400 mg.
ANC-värde = absolut antal neutrofiler auppstår efter minst 1 månads behandling

Särskildagrupper

Barn: Detfinns ingen erfarenhet från barn under 2år med KML och under 1 års åldermed Ph+ ALL(se avsnitt5.1).

Detfinns mycketbegränsad erfarenhet från barn med MDS/MPD, DFSPoch HES/CEL.

Säkerhetoch effektför imatinib för barn med MDS/MPD, DFSPoch HES/CEL yngre än 18 år

har inte fastställts ikliniska studier. Tillgängligpublicerad information summeras isektion 5.1 meningen doseringsrekommendation kan fastställas.

Leverinsufficiens:Imatinib metaboliseras huvudsakligen ilevern. Patientermed mild, måttligeller svårleverfunktionsrubbningskallfå lägsta rekommenderade dos på 400 mgdagligen. Dosen kan

reduceras om den inte tolereras (se avsnitten 4.4, 4.8 och 5.2).

Klassificering avleverfunktionsrubbning:

Leverfunktionsrubbning	Leverfunktionstest
Mild	Totalbilirubin: = 1,5 ULN ASAT: > ULN (kan vara normal eller < ULN om totalbilirubin är > ULN)
Måttlig	Totalbilirubin: > 1,5–3,0 ULN ASAT: oavsett värde
Svår	Totalbilirubin: > 3–10 ULN ASAT: oavsett värde

ULN= det institutionella övre normala gränsvärdetASAT= aspartataminotransferas

Njurinsufficiens:Patienter med lätt nedsattnjurfunktion ellersomgårpå dialysskallges lägstarekommenderade dos om 400 mg/dag somstartdos. Emellertid rekommenderas försiktighetmed dessapatienter. Dosen kan minskas om den inte tolereras. Omdosen tolereras kan den ökas om effektenuteblir (se avsnitten 4.4 och 5.2).

Äldre personer:Imatinibs farmakokinetikhar intespecifiktstuderats hos äldrepersoner. Ingabetydande åldersrelaterade skillnader i farmakokinetikhar noterats på vuxna patienteri kliniskastudier, sominkluderade merän 20 % patienteri åldern 65år och äldre. Inga särskilda rekommendationer ärnödvändiga för äldre personer.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighetmotden aktiva substansen eller motnågothjälpämne somanges iavsnitt6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Närimatinib ges tillsammans med andra läkemedelkan detfinnas en risk för interaktioner. Försiktighet bör iakttas vid intag avimatinib med proteashämmare, antimykotikum, vissa makrolider(se avsnitt4.5), CYP3A4-substratmed smaltterapeutisktfönster (tex ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus,ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortesomib, docetaxel, kinidin) eller warfarin och andra kumarinderivat(se avsnitt4.5).

Samtidiganvändningav imatinib och läkemedelsominducerar CYP3A4 (t.ex. dexametason, fenytoin,karbamazepin, rifampicin, fenobarbitaleller Hypericumperforatum, även känd somjohannesört) kansignifikantminska exponeringen för imatinib och därigenomöka risken för terapisvikt. Därför skallsamtidiganvändningav starka inducerare av CYP3A4 och imatinib undvikas (se avsnitt4.5).

Hypotyreos

Kliniska fallav hypotyreos har rapporterats hospatienter somhar genomgåtttyreoidektomioch som fårsubstitutionsterapimed levotyroxin under behandlingen med imatinib (se avsnitt4.5). Thyroid-stimulerande hormon (TSH)-nivåerna skallföljas upp noggranthos dessa patienter.

Levertoxicitet

Imatinib metaboliseras huvudsakligen via levern och endast 13% av utsöndringen skergenomnjurarna. Hos patienter med leverfunktionsrubbning(mild, måttligeller svår) skallperifer blodstatus och leverenzymerövervakas noggrant(se avsnitten 4.2, 4.8 och 5.2). Detskallnoteras att GIST-patienterkan ha levermetastaser, somkan leda tillnedsatt leverfunktion.

Fallmed leverskada, inklusive leversviktoch levernekros, har observerats vid behandling medimatinib. Närimatinib kombineras med kemoterapibehandlingari högdos har en ökningav allvarligaleverreaktionerupptäckts. Leverfunktion skallmonitoreras noggranti de falldå imatinib kombinerasmed kemoterapibehandlingarsomenligtvad man känner tillockså harsamband med leverdysfunktion (se avsnitt4.5 och 4.8).

Hepatit B-reaktivering

Hos kroniska bärare av hepatit B virus har reaktivering av hepatit B förekommit efter att dessa patienter fått BCR-ABL tyrosinkinashämmare. Vissa fall ledde till akut leversvikt eller fulminant hepatit med levertransplantation eller dödlig utgång som följd.

Patienter ska testas för HBV-infektion innan behandling med Imatinib Fresenius Kabi påbörjas. Specialister på leversjukdomar och på behandling av hepatit B bör konsulteras innan behandling påbörjas hos patienter som testats positivt för hepatit B-serologi (inräknat dem med aktiv sjukdom) och vid patienter som testas positivt för HBV-infektion under behandlingen. Bärare av HBV som behöver behandling med Imatinib Fresenius Kabi ska följas noga avseende tecken och symtom på aktiv HBV-infektion under hela behandlingen och i flera månader efter avslutad behandling (se avsnitt 4.8).

Vätskeretention

Svårvätskeretention (pleurautgjutning, ödem, lungödem, ascites, ytliga ödem) har rapporterats hosungefär2,5 % avnydiagnostiserade KML-patienter somfår behandlingmed imatinib. Patienterna skalldärför vägas regelbundet. Oväntatsnabb viktuppgångskallutredas noggrantoch adekvatunderstödjande vård och terapeutiska åtgärdervidtas vid behov. Detvaren ökad incidens av dessahändelser ikliniska studierpå äldre personeroch hos de somtidigare hafthjärtsjukdom. Därför skallman iaktta försiktighethos patienter med nedsatt hjärtfunktion.

Patientermedhjärtsjukdomar

Patienter med hjärtsjukdomar, riskfaktorerför hjärtsvikteller njursvikti anamnesenskallmonitorerasnoggrantoch alla patientermed tecken eller symtom, somöverensstämmermed hjärtsvikteller njursviktskallutvärderas och behandlas.

Hos patientermed hypereosinofiltsyndrom(HES)med ockultinfiltration avHES-celleri hjärtmuskeln, har enstaka fall avkardiogenchock/vänsterkammardysfunktion förknippats meddegranulering avHES-celleri samband medinledande avimatinibbehandling. Tillståndet rapporterades vara reversibeltvid administration av systemiska steroider, åtgärderför cirkulatorisksupportoch temporärtuppehåll med imatinib. Eftersomhjärtbiverkningarrapporterats som ovanligamed imatinib, skallen noggrann bedömningav nytta/riskförhållandetför imatinibbehandling övervägas hos HES/CEL-populationen före behandlingens början.

Myelodysplastisk/myeloproliferativa sjukdomarförenat med rearrangemangav PDGFR-genen skulle

kunna förknippas med höga eosinofil-nivåer. Utvärderingav en kardiologspecialist, utförande av ekokardiogramoch bestämmande av troponin iserumskalldärför övervägas hos patienter medHES/CEL och hos patienter med MDS/MPDi samband med höga eosinofil-nivåer innan imatinib ges.Omnågotdera är onormalt, skalluppföljning aven kardiologspecialistoch profylaktiskanvändningav systemiska steroider (1-2 mg/kg) ien eller två veckor tillsammans med imatinib övervägas vidbehandlingens början.

Gastrointestinalablödningar

I studien på patientermed icke-resercerbaroch/eller metastaserandeGISTrapporterades bådegastrointestinala och intratumorala blödningar(se avsnitt4.8). Baserat påtillgängliga data har ingafaktorer(t.ex. tumörstorlek, tumörplacering, koagulationsrubbningar) identifierats, som identifierarpatienter för en högre riskför någondera typen avblödningar. Eftersom ökad kärlteckningoch risk förblödning ären del avnaturalförloppet vid GIST, skallstandardmetoderoch procedurer tillämpas för monitoreringoch handhavande avblödningarhos alla patienter.

Dessutomhar antrala kärlektasier(GAVE), en ovanligorsaktill gastrointestinalblödning,rapporterats eftermarknadsintroduktion hos patienter med KML, ALL och andra sjukdomar(seavsnitt4.8). Vid behov kan övervägas attavbryta behandlingen med imatinib.

Tumörlyssyndrom

På grund av en eventuellförekomstav tumörlyssyndrom(TLS) rekommenderas korrigeringav dehydrering, om klinisksignifikant, samtbehandling avhöga urinsyranivåer före insättning avimatinib(se avsnitt4.8).

Laboratorieundersökningar

Fullständigblodstatus skallkontrolleras regelbundetunder behandlingmed imatinib. Imatinib harförknippats med neutropeni ellertrombocytopenivid behandlingav patientermed KML. Dessacytopenierär docktroligen förknippade med den behandlade sjukdomens olika stadieroch är därför vanligare hos patienter med KML i accelererad fas eller blastkris än hos patienter med KML ikroniskfas. Behandlingmed imanitib kan avbrytas eller dosen reduceras enligtrekommendationeri avsnitt4.2.

Leverfunktionen (transaminaser, bilirubin, alkalisktfosfatas) skallövervakas regelbundethos

patienter somfår behandlingmed imanitib.

