Information för alternativet: Imatinib Fresenius Kabi 400 Mg Filmdragerad Tablett, visa andra alternativ

Välj alternativ:

1. Imatinib Fresenius Kabi 100 Mg Filmdragerad Tablett
2. Imatinib Fresenius Kabi 400 Mg Filmdragerad Tablett

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Imatinib Fresenius Kabi 400 mg filmdragerad tablett

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 400 mg imatinib (som mesylat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Mörkgul till brunaktigt orange, oval filmdragerad tablett som är 21,6 mm lång och 10,6 mm bred (±5%) med brytskåra på ena sidan och ”400” på andra sidan. Tabletten kan delas i två lika stora doser.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Imatinib Fresenius Kabi ärindicerat för behandling av

• barn med nydiagnostiserad Philadelphiakromosom- (bcr-abl)-positiv (Ph+) kronisk myeloisk leukemi (KML), för vilka benmärgstransplantation inte är en förstahandsbehandling.

• barn med (Ph+)-KML i kronisk fas efter terapisvikt med interferon alfa-behandling, eller i accelererad fas eller blastkris.

• Vuxna patienter med (Ph+)-KML i blastkris

• vuxna och barn med nyligen diagnosticerad Philadelphia-kromosom-positiv akut lymfoblastisk leukemi (Ph+ ALL) tillsammans med kemoterapi.

• vuxna patienter med recidiverande eller refraktär Ph+ ALL som monoterapi.

• vuxna patienter med myelodysplastiska/myeloproliferativa sjukdomar (MDS/MPD) förenat med rearrangemang av platelet-derived growth factor receptor (PDGFR)-genen.

• vuxna patienter med avancerat hypereosinofilt syndrom (HES) och/eller kronisk eosinofil leukemi (CEL) med FIP1L1-PDGFRα-rearrangemang.

Effekten avimatinib på utfallet avbenmärgstransplantation har inte undersökts.Imatinib ärindicerat för

Hos vuxna och barn baseras effekten av imatinib på det sammantagna hematologiska och cytogenetiska svaret och progressionsfri överlevnad vid KML, på hematologiskt och cytogenetiskt respons vid Ph+ ALL, MDS/MPD, på hematologisk respons vid HES/CEL och på objektiv tumörrespons hos vuxna patienter vid icke-resekerbara och/eller metastaserande DFSP. Erfarenheten av imatinib hos patienter med MDS/MPD förenat med rearrangemang PDGFR-genen är mycket begränsad (se avsnitt 5.1). Det finns inga kontrollerade studier som visar på en klinisk nytta eller ökad överlevnad för dessa sjukdomar.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling skall lämpligen inledas av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med hematologiska maligniteter och maligna sarkom.

För andra doser än 400 mg och 800 mg (se doseringsrekommendationen nedan) finns en 100 mg delbar tablett tillgänglig.

Ordinerad dos skall ges peroralt tillsammans med måltid och ett stort glas vatten för att minimera riskerna för gastrointestinala besvär. Doser på 400 mg eller 600 mg skall ges en gång dagligen, medan en daglig dos på 800 mg skall ges som 400 mg två gånger dagligen, morgon och kväll.

För patienter som inte kan svälja de filmdragerade tabletterna, kan tabletterna slammas upp i endera ett glas icke kolsyrat vatten eller äppeljuice. Ett erforderligt antal tabletter placeras i lämplig volym dryck (cirka 50 ml för en 100 mg-tablett och 200 ml för en 400 mg-tablett) och rörs om med en sked. Suspensionen skall intas omedelbart efter ett fullständigt sönderfall av tabletterna.

Dosering vid KML hos vuxna

Den rekommenderade dosen Imatinib Fresenius Kabi är 600 mg dagligen för vuxna patienter i blastkris. Blastkris definieras som blaster ≥ 30 % i blod eller benmärg eller extramedullär sjukdom annan än hepatosplenomegali.

Behandlingstid: I kliniska studier fortsatte behandlingen med imatinib tills sjukdomen tilltog. Effekten av att man avslutar behandlingen efter att ha uppnått fullständigt cytogenetiskt svar har inte undersökts.

Dosökning från 600 mg till maximalt 800 mg (givet som 400 mg två gånger dagligen) hos patienter i blastkris kan övervägas i följande fall, såvida inte allvarlig biverkan, svår icke-leukemirelaterad neutropeni eller trombocytopeni föreligger: Sjukdomsprogress (när som helst under förloppet), uteblivet tillfredsställande hematologiskt svar efter minst 3 månaders behandling, uteblivet cytogenetiskt svar efter 12 månaders behandling eller förlust av tidigare erhållet hematologiskt och/eller cytogenetiskt svar. Patienterna skall följas noga efter dosupptrappning med tanke på en ökad risk för biverkningar vid högre doser.

DoseringvidKML hosbarn

Barndoseringen skallbaseras på kroppsyta (mg/m²). Dosen 340 mg/m²dagligen rekommenderas tillbarn med KML ikroniskfas respektive KML