Hos patientermed nedsattnjurfunktion tycks plasmaexponeringen avimatinib vara högre än hos

patienter med normalnjurfunktion, förmodligen beroende på förhöjd plasmanivå av surtalfa-1 glykoprotein (AGP), ettprotein sombinder imatinib, hos dessa patienter. Patienter med nedsatt njurfunktion skallges den lägsta startdosen. Patienter med kraftigtnedsatt njurfunktion skallbehandlas med försiktighet. Dosen kan minskas om den inte tolereras (se avsnitt4.2 och 5.2).

Långtidsbehandlingmed imatinib kan varaförknippad med en klinisktsignifikantförsämringav njurfunktionen.Njurfunktionen bördärför utvärderasföre starten avimatinib-behandlingoch följas noga under behandling, med särskild uppmärksamhetpå patienter medriskfaktorerför nedsatt njurfunktion.Omnedsatt njurfunktionobserveras, bör lämplighantering och behandling förskrivas i enlighetmed standardiseradebehandlingsriktlinjer.

Pediatriskpopulation

Dethar förekommitfallbeskrivningsrapporterom tillväxthämninghos barn och ungdomari förpubertetensomhar fåttimatinib. De långsiktiga effekterna på tillväxten hos barn vid långvarigbehandling med imatinib ärokänd.Därför rekommenderas en noggrann monitoreringav tillväxten hos barn sombehandlats med Imatinib Fresenius Kabi (se avsnitt4.8).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Aktivasubstanser somkanökaplasmakoncentrationenav imatinib:

Substansersomhämmaraktiviteten avcytokromP450-isoenzymetCYP3A4 (tex proteashämmaresåsomindinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir,saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir;antimykotikuminkluderandeketokonazol, itrakonazol,posakonazol, vorikonazol;vissa makrolidersåsomerytromycin, klaritromycinoch telitromycin) kan minska metabolismen och ökakoncentrationen avimatinib.En signifikantökningav exponeringen för imatinib noterades(genomsnittligt C_maxoch AUC avimatinib ökade med 26% respektive 40%) hos friska individernär detgavs samtidigtmed en enstaka dos ketokonazol(en CYP3A4-hämmare). Försiktighetskalliakttasnär imanitib ges samtidigtsomCYP3A4-hämmare.

Aktivasubstanser somkanminskaplasmakoncentrationenav imatinib:

Substansersominducerar CYP3A4-aktivitet(t ex dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin,fenobarbital, fosfenytoin, primidon ellerHypericumperforatum, även känd somjohannesört) kansignifikantminska exponeringen för Glivec och därigenomöka risken för terapisvikt. Förbehandlingmed flera doserrifampicin, 600mgdagligen, följtav en engångsdosimanitib om400 mg, ledde till enminskningav C_maxoch AUC_(0-∞)medåtminstone 54 %och 74 % avrespektive värde utan behandling med rifampicin. Liknande resultat harobserverats hospatienter med maligna gliomsombehandlades med Glivec samtidigtsomde använde enzyminducerande antiepileptiska läkemedel(EIAED)såsomkarbamazepin, oxkarbazepin och fenytoin. Plasma-AUCför imatinib minskade med 73 % ijämförelsemed patientersominte stod på EIAED. Samtidiganvändningav rifampicin eller andra starkainducerare av CYP3A4 och imatinib skallundvikas.

Aktivasubstanservars plasmakoncentrationkanförändras av imanitib

Imatinib ökargenomsnittligtC_max och AUC för simvastatin (CYP3A4-substrat) 2 respektive3,5 gånger, vilketvisar attCYP3A4 hämmas av imatinib. Avdenna anledningrekommenderas försiktighet närimanitibges tillsammans med CYP3A4-substratmed snävtterapeutisktintervall(t exciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin,bortezomib, docetaxel och kinidin).Imanitib kan öka plasmakoncentrationen avandra läkemedelsommetaboliseras via 3A4 (t ex triazolobenzodiazepiner, kalciumantagonisterav dihydropyridintyp,vissa HMG-CoA-reduktashämmare, dvs. statiner).

På grund av en känd ökad riskför blödningari samband med användningav imatinib (t ex vid förlust avblod), skallpatienter sombehöverantikoagulation erhålla lågmolekylärteller standardheparin, istället för kumarinderivatsåsomwarfarin.

Imanitib hämmaraktiviteten avcytokromP450-isoenzymetCYP2D6 in vitrovid koncentrationer

jämförbara med demsompåverkarCYP3A4-aktivitet. 400 mgimatinib givettvå gångerdagligen hadeen hämmande effektpå CYP2D6-medierad metabolismav metoprolol, där C_maxoch AUC förmetoprololökade med ungefär23 % (90 % KI[1,16-1,30]). Dosjusteringar verkarinte vara nödvändiga när imatinib ges tillsammans med substrat för CYP2D6, försiktighetrekommenderasemellertid för substratför CYP2D6 med ett snävtterapeutisktfönster såsommetoprolol. Kliniskövervakningbör övervägas för patienter sombehandlas med metoprolol.

Imatinib inhiberarparacetamols O-glukuronidering in vitro med K_i-värde på 58,5 mikromol/l. Dennainhibering harinte observerats in vivo vid administreringav imatinib 400 mgoch paracetamol1000 mg.Högre doserav imanitib och paracetamolhar inte studerats.

Försiktighetskalldärför iakttas när höga doser avimatinib och paracetamolanvänds samtidigt.

Hos patientersomgenomgåtttyreoidektomioch som behandlas med levotyroxin, kan exponeringen av levotyroxin i plasma minskas vid samtidigbehandling med imatinib (se avsnitt4.4). Försiktighetrekommenderas därför. Emellertid, mekanismen för den observerade interaktionen är för närvarande

känd.

Detfinns kliniskerfarenhet avsamtidigadministreringav imatinib och kemoterapi(se avsnitt5.1) hos

Ph+ ALL-patienter, men läkemedelsinteraktionermellan imatinib-och kemoterapibehandlingarär intevälkarakteriserade. Biverkningarhos imatinib, tex levertoxicitet, benmärgssuppression eller andra,kan öka och det harrapporterats att samtidigtanvändningav L-asparaginas skulle kunna varaförknippad med ökad levertoxicitet(se avsnitt4.8). Därför krävs särskild försiktighetvid användning

av imatinib i kombination.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

Fertila kvinnorskalluppmanas attanvända effektivpreventivmetod under behandlingen.

Graviditet

Detfinns begränsad mängddata från behandling avgravida kvinnor med imatinib. Djurstudier harvisatreproduktionstoxikologiska effekter(se avsnitt5.3). Risken för fostret ärokänd. Imatinib skallanvändas under graviditetendastdå det ärabsolut nödvändigt. Omläkemedletanvänds undergraviditetmåste patienten informeras omrisken för fostret.

Amning

Detfinns begränsad information omimatinibs distribution i människomjölk. Studierpå två ammandekvinnor visar att både imatinib och dessaktiva metabolitkan distribueras imänniskomjölk. Mjölk-plasma-ratio studerad i en enstaka patient bestämdes till 0,5 för imatinib och 0,9 for metaboliten,vilkettyderpå större distribution avmetaboliten i mjölken. Med hänsyn tagettill totalkoncentrationav imatinib och metabolittillsammans och maximaltdygnsintagmjölkhos spädbarn skulle den totala exponeringen förväntas vara låg (~10 % aven terapeutisk dos).Då effektav exponeringi lågdos påett spädbarn är okänd bör dockkvinnor somtar imatinib inte amma.

Fertilitet

I pre-kliniska studier, varfertilitet hos han-och honråttor ej påverkad (se avsnitt5.3). Humana studier på patientersomfått imatinib och effekten på fertilitet och gametogenes har inte utförts. Patienter som är oroliga översin fertilitet vid behandling med imatinib bör rådgöra med läkare.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Patienterna ska informeras omatt de kan uppleva biverkningarsomyrsel, dimsyn eller trötthetunder

behandlingen med imatinib. Därför skallman uppmana till försiktighetvid bilkörningeller användningav maskiner.

4.8 Biverkningar

Patienter med avancerade maligniteterkan ha flera andra symtomrelaterade tillgrundsjukdomen, dess

progression och samtidigbehandling med flera andra läkemedelvilketförsvårarbedömningen avett eventuelltorsakssamband vid misstänktbiverkan.

Behandlingsavbrottpå grund avläkemedelsrelaterade biverkningari kliniska prövningarpå KMLobserverades hos2,4 % avnyligen diagnostiserade patienter, 4 % avpatienter isen kroniskfas efter attha sviktatpå interferonbehandling, 4% av patienteri accelererad fas efter attha sviktatpå interferonbehandlingoch 5 % avpatienter iblastkris efteratt ha sviktatpå interferonbehandling. VidGISTavbröts användningen avstudieläkemedletpå grund avläkemedelsrelaterade biverkningarhos 4 % av patienterna.

Biverkningarna varlikartade vid alla indikationer, med två undantag. Detförekommer

myelosuppression hos KML-patienterna än vid GIST, vilkettroligen beror på den underliggandesjukdomen. Istudien på patienter med icke-resercerbaroch/eller metastaserandeGISTupplevde 7(5 %) patienterGI-blödningarav Common ToxicityCriteria, CTC-nivå 3/4 (3 patienter),intratumorala blödningar(3 patienter) ellerbåda (1 patient). Lokaliseringen avGI-tumörerna kan ha varitursprungettill GI-blödningarna (se avsnitt4.4). Gastrointestinala och tumorala blödningarkanvara allvarliga och i vissa fall dödliga. De vanligastförekommande (10 %) läkemedelsrelateradebiverkningarna ibåda fallen varlätt illamående, kräkning, diarré, buksmärta, trötthet, myalgi,muskelkramperoch hudutslag. Ytliga ödemvarvanligtförekommande ialla studier och beskrevs i första hand såsomperiorbitala ellerunderbensödem. Dessa ödemvardock sällan allvarliga och kundebehandlas med hjälp av diuretika och andra understödjande åtgärdereller genomminskningav imanitib-dosen.

Närimatinib kombinerades med kemoterapii högdos på Ph+ ALL-patienterobserverades övergåendelevertoxicitet iform avförhöjning avtransaminaseroch hyperbilirubinemi.Med hänsyn till denbegränsade säkerhetsdatabasen, så är de biverkningarsomhittills rapporterats hosbarn överensstämmande med den kändasäkerhetsprofilen hos vuxna patientermed Ph+ ALL.Säkerhetsdatabasen för barn med Ph+ ALL ärmycketbegränsad, men inga nya säkerhetsproblemhar identifierats.

Olika biverkningarsåsompleurautgjutning, ascites, lungödemoch snabb viktuppgångmed eller utanytligtödem kan sammantagetbenämnas ”vätskeretention”. Dessa biverkningarkan vanligen hanteras genomatt tillfälligthålla inne behandlingen med imatinib och ge diuretika och andra adekvataunderstödjande åtgärder. Ien del fallkan dockdessa biverkningarvara allvarliga eller livshotande och ettflertal patientermed blastkris dog med en komplex kliniskbild av pleurautgjutning, hjärtsviktoch njursvikt. Inga särskilda säkerhetsfynd noterades i kliniska prövningarpå barn.

Biverkningar

Biverkningarsom förekommeri merän isolerade fall anges nedan, enligtorganklass och frekvens.Frekvenskategoriernadefinieras utifrån följande konvention:Mycketvanliga (1/10), vanliga(1/100, <1/10), mindre vanliga(1/1 000, <1/100), sällsynta (1/10 000, <1/1 000), mycketsällsynta (<10000), ingenkänd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde ifallande frekvensordning.

Biverkningarna och deras frekvenserrapporteras i Tabell1.

Tabell1 Sammanfattningav biverkningari tabellform

Infektioner och infestationer
Mindre vanliga:	Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngit, pneumoni1, sinuit, celluliter, övre luftvägsinfektion, influensa, urinvägsinfektion, gastroenterit, sepsis
Sällsynta:	Svampinfektion
Ingen känd	Hepatit B-reaktivering
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)
Sällsynta:	Tumörlyssyndrom
Ingen känd frekvens:	Tumörblödning/tumörnekros*
Immunsystemet
Ingen känd frekvens:	Anafylaktisk chock*
Blodet och lymfsystemet
Mycket vanliga:	Neutropeni, trombocytopeni, anemi
Vanliga:	Pancytopeni, febril neutropeni
Mindre vanliga:	Trombocytemi, lymfopeni, benmärgsdepression, eosinofili, lymfadenopati
Sällsynta:	Hemolytisk anemi
Metabolism och nutrition
Vanliga:	Anorexi
Mindre vanliga:	Hypokalemi, ökad aptit, hypofosfatemi, minskad aptit, dehydrering, gikt, hyperurikemi, hyperkalcemi, hyperglykemi, hyponatremi
Sällsynta:	Hyperkalemi, hypomagnesemi
Psykiska störningar
Vanliga:	Insomnia
Mindre vanliga:	Depression, minskad libido, ångest
Sällsynta:	Förvirring
Centrala och perifera nervsystemet
Mycket vanliga:	Huvudvärk2
Vanliga:	Yrsel, parestesier, smakstörning, hypestesi
Mindre vanliga:	Migrän, somnolens, synkope, perifer neuropati, nedsatt minnesförmåga, ischiassmärta, restless legs syndrom, tremor, hjärnblödning
Sällsynta:	Ökat intrakraniellt tryck, kramper, opticusneurit
Ingen känd frekvens:	Cerebralt ödem*
Ögon
Vanliga:	Ögonlocksödem, ökat tårflöde, bindhinneblödning, konjunktivit, torra ögon, dimsyn
Mindre vanliga:	Ögonirritation, ögonsmärta, orbitalt ödem, skleral blödning, näthinneblödning, blefarit, maculaödem
Sällsynta:	Katarakt, glaukom, papillödem
Ingen känd frekvens:	Blödning i glaskroppen*
Öron och balansorgan
Mindre vanliga:	Yrsel, tinnitus, nedsatt hörsel
Hjärtat
Mindre vanliga:	Palpitationer, takykardi, kronisk hjärtsvikt3, lungödem
Sällsynta:	Arrytmi, förmaksflimmer, hjärtstillestånd, hjärtinfarkt, angina pectoris, perikardiell utgjutning
Ingen känd frekvens:	Perikardit*, hjärtsäckstamponad*
Blodkärl4
Vanliga:	Flushing, blödningar
Mindre vanliga:	Hypertoni, hematom, subduralhematom, perifer kyla, hypotoni, Raynauds fenomen
Ingen känd frekvens:	Trombos/embolism*
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Vanliga:	Dyspné, epistaxis, hosta
Mindre vanliga:	Pleurautgjutning5, faryngolaryngal smärta, faryngit
Sällsynta:	Pleurasmärta, lungfibros, pulmonell hypertoni, lungblödning
Ingen känd frekvens:	Akut respiratorisk svikt10*, interstitiell lungsjukdom*
Magtarmkanalen
Mycket vanliga:	Illamående, diarré, kräkningar, dyspepsi, buksmärta6
Vanliga:	Flatulens, utspänd buk, gastroesofageal reflux, förstoppning, muntorrhet, gastrit
Mindre vanliga:	Stomatit, sår i munnen, gastrointestinal blödning7, rapning, melena, esofagit, ascites, magsår, hematemes, keilit, dysfagi, pankreatit
Sällsynta:	Kolit, ileus, inflammatorisk tarmsjukdom
Ingen känd frekvens:	Ileus/tarmobstruktion*, gastrointestinal perforation*, divertikulit*, antrala kärlektasier (GAVE)*
Lever och gallvägar
Vanliga:	Förhöjda leverenzymvärden
Mindre vanliga:	Hyperbilirubinemi, hepatit, gulsot
Sällsynta:	Leversvikt8, levernekros
Hud och subkutan vävnad
Mycket vanliga:	Periorbitalt ödem, dermatit/eksem/utslag
Vanliga:	Klåda, ansiktsödem, torr hud, erytem, alopeci, nattliga svettningar, ljuskänslighetsreaktion
Mindre vanliga:	Pustulöst utslag, kontusion, ökad svettning, urtikaria, ekkymos, ökad tendens till blåmärken, hypotrikos, hypopigmentering av huden, exfoliativ dermatit, spruckna naglar, follikulit, petekier, psoriasis, purpura, hyperpigmentering av huden, bullöst utslag
Sällsynta:	Akut febril neutrofil dermatos (Sweet’s syndrom), missfärgning av naglar, angioödem, vesikulärutslag, erytema multiforme, leukocytoklastisk vaskulit, Stevens-Johnsons syndrom, akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP)
Ingen känd frekvens:	Palmar-plantar erytrodysestesi syndrom*, likenoid keratos*, lichen planus*, toxisk epidermal nekrolys*, läkemedelsrelaterade utslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS)*
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mycket vanliga:	Muskelspasm och kramper, muskel- och skelettsmärta inklusive myalgi, ledvärk, skelettsmärta9
Vanliga:	Ledsvullnad
Mindre vanliga:	Styvhet i leder och muskler
Sällsynta:	Muskelsvaghet, artrit, rabdomyolys/myopati
Ingen känd frekvens:	Avaskulär nekros/höftnekros*, tillväxthämning hos barn*
Njurar och urinvägar
Mindre vanliga:	Njursmärta, hematuri, akut njursvikt, ökad frekvens urintömningar
Ingen känd frekvens:	Kronisk njursvikt
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Mindre vanliga:	Gynekomasti, erektil dysfunktion, menorragi, oregelbunden menstruation, sexuell dysfunktion, ömma bröstvårtor, bröstförstoring, skrotumödem
Sällsynta:	Blödning i gulkropp/blödande ovarialcysta
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Mycket vanliga:	Vätskeretention och ödem, trötthet
Vanliga:	Svaghet, pyrexi, anasarka, rysningar, stelhet
Mindre vanliga:	Bröstsmärta, allmän sjukdomskänsla
Undersökningar
Mycket vanliga:	Viktökning
Vanliga:	Viktnedgång
Mindre vanliga:	Ökning av kreatinin i blod, ökning av kreatininfosfokinas i blod, ökning av laktatdehydrogenas i blod, ökning av alkaliskt fosfatas i blod
Sällsynta:	Ökning av amylas i blod

* Dessa typerav biverkningarhar framföralltrapporterats baseratpå erfarenhet efterintroduktionen avimatinib på marknaden.Detta inkluderarspontana fallrapporter samtallvarligaoönskade händelser ipågående studier, expanded access program, kliniska farmakologiskastudier och forskningsstudierpå icke godkända indikationer. Eftersomdessa biverkningarhar rapporterats från en population av okänd storlek hardet inte alltid varitmöjligtatt fastställaderas frekvenseller etablerakausalsambandmed imatinibbehandlingen.

Avvikelseri laboratorieundersökningar:

Hematologi

I KML har cytopenier, särskiltneutropeni och trombocytopeni, varitett genomgående fynd ialla studieroch frekvensen tycks öka vid höga doser 750 mg(fas I-studie). Dockvarförekomstav cytopeniklartberoende av sjukdomens stadium. Förekomsten av neutropeniav grad 3 eller 4 (ANC

< 1,0 x 10⁹/l) och trombocytopeni(trombocytnivåer < 50 x 10⁹/l) var4 till 6 gångerhögre vid blastkris

och iaccelererad fas (59–64 % respektive44–63 % för neutropenioch trombocytopeni)än hospatientermednyligendiagnostiseradKML ikroniskfas (16,7% neutropenioch 8,9%trombocytopeni).HospatientermednyligendiagnostiseradKML ikroniskfas observeradesneutropeni avgrad4 (ANC <0,5 x 10⁹/l) och trombocytopeni(trombocyter<10x 10⁹/l) hos 3,6%respektive< 1 % avpatienterna. Mediandurationen avde neutropena och trombocytopenaepisodernavarvanligtvis2 till3veckorrespektive3 till4veckor.DessahändelserkanvanligenåtgärdasmedantingendosminskningelleruppehållavGlivec-behandlingen.Endastisällsyntafallkandetkrävaspermanentbehandlingsavbrott.Hosbarn medKML observeradesde mestfrekventatoxiciteterna vara grad 3 ellergrad4-cytopenierinnefattande neutropenier, trombocytopenieroch anemier.Dessa uppträder iallmänhetinomde första behandlingsmånaderna.

I studien på patientermed icke-resercerbaroch/eller metastaserandeGISTrapporterades anemierav grad 3 och 4 hos 5,4 % respektive 0,7 % avpatienterna. Detta kan ha varitrelaterat tillgastrointestinaleller intra-tumoralblödning hos åtminstone några av dessa patienter. Neutropenier avgrad3 och 4 sågs hos 7,5 % respektive 2,7 % avpatienterna och trombocytopeniav grad3 hos 0,7 % avpatienterna. Ingen patient utvecklade trombocytopeniav grad 4. Minskningen ivita blodkroppar(WBC) och antalneutrofiler uppstod huvudsakligen under de första sex veckorna avbehandlingen ochmed relativtstabila värden därefter.

Biokemi

Kraftig förhöjningav transaminaser(< 5 %) ellerbilirubin (< 1 %) sågs hosKML-patienterna och kunde vanligen åtgärdas genomdosreduktion ellerbehandlingsuppehåll(mediandurationen av dessaepisoder varungefären vecka). Behandlingen avbröts permanentpå grund avavvikande värden på leverproverhos mindre än 1% av KML-patienterna. Hos GIST-patienter(studie B2222),observerades 6,8% ALAT(alaninaminotransferas)-förhöjningarav grad3 eller 4 och 4,8%ASAT(aspartataminotransferas)-förhöjningarav grad3 eller 4. Förhöjningav bilirubin varunder 3%.

Dethar förekommitfall avcytolytiskoch kolestatiskhepatit ochleversvikt, somi någotfall var

dödligt, inklusive en patient behandlad med högdos paracetamol.

Beskrivning av valda biverkningar:

Hepatit B-reaktivering har rapporterats i samband med BCR-ABL TKI. Vissa fall ledde till akut leversvikt eller fulminant hepatit med levertransplantation eller dödlig utgång som följd (se avsnitt 4.4).

Rapportering avmisstänktabiverkningar

Detär viktigtatt rapportera misstänkta biverkningarefter godkännandetav läkemedlet. Detmöjliggörfortsattövervakningav nytta/riskbalansen hos läkemedlet. Sjukvårdspersonalombeds rapportera

misstänkta biverkningarvia

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Erfarenhet avdoser högre än rekommenderad terapeutiskdos är begränsad. Enstaka fallav överdos

med imatinib har rapporterats spontantoch i litteraturen. I händelse av överdos ska patienten observerasoch lämpligsymptomatiskbehandling ges. I allmännhetrapporterades utgången av dessa fall som“förbättring” eller “återställd”. Händelser som harrapporterats vid olika dosintervallär följande:

Vuxen population

1200 till 1600 mg(duration varierande mellan 1 till10 dagar):Illamående, kräkningar, diarré, utslag,hudrodnad, ödem, svullnad, trötthet, muskelkramper, trombocytopeni, pancytopeni, buksmärta,huvudvärk, minskad aptit.

1800 till 3200 mg(upp till 3200mgdagligeni 6 dagar):Svaghet, myalgi, ökatkreatinfosfokinas, ökatbilirubin, magtarmsmärta.

6400 mg(singeldos):Ett fallrapporterad i litteraturen om en patientsomfick illamående, kräkningar,buksmärta, pyrexi, ansiktssvullnad,minskatantal neutrofiler,förhöjda transaminaser.

8 till10 g (singeldos):Kräkningaroch mag-tarmsmärta har rapporterats.

Pediatriskpopulation

En 3-årigpojke exponerad för en singeldos på 400 mgfick kräkningar, diarré och anorexi och enannan 3-årigpojke exponerad för en singeldos på 980 mgfick minskatantal vita blodkropparoch diarré.

I händelse av överdos skallpatienten observeras och adekvatunderstödjande behandlingges.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutiskgrupp:Protein-tyrosinkinashämmare, ATC-kod:L01XE01

Verkningsmekanism

Imatinib ären lågmolekylärprotein-tyrosinkinashämmare med kraftigthämmande effektpå aktiviteten hos Bcr-Abl-tyrosinkinas (TK) samtflera TK-receptorer: KIT, stamcellsfaktorreceptorn(SCF) somkodas avc-Kitprotoonkogen, discoidin domain receptors (DDR1 och DDR2),kolonistimulerande kofaktorreceptorn (CSF-1R) och trombocytorelaterad tillväxtfaktorreceptorernaalfa och beta (platelet-derived growth factor receptors alpha and beta, PDGFR-alpha and PDGFR-beta). Imatinib kan också hämma cellulära händelser somär medierade av aktiveringav dessareceptorkinaser.

Farmakodynamisk effekt

Imatinib ären protein-tyrosinkinashämmare med kraftigthämmande effektpå Bcr-Abl-tyrosinkinasin vitro,på cellulär nivå och in vivo. Substansen hämmarproliferation selektivtoch inducerar apoptoshos såvälBcr-Abl-positiva cellinjer somhos färska leukemiska cellerfrån patienter medPhiladelphiakromosom-positivKML och akutlymfoblastleukemi(ALL).

In vivo uppvisar ämnetanti-tumöraktivitetgivetsomenda agens idjurmodeller med Bcr-Abl-positiva

tumörceller.

Imatinib ärockså en hämmare av receptor-tyrosinkinaserna för trombocytrelaterad tillväxtfaktor

(platelet-derived growth factor, PDGF), PDGF-R och stamcellsfaktor (SCF), c-Kitoch hämmarPDGF-och SCF-medieradecellhändelser. Uppkommen aktiveringav PDGF-receptorn eller Ablprotein-tyrosinkinaserna som en konsekvens av fusion med diverse partnerproteinereller uppkommen produktion avPDGF har satts isamband medpatogenesen avMDS/MPD, HES/CEL och DFSP. Imatinib inhiberar signaleringoch proliferation avceller somdrivs avoreglerad PDGFR och Abl kinas-aktivitet.

Kliniskastudier vidkroniskmyeloiskleukemi

Effekten avimatinib baseras på det sammantagna hematologiska och cytogenetiska svaretsamtpå progressionsfriöverlevnad. Det finns ingakontrollerade studier somvisar på en klinisknytta, såsomförbättring avsjukdomsrelaterade symtomeller ökad överlevnad.

En stor, internationell, öppen, icke-kontrollerad fas II-studiehar genomförts på patienter medPhiladelphiakromosom-positiv(Ph+)-KML isjukdomens blastkris. Dessutomhar barn behandlats i två fas I-studieroch en fas II-studie.

Myeloiskblastkris: 260 patienter med myeloiskblastkris inkluderades. 95 (37 %) hade tidigare fått

kemoterapiför behandling avantingen accelererad fas eller blastkris (”förbehandlade patienter”),medan 165 (63 %) inte hade fått detta (”obehandlade patienter”). De första 37 patienterna inledde behandlingen med en dos om400 mgvarefterprotokolletändrades för att medge högre doseringoch de återstående 223 patienterna började med 600mg.

Den primära effektvariabeln vargraden avhematologisktsvar, rapporteratantingen somfullständigthematologiskremission, inga tecken till leukemi, eller återgångtill KML ikroniskfas. I denna studie uppvisade 31% av patienterna ett hematologisktsvar(36 % hos tidigare obehandlade patienter och 22 % hos tidigare behandlade patienter). Svarsfrekvensen varockså högre hos patienter sombehandlades med 600 mg(33 %) än hos patienter somfick 400mg(16 %, p=0,0220). Den aktuella uppskattningen av medianöverlevnadför tidigare obehandlade och behandlade patienterär 7,7 respektive 4,7 månader.

Lymfoidblastkris: ettbegränsatantal patienterrekryterades ifas I-studier(n=10). Dethematologiska

svaretvar70 % med en duration på 2–3 månader.

Tabell2 Behandlingssvari KML-studierpå vuxna

	Studie 0102 38-månaders data Myeloisk blastkris (n = 260)
	% av patienterna (KI 95%)
Hematologiskt svar	31% (25,2 – 36,8)
Fullständigt hematologiskt svar (FHS)1	8%
Inga tecken till leukemi (ITL)	5%
Återgång till kronisk fas (ÅTK)	18%
Betydande cytogenetiskt svar2	15% (11,2 – 20,4)
Fullständigt	7%
(Bekräftat3) [95% KI]	(2%) [0,6 – 4,4]
Partiellt	8%
1 Hematologiska svarskriterier (alla svar skall bekräftas efter ≥ 4 veckor): FHS: [ANC ≥1,5 × 109/l, trombocyter ≥ 100 × 109/l, inga blaster i blod, BM blaster < 5% och ingen extramedullär sjukdom] ITL Samma kriterier som för FHS men ANC ≥ 1 × 109/l och trombocyter ≥ 20 × 109/l ÅTK < 15% blaster BM och PB, < 30% blaster+promyelocyter i BM och PB, < 20% basofiler i PB, ingen extramedullär sjukdom förutom mjälte och lever. BM = benmärg PB = perifert blod 2 Kriterier för cytogeniskt svar: Ett betydande svar innefattar bade fullständigt och partiellt svar: Fullständigt (0% Ph+ metafaser), partiellt (1 – 35%) 3 Fullständigt cytogeniskt svar bekräftat genom en andra cytogenisk utvärdering av benmärgen utförd åtminstone en månad efter den ursprungliga benmärgsstudien.

Pediatriskapatienter: Totalt26 pediatriska patienter <18 års ålder, med endera KML i kroniskfas

(n=11) ellerKML i blastkris eller (Ph+)-akuta leukemier(n=15) rekryterades till en gradvisdosökande fasI-prövning. Detta varen population av tungtförbehandlade patienter, eftersom46 %hade tidigare genomgåtten benmärgstransplantation, BMToch 73 % kombinationskemoterapi.

Patienterna behandlades med doserav imatinib om 260mg/m²/dag(n=5), 340 mg/m²/dag (n=9), 440mg/m²/dag (n=7) och 570mg/m²/dag (n=5). Av9 patientermedKML i kroniskfas och

tillgängliga cytogenetiskadata, uppnådde 4 (44 %) respektive 3(33 %) ett fullständigtrespektivepartiellt cytogenetisktsvar, med ett behandlingssvarav BCyS på 77%.

Totalt 51 barn med nyligen diagnosticerad och obehandlad KML i kroniskfas har enrollerats i enöppen, multicenter, enkelarmad fas II-studie. Patienter behandlades med imatinib om340 mg/m²/dag,utan avbrotti frånvaro av dosbegränsande toxicitet. Imatinib-behandlinginducerar ettsnabbtsvarhos nyligen diagnosticerade barn med KML med ettFHS om78 % efter8 veckors behandling. Den högagraden avFHS åtföljs avutvecklingav ettfullständigtcytogenetisktsvar(FCyS) om65 % vilketär jämförbartmed resultaten somobserverats hosvuxna. Dessutomobserverades ettpartiellt cytogenetisktsvar(PCyS) hos16 % för ettBCySom 81 %. Majoriteten av patienterna som nådde ettFCyS utvecklade FCyS mellan månaderna 3och 10 med en mediantid tillsvarbaserat på Kaplan-Meier-estimatpå 5,6 månader.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har tagitbort kravetatt skicka in studieresultat för imatinib för allagrupperav den pediatriska populationen förPhiladelphiakromosom-(bcr-abltranslokation)-positivkroniskmyeloiskleukemi(information ompediatrisk användningfinns i avsnitt4.2).

Kliniskastudier vidPh+ ALL

NydiagnostiseradePh+ ALL:I en kontrollerad studie (ADE10) på induktion avimatinib kontrakemoterapipå 55 nydiagnostiserade patienter somvar55 åroch äldre, inducerade imatinib, använtsommonoterapi, fullständigthematologisktsvari väsentligthögre grad än kemoterapi(96,3 % kontra50 %; p=0,0001). Närräddningsbehandlingmed imatinib administrerades på patienter sominte svarade på, alternativtsvarade dåligtpå kemoterapi, ledde detta till att9 (81,8 %) av11 patienter uppnådde fullständigthematologisktsvar. Dennakliniska effektsammankopplades med högrereduktion avbcr-abl-transkripthos de patienter sombehandlats med imatinib än för kemoterapiarmenefter 2 veckors behandling (p=0,02). Samtliga patienterfick imatinib och konsolideringskemoterapi(se Tabell3) efter induktion och nivåerna avbcr-abl-transkriptvaridentiska för de två armarna vid 8 veckor. Somförväntatpå grund avstudiens utformning, observerades ingen skillnad iremissionsduration eller sjukdomsfrioch total överlevnad, trots att patientermedfullständigtmolekylärtsvaroch fortsatt minimalresterande sjukdom, hade bättre utfall både när detgäller remissionsduration (p=0,01)och sjukdomsfriöverlevnad (p=0,02).

Resultaten som observerades i en population på 211nydiagnostiserade Ph+ ALL-patienteri fyra

okontrollerade kliniska studier (AAU02, ADE04, AJP01 och AUS01) stämmeröverens medresultaten som beskrivs ovan. Imatinib kombineratmed kemoterapiinduktion (se Tabell 3) ledde tillen frekvens på 93% för fullständigthematologisktsvar(147 av 158 utvärderbara patienter) och 90 %för betydande cytogenetisktsvar(19 av 21utvärderbara patienter). Frekvensen var48 % förfullständigtmolekylärtsvar(49 av 102utvärderbara patienter). Sjukdomsfriöverlevnad (SFÖ) och totalöverlevnad (TÖ) överskred konstant1 åroch varstörre än historiska kontroller(SFÖ p<0,001;

TÖ p<0,0001)i två studier (AJP01 och AUS01).

Tabell3 Kemoterapi-behandlingi kombinationmed imatinib

Studie ADE10
Förberedande fas	DEX 10 mg/m2 oral, dagar 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dagar 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekal, dag 1
Remissionsinduktion	DEX 10 mg/m2 oral, dagar 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., dagar 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0.5 tim), dagar 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 tim) dag 1; Ara-C 60 mg/m2 i.v., dagar 22-25, 29-32
Konsoliderings- behandling I, III, V	MTX 500 mg/m2 i.v. (24 tim), dagar 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 oral, dagar 1-20
Konsoliderings- behandling II, IV	Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 tim), dagar 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 tim), dagar 1-5
Studie AAU02
Induktionsbehandling (de novo Ph+ ALL)	Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., dagar 1-3, 15-16; VCR 2 mg total dos i.v., dagar 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., dagar 1, 8; Prednison 60 mg/m2 oral, dagar 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 oral, dagar 1-28; MTX 15 mg intratekal, dagar 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekal, dagar 1, 8, 15, 22; Metylprednisolon 40 mg intratekal, dagar 1, 8, 15, 22
Konsolidering (de novo Ph+ ALL)	Ara-C 1 000 mg/m2/12 h i.v.(3 tim), dagar 1-4; Mitoxantron 10 mg/m2 i.v. dagar 3-5; MTX 15 mg intratekal, dag 1; Metylprednisolon 40 mg intratekal, dag 1
Studie ADE04
Förberedande fas	DEX 10 mg/m2 oral, dagar 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dagar 3-5; MTX 15 mg intratekal, dag 1
Induktionsbehandling I	DEX 10 mg/m2 oral, dagar 1-5; VCR 2 mg i.v., dagar 6, 13, 20; Daunorubicin 45 mg/m2 i.v., dagar 6-7, 13-14
Induktionsbehandling II	CP 1 g/m2 i.v. (1 tim), dagar 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 tim), dagar 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 oral, dagar 26-46
Konsoliderings-behandling	DEX 10 mg/m2 oral, dagar 1-5; Vindesin 3 mg/m2 i.v., dag 1; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 tim), dag 1; Etoposid 250 mg/m2 i.v. (1 tim) dagar 4-5; Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 tim, q 12 tim), dag 5

Pediatriskapatienter: Istudie I2301 inkluderades totalt93 barn, ungdomaroch unga patienter(från 1 till22 års ålder) med Ph+ ALL i en öppen, multicenter, sekventiell kohort, icke randomiserad fas III- studie, och behandlades med imatinib (340 mg/m2/dag) i kombination med intensiv kemoterapi efter induktionsbehandling. Imatinib administrerades intermittent i kohort 1-5, med en ökande behandlingslängd och en tidigare start med imatinib från kohort till kohort; kohort 1 fick den lägsta intensiteten och kohort 5 fick den högsta intensiteten av imatinib (längst behandlingslängd i dagar med en kontinuerlig daglig imatinibdosering under de första kemoterapibehandlingarna). En kontinuerlig daglig exponering av imatinib tidigt under behandlingen i kombination med kemoterapi i kohort 5 patienter (n=50) förbättrade den 4-årliga händelsefria överlevnaden (EFS) jämfört med historiska kontroller (n=120), som fick standard kemoterapi utan imatinib (69,6 % mot 31,6 % respektive). Den uppskattade 4-årliga totala överlevnanden i kohort 5-patienter var 83,6 % jämfört med 44,8 % i historiska kontroller. 20 av de 50 (40 %) patienterna i kohort 5 fick haematopoetisk stamcellstransplantation.

Tabell4 Kemoterapi-behandling ikombinationmed imatinib istudieI2301

Konsolideringsblock 1 (3 veckor)	VP-16 (100 mg/m2/dag, IV): dagar 1-5 Ifosfamid (1.8 g/m2/dag, IV): dagar 1-5 MESNA (360 mg/m2/dos q3tim, x 8 doser/dag, IV): dagar 1-5 G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 6-15 eller tills ANC > 1500 efter nadir IT Metotrexat (åldersjusterad): dag 1 ENBART Trippel IT terapi (åldersjusterad): dag 8, 15
Konsolideringsblock 2 (3 veckor)	Metotrexat (5 g/m2 över 24 timmar, IV): dag 1 Leucovorin (75 mg/m2 vid timme 36, IV; 15 mg/m2 IV eller PO q6tim x 6 doser)iii: dagar 2 och 3 Trippel IT terapi (åldersjusterad): dag 1 ARA-C (3 g/m2/dos q 12 tim x 4, IV): dagar 2 och 3 G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 4-13 eller tills ANC > 1500 efter nadir
Reinduktionsblock 1 (3 veckor)	VCR (1.5 mg/m2/dag, IV): dagar 1, 8, och 15 DAUN (45 mg/m2/dag bolus, IV): dagar 1 och 2 CPM (250 mg/m2/dos q12tim x 4 doser, IV): dagar 3 och 4 PEG-ASP (2500 IE/m2, IM): dag 4 G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 5-14 eller tills ANC > 1500 efter nadir Trippel IT terapi (åldersjusterad): dagar 1 och 15 DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagar 1-7 och 15-21
Intensifieringsblock 1 (9 veckor)	Metotrexat (5 g/m2 över 24 timmar, IV): dagar 1 och 15 Leucovorin (75 mg/m2 vid timme 36, IV; 15 mg/m2 IV eller PO q6tim x 6 doser)iii: dagar 2, 3, 16, och 17 Trippel IT terapi (åldersjusterad): dagar 1 och 22 VP-16 (100 mg/m2/dag, IV): dagar 22-26 CPM (300 mg/m2/dag, IV): dagar 22-26 MESNA (150 mg/m2/dag, IV): dagar 22-26 G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 27-36 eller tills ANC > 1500 efter nadir ARA-C (3 g/m2, q12tim, IV): dagar 43, 44 L-ASP (6000 IE/m2, IM): dag 44
Reinduktionsblock 2 (3 veckor)	VCR (1.5 mg/m2/dag, IV): dagar 1, 8 och 15 DAUN (45 mg/m2/dag bolus, IV): dagar 1 och 2 CPM (250 mg/m2/dos q12tim x 4 doser, iv): dagar 3 och 4 PEG-ASP (2500 IE/m2, IM): dagar 4 G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 5-14 eller tills ANC > 1500 efter nadir Trippel IT terapi (åldersjusterad): dagar 1 och 15 DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagar 1-7 och 15-21
Intensifieringsblock 2 (9 veckor)	Metotrexat (5 g/m2 över 24 timmar, IV): dagar 1 och 15 Leucovorin (75 mg/m2 vid timme 36, IV; 15 mg/m2 IV eller PO q6tim x 6 doser)iii: dagar 2, 3, 16, och 17 Trippel IT terapi (åldersjusterad): dagar 1 och 22 VP-16 (100 mg/m2/dag, IV): dagar 22-26 CPM (300 mg/m2/dag, IV): dagar 22-26 MESNA (150 mg/m2/dag, IV): dagar 22-26 G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 27-36 eller tills ANC > 1500 efter nadir ARA-C (3 g/m2, q12tim, IV): dagar 43, 44 L-ASP (6000 IE/m2, IM): dag 44

	MTX (5 g/m2 över 24 timmar, IV): dag 1 Leucovorin (75 mg/m2 vid timme 36, IV; 15 mg/m2 IV eller PO q6tim x 6 doser)iii: dagar 2 och 3 Trippel IT terapi (åldersjusterad): dagar 1, 29 VCR (1.5 mg/m2, IV): dagar 1, 29 DEX (6 mg/m2/dag PO): dagar 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/dag, PO): dagar 8-28 Metotrexat (20 mg/m2/vecka, PO): dagar 8, 15, 22 VP-16 (100 mg/m2, IV): dagar 29-33 CPM (300 mg/m2, IV): dagar 29-33 MESNA IV dagar 29-33 G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 34-43
Underhållsbehandling (8-veckors cykler) Cykel 5	Kraniell bestrålning (Block 5 enbart) 12 Gy i 8 fraktioner för alla patienter som är CNS1 och CNS2 vid diagnos 18 Gy i 10 fraktioner för patienter som är CNS3 vid diagnos VCR (1.5 mg/m2/dag, IV): dagar 1, 29 DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagar 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/dag, PO): dagar 11-56 (Avvakta med 6-MP under de 6-10 dagar av kraniell bestrålning som startar på dag 1 av Cykel 5. Starta 6- MP på första dagen efter fullföljd kraniell bestrålning.) Metotrexat (20 mg/m2/vecka, PO): dagar 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Underhållsbehandling (8-veckors cykler) Cykler 6-12	VCR (1.5 mg/m2/dag, IV): dagar 1, 29 DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagar 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/dag, PO): dagar 1-56 Metotrexat (20 mg/m2/vecka, PO): dagar 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF= granulocyte colony stimulatingfactor, VP-16 = etoposid, MTX= metotrexat, IV= intravenös, SC= subkutan, IT= intratekal, PO= oral, IM = intramuskulär, ARA-C = cytarabin, CPM = cyclofosfoamid, VCR= vinkristin, DEX = dexametason, DAUN= daunorubicin, 6-MP = 6- merkaptopurin, E.ColiL-ASP= L-asparaginas, PEG-ASP= PEGasparaginas, MESNA= 2-merkaptoetan sulfonat natrium,iii= eller tillsMTX nivå är < 0,1 µM, q6tim = var6:e timme, Gy=Gray

Studie AIT07 varen multicenter, öppen, randomiserad, fas II/IIIstudie som inkluderade 128 patienter(1 till < 18 år)sombehandlats med imatinib ikombination med kemoterapi. Säkerhetsdata från denna studie förefaller vara i enlighetmedsäkerhetsprofilen för imatinib hos Ph+ ALL patienter.

Recidiverande/refraktära Ph+ ALL: Närimatinib användes sommonoterapi för patienter medrecidiverande/refraktärPh+ ALL, ledde det tillen frekvens på 30 % för hematologiskt svar(9 %

fullständig) och en frekvens på 23 %för betydande cytogenetisktsvar för 53 avde 411 patientersom var utvärderbara för svar. (Obs! Av de 411 patienterna behandlades 353 i ettutvidgat accessprogramutan insamlande avprimära svarsdata). Mediantiden tillprogression i den totala populationen på 411patienter med recidiverande/refraktär Ph+ ALL varierade mellan 2,6 och 3,1månader.

Mediantiden för totalöverlevnad var mellan 4,9 och 9 månaderför de 401 utvärderbara patienterna.

Data varlikartade vid reanalys avenbart patientervid ålder 55år elleräldre.

Kliniskastudier vidMDS/MPD

Erfarenhet med imatinib vid denna indikation ärmycketbegränsad och baseras på hematologiska och cytogenetiska svarsfrekvenser. Detfinns inga kontrollerade studiersomuppvisa en klinisknytta ellerökad överlevnad. En öppen multicenter-, fas-II, kliniskstudie (studie B2225)utfördes där imatinibtestades på olika populationer avpatienter med livshotande sjukdomarsammankopplade med Abl-, Kit-ellerPDGFR-proteintyrosinkinaser. Denna studie inkluderade 7 patientermed MDS/MPD, sombehandlades med imatinib 400mgdagligen. Tre patienter uppvisade ett fullständigthematologisktsvar(FHS) och en patient hade ettpartiellt hematologisktsvar(PHS). Vid tiden för originalanalysenutvecklade tre avfyra patientermedklarlagtrearrangemangav PDGFR-genen etthematologisktsvar(2 FHS och 1 PHS). Åldern på dessa patienter varierade från 20 till 72år. Ytterligare 24 patientermedMDS/MPD rapporterades i 13publikationer. 21patienter behandlades med 400mgdagligen, medande 3 andra patienterna erhölllägre doser. Hos elva patienterupptäcktes rearrangemangav PDGFR-genen, varav9 av demnådde FHS och 1PHS. Åldern på dessa patientervarierade från 2 till 79år. I en nyligen publicerad artikelmed uppdaterad informationfrån 6 av dessa 11 patienterklarlades att alladessa patienterförblev icytogenetiskremission (intervall32-38 månader). Samma publikationrapporterade om data från långtidsuppföljning av12 MDS/MPD-patientermed rearrangemangav PDGFR-genen (5 patienter från studie B2225). Dessa patienter erhöllimatinib underen median av 47 månader(intervall24 dagar– 60 månader). Hos 6 avdessa patienteröverstigernu uppföljningen 4 år. Elva patienteruppnådde snabbtFHS, 10hade fullständigutläkningav cytogenetiskaabnormiteteroch en minskningeller försvinnande av fusionstranskriptbestämtmed RT-PCR.Hematologisktoch cytogenetisktsvarhar kvarståtti median 49 månader(intervall19-60) respektive 47 månader(intervall16-59). Den sammantagna överlevnaden är 65 månadersedan diagnos (intervall 25-234). Imatinib givettill patienterutan den genetiska translokationen resulterar vanligen inte i någonförbättring.

Detfinns inga kliniska studierhos barnpatienter med MDS/MPD. Fem(5) patientermed MDS/MPDassocierat med rearrangemangav PDGFR-genen harrapporterats i 4publikationer. Åldern på dessapatienter sträckte sig från 3månadertill 4år och imatinib gavs ien dos om 50mgdagligen ellerdoser från92,5 till 340mg/m²dagligen. Alla patienteruppnådde fullständigthematologisktsvar,

cytogenetisktsvaroch/eller klinisktsvar.

Kliniskastudier vidHES/CEL

En öppen, multicenter, fas-IIkliniskstudie (studie B2225) somtestade imatinib hos olika populationerav patientermed livshotande sjukdomarförknippade med Abl, Kiteller PDGFR-protein-tyrosinkinasergenomfördes. Idenna studie behandlades 14patienter med HES/CEL med 100 mgtill 1 000 mgimatinib dagligen. Ytterligare 162patienter med HES/CEL, rapporterade i35 publiceradefallrapporter och fallserier erhöllimatinib idoser om 75mgtill 800 mgdagligen. Cytogenetiskaabnormiteterutvärderades hos117 av den totala populationen om 176patienter. Hos 61 av dessa 117 patienteridentifierades FIP1L1-PDGFRα-fusionskinas. Ytterligare fyra patienter med HES var positiva för FIP1L1-PDGFRα-fusionskinas i 3 andra publicerade rapporter. Alla 65 patienter somvarpositiva för FIP1L1-PDGFRα-fusionskinas uppnådde ett fullständigthematologisktsvar(FHS) sombibehölls i månader(intervallfrån 1+ till 44+månaderuteslutna vid datum för rapportering). Somrapporterats i en nyligen utgiven publikation, uppnådde 21 av dessa 65 patienteren fullständigcytogenetiskremission med en medianuppföljning på 28 månader(intervall13-67 månader). Åldernpå dessa patienter varieradefrån 25 till 72år. Dessutomrapporterade prövarna i fallrapporterna omförbättringari symtomatologioch andra abnorma organdysfunktioner. Förbättringari organsystemenrapporterades för hjärta, nervsystemet, hud/subkutan vävnad,andningsvägar/bröstkorg/mediastinum/muskuloskeletala systemet/bindväv/blodkärloch magtarmkanalen.

Detfinns inga kontrollerade studierhos barnpatienter med HES/CEL. Tre (3)patienter med HES/CELassocieratmed rearrangemangav PDGFR-genen harrapporterats i 3publikationer. Åldern på dessapatienter sträckte sig från 2 till16 åroch imatinib gavs i en dos om300 mg/m²dagligen och doser från 200 till400 mgdagligen. Alla patienter uppnådde fullständigthematologisktsvar, fullständigt cytogenetiskt svaroch/eller fullständigtmolekylärtsvar.

Kliniskastudier vidDFSP

En fas II, öppen, multicenterkliniskstudie (studie B2225) utfördes på 12patienter med DFSP sombehandlades med imatinib 800mgdagligen. Åldrarna hos DFSP-patienterna sträckte sigfrån 23 till 75 år;DFSP varmetastatisk, lokaltåterkommande efter initialresektivkirurgioch bedömd ejvaramottagligför ytterligare resektivkirurgivid tidpunkten för inträde i studien. Primärtkännetecken för

effektbaserades på objektivsvarsfrekvens. Avde 12 enrollerade patienterna svarade 9, en fullständigtoch 8 partiellt. Tre avde partiellt svarande blev senare sjukdomsfria genomkirurgi.Behandlingstideni studie B2225 vari median 6,2 månader, med 24,3månadersommaximaltid. Ytterligare 6DFSP-patienter sombehandlades med imatinib rapporterades i5 publicerade fallrapporter, deras åldrarsträckte sigfrån 18 månadertill 49år. De vuxnapatienterna somrapporterats i den publicerade litteraturen behandlades med antingen 400 mg(4 fall) eller 800mg(1 fall) imatinib dagligen.Fem (5)patienter svarade, 3 patienterfullständigtoch 2 partiellt. Mediantiden för behandlingi denpublicerade litteraturen sträckte sig mellan 4 veckor och merän 20 månader. Translokationt(17:22)[q22:q13], ellerdess genprodukt, förekomhos nästan alla patientersomsvarade på imatinib- behandling.

Detfinns inga kontrollerade studierhos barnpatienter med DFSP. Fem(5) patientermedrearrangemangav DFSP och PDGFR-generna har rapporterats i 3publikationer. Åldern på dessapatienter sträckte sig från nyfödda till 14år och imatinib gavs ien dos om 50mgdagligen ellerdoser från400 till 520mg/m²dagligen. Alla patienteruppnådde partielltoch/eller fullständigtsvar.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Imatinibs farmakokinetiskaegenskaper

Imatinibs farmakokinetiska egenskaper harutvärderats idosintervallet 25 till 1000 mg. Denfarmakokinetiska profilen i plasma analyserades dag1 och antingen dag7 eller dag28, då den genomsnittliga plasmakoncentrationen hade nått steadystate.

Absorption

Genomsnittligabsolut biotillgänglighetför imatinib är98 %. Detvarhög variabilitetmellan patienterför AUC-värden iplasma för imatinib efteren peroral dos. När dosen ges tillsammans med en måltidmedhögt fettinnehållreduceras absorptionen förimatinib obetydligt(11 % minskningi C_maxochförlängningav t_maxmed 1,5 timmar), meden liten minskningav AUC(7,4 %)jämfört med under fasta. Effekten av tidigare gastrointestinalkirurgipå läkemedelsabsorption har inte undersökts.

Distribution

Vid klinisktrelevanta koncentrationerav imatinib är bindningen till plasmaproteinercirka 95% på basis avförsök in vitro, huvudsakligen till albumin och orosomukoid och med liten bindning tilllipoprotein.

Biotransformation

Den huvudsakliga cirkulerande metaboliten hos människa är detN-demetylerade piperazinderivatet,somuppvisar en liknande effektin vitro sommodersubstansen. Plasma-AUCför denna metabolitär bara 16 % avAUC för imatinib. Plasmaproteinbindningen av den N-demetylerade metaboliten liknarden för modersubstansen.

Imatinib och N-demetylmetaboliten svarade tillsammans för cirka 65% av den cirkuleranderadioaktiviteten (AUC_(0-48tim)).Den resterande cirkulerande radioaktiviteten utgjordesav ett antalsmärre metaboliter.

Resultaten in vitrovisade attCYP3A4 vardet huvudsakliga humana P450-enzymetsomkatalyserarbiotransformeringen av imatinib. Avett antaltänkbara läkemedel(aciklovir, allopurinol, amfotericin,cytarabin, erytromycin, flukonazol, hydroxiurea, norfloxacin, paracetamol, penicillin V) vardet endast erytromycin (IC₅₀50 µM)och flukonazol(IC₅₀118 µM) somuppvisade en hämningav imatinibmetabolismen som kunde vara klinisktrelevant.

Imatinib visadesin vitro vara en kompetitivhämmare avsubstratmarkörerför CYP2C9, CYP2D6 och

CYP3A4/5. K_i-värden i humana levermikrosomervar27, 7,5 respektive 7,9 mol/l. Maximalaplasmakoncentrationsvärden av imatinib hos patienterär 2–4 mol/l. Följaktligen är en hämningav CYP2D6-och/ellerCYP3A4/5-medierad metabolismmöjligav samtidigtgivna läkemedel. Imatinibinterfererade inte med biotransformeringen av5-fluorouracil, men det hämmade paklitaxelsmetabolism, somett resultatav en kompetitivhämningav CYP2C8 (K_i= 34,7 µM). Detta K_i-värde är myckethögre än de förväntade plasmanivåerna avimatinib hos patienter. Följaktligen förväntas ingeninteraktion vid samtidigadministreringav 5-fluorouracileller paklitaxeloch imatinib.

Eliminering

Baserat på återvinningen av substans(er) efter en peroralttillfört ¹⁴C-märkt dos av imatinib, återfanns cirka 81 % avdosen inom 7dagar, dels ifaeces (68 % avdosen), dels i urinen (13 % avdosen).

Oförändratimatinib utgjorde 25 % av dosen (5% i urin, 20 % ifaeces), och övrigtär metaboliter.

Farmakokinetiki plasma

Hos friska frivilliga och efter peroraltillförselvart_½ungefär18 timmar, vilketindikeraratt dosering en gångdagligen är lämplig. Ökningen av genomsnittligAUCmed ökande dos varlinjär ochdosproportionerlig iintervallet25–1 000 mgimatinib efterperoral tillförsel. Imatinibs kinetiskaegenskaper ändrades inte vid upprepad dosering och ackumulationen varen faktor 1,5–2,5 vid steady state och dosering en gångdagligen.

Farmakokinetiki populationen

En farmakokinetiskanalys ien population avKML-patienter visar på en mindre effektav ålderpå distributionsvolymen (12 % ökninghos patienter >65 år). Denna förändring bedöms inte vara klinisktsignifikant. Effekten avkroppsviktpå clearance av imatinib är sådan att för en patientsomväger 50 kgförväntas genomsnittligclearance vara 8,5l/timme, medan en patient somväger100 kgförväntas ha ökad clearance motsvarande 11,8l/timme. Dessa förändringaranses inte vara tillräckligtstora för att motivera en dosjustering på grundvalav kroppsvikt. Detföreliggeringen effektav kön på imatinibs kinetiska egenskaper.

Farmakokinetikhos barn

Liksomhos vuxna patienter, absorberades imatinib snabbtefter oraladministreringhos pediatriskapatienter i både fas I-och fas II-studier. Doseringtill barn med 260 respektive 340mg/m²/daguppnådde liknande exponering somdoser om 400mgrespektive 600mgtill vuxna patienter.

Jämförelsen avAUC_(0-24)vid dag8 och dag1 vid dosnivån 340 mg/m²/dag uppdagade enackumuleringpå 1,7 gångerefter upprepad dagligengångsdosering.

Baserat på en farmakokinetiskanalys ien sammanslagen population av pediatriska patienter medhematologiskarubbningar(CML, Ph+ALL, eller andrahematologiska rubbningarsombehandlats med imatinib), ökarclearance avimatinib med ökad kroppsyta (BSA). Efterkorrigeringav BSAeffekten, så hade inte annan demografisåsomålder, kroppsviktoch body mass index klinisktsignifikanta effekterpå exponeringen av imatinib. Analysen bekräftaratt exponeringen av imatinibhos pediatriska patienter somfick 260mg/m²en gångdagligen (överskred ej400 mgen gångdagligen) eller340 mg/m²en gångdagligen (överskred ej600 mgen gångdagligen)varliktde hos

vuxna patientersomfick imatinib400 mgeller 600 mgen gångdagligen.

Organfunktionsnedsättning

Imatinib och dessmetaboliterutsöndras inte signifikantvia njurarna. Patienter med lätt tillmåttligtnedsatt njurfunktion tycks ha högre plasmaexponeringän patienter med normalnjurfunktion.

Ökningen är cirka 1,5 till 2ggr, vilketmotsvararen 1,5x ökningav plasma-AGP, till vilketimatinibbinder starkt. Clearance avfritt aktivtimatinib ärförmodligen likartad för patientermed nedsattnjurfunktion och patientermednormalnjurfunktion eftersomutsöndringvia njuren endasti mindreutsträckningstår för eliminationen avimatinib (se avsnitten 4.2 och 4.4).

Trots att resultaten från de farmakokinetiska analyserna visade att detfinns en betydande variationmellan individer, ökade inte medelexponeringen för imatinib hos patientermed varierande grad avleverfunktionsrubbningjämförtmed patientermed normalleverfunktion (se avsnitten 4.2, 4.4 och

4.8).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Utvärderingav den prekliniska säkerheten för imatinib har gjorts på råtta, hund, apa och kanin.

Toxicitetsstudier vid upprepad dosering uppvisade milda tillmåttliga hematologiska förändringarhos råtta, hund och apa, samtbenmärgsförändringarhos råtta och hund.

Hos råtta och hundvarlevern målorgan. Milda till måttliga transaminasstegringaroch en liten minskningi kolesterol, triglycerider, totala protein- och albuminvärden observerades hosbåda djurarterna. Inga histopatologiska förändringarkunde ses iråttlever. Allvarliglevertoxicitetobserverades hoshundar sombehandlats i 2veckor, med förhöjda leverenzymer, hepatocellulär nekros, gallgångsnekros och gallgångshyperplasi.

Njurtoxicitet observerades hos aporsombehandlats i 2veckor, med fokalmineraliseringoch utvidgningav njurtubulioch tubulär nefros. Ökaturea (BUN) och kreatinin observerades hos flera avdessa djur. Hos råtta observerades hyperplasiav epiteleti njurpapillen och i urinblåsan vid doser

6 mg/kgi 13-veckorsstudien, utan några förändringari serum-eller urinparametrar. En ökad

frekvens avopportunistiska infektionerobserverades vid kroniskbehandling med imatinib.

I en 39-veckorsstudie på apa, kunde ingetNOAEL(nivån för ingen observerad toxiskeffekt)bestämmas vid den lägsta dosen 15mg/kg, ungefären tredjedel avden maximala dosen av

800 mg/dag tillmänniska baseratpå kroppsytan. Behandlingen innebar en försämringav de normaltundertryckta malariainfektionerna hos dessa djur.

Imatinib ansågs inte vara genotoxiskti bakterier, mammalieceller(Ames test, muslymfom)in vitro, och i råttmikronukleusin vivo. Positiva genotoxiska effekteravseende klastogenicitet(kromosomavvikelser) erhölls i ettmammaliecellstestin vitro(Chinese hamsterovary) inärvaro avmetaboliskaktivering.

I en fertilitetsstudie på hanråttor somdoserades 70 dagarinnan parning, minskade testikel-och

bitestikelvikten och procentandelen rörliga spermiervid 60mg/kg, ungefärlika med den maximalakliniska dosen av800 mg/dag baserat på kroppsytan. Detta sågs inte vid doser ≤20 mg/kg. En lätttill måttligminskningi spermatogenes observerades hos hund vid orala doser 30 mg/kg. Närhonråttor doserades 14 dagarinnan parning och till dräktighetsdag6, sågs ingen effektpå parning ellerantal dräktiga honor. Vid doser på 60 mg/kghade honråttorna en signifikantspontanförlustav fosteroch ett reduceratantal levande foster. Detta sågs inte vid doser ≤20 mg/kg.

I en oral, pre-och postnatalutvecklingsstudie på råttor, noterades en röd vaginalflytninghos gruppenmed 45 mg/kg/dag på endera dräktighetsdag 14 eller 15. Vid samma dos, ökade antalet dödföddaungar liksomde som avled mellan postpartumdag 0 och 4. Hos F₁-avkomman, vid samma dosnivå,minskade medelkroppsvikten från födsel tillavlivningoch antalet kullarsomuppnådde kriterierför preputial separering minskade något. F₁-fertilitetpåverkades inte, medan ettökatantal resorptioneroch ett ökatantal levande foster noterades med 45 mg/kg/dag. Nivån för ingen observerad effekt(NOEL) för både moderdjurens och F₁-generationen var15 mg/kg/dag (en fjärdedel avden maximaladosen till människa om 800mg).

Imatinib varteratogenthos råtta när det gavs under organogenesen vid doser ≥ 100 mg/kg, ungefärlika med den maximala kliniska dosen av 800mg/dag baseratpå kroppsytan. Teratogena effekteromfattade exencefali ellerencefalocele, frånvarande/minskatfrontal- och frånvarande parietalben.

Dessa effektersågs inte vid doser ≤ 30 mg/kg.

Inga nya målorgan identifierades i den juvenila utvecklingstoxikologiska studien på råttor (dag 10 till

70 postpartum) med avseende på kända målorgan hos vuxna råttor. I den juvenila toxikologiskastudien observerades effekterpå tillväxt, förseningi vaginalöppning och preputial separation vidungefär 0,3 till2 gångerpaediatriskmedelexponeringvid högsta rekommenderad dos på340 mg/m².Dessutomobserverades mortalitethos juvenila djur (kringavvänjningsfasen)vid ungefär2 gångerpaediatriskmedelexponeringvid högsta rekommenderad dos på340 mg/m².

I den 2-åriga karcinogenicitetsstudien på råtta resulterade administreringav imatinib med 15,30 och 60 mg/kg/dag i en statistisktsignifikantreduktion avlivslängden hos hannar vid 60mg/kg/dag ochhonor vid ≥30 mg/kg/dag. Histopatologiskundersökningav avlidna djur visade på kardiomyopati(båda könen), kroniskprogressivnefropati (honor) och papillomi preputiala körtlarsomhuvudorsaktill död ellerorsaktill avlivning. Målorgan för neoplastiska förändringarvarnjurar, urinblåsa, urinrör,preputiala och klitorala körtlar, tunntarm, bisköldkörtlar, binjurekörtlar och icke-glandulär magsäck.

Papillom/karcinomi preputiala och klitorala körtlarnoterades från 30mg/kg/dag och uppåt, vilketutgör ungefär0,5 respektive 0,3gångerden dagliga exponeringen hos människa (baserat på AUC) vid400 mg/dag respektive 800 mg/dag och 0,4 gångerden dagliga exponeringen hos barn(baserat påAUC)vid 340 mg/m²/dag. Nivån för ingen observerad effekt(NOEL) var15 mg/kg/dag.

Njuradenom/karcinom, urinblåse- och urinrörspapillom, tunntarmsadenokarcinom,bisköldkörteladenom, benigna och maligna medullära tumöreri binjuraroch papillom/karcinom iicke-glandulärmagsäcknoterades vid 60mg/kg/dag, vilketutgör ungefär1,7 eller 1gångden dagligaexponeringen hos människa (baseratpå AUC) vid 400 mg/dag respektive 800mg/dag, och 1,2gångerden dagliga exponeringen hos barn (baserat på AUC) vid 340 mg/m²/dag. Nivån för ingen observeradeffect (NOEL) var30 mg/kg/dag.

Mekanismen bakomoch betydelsen avdessa fynd i karcinogenicitetsstudien på råtta för människor är ännu inte klarlagda.

Icke-neoplastiska förändringarsominte identifierats itidigare prekliniska studiervari detkardiovaskulära systemet, bukspottkörtel, endokrina organ och tänder. De viktigaste förändringarna

innefattade hjärthypertrofi och dilatation, vilkethos vissa djur gavsymptompå hjärtinsufficiens.

Den aktiva substansen imatinib uppvisar en miljöriskhos sedimentorganismer.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Mikrokristallin cellulosa(E460)

Lågsubstituerad hydroxypropylcellulosa (E463)

Povidon (E1201)

Krospovidon (Typ A) (E1201)

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfritt

Magnesiumstearat (E572)

Tabletthölje:

Hypromellos (E464)

Makrogol 400

Talk (E553b)

Järnoxid, röd (E172) Järnoxid, gul(E172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar

6.5 Förpackningstyp och innehåll

PVC/PE/PVDC/Aluminiumblister

Förpackningar innehållande 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion <och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Fresenius Kabi Deutschland GmbH

Else Kröner Straße 1,

61 352 Bad Homburg v.d.H.

Tyskland

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

53507

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2016-04-14

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-11-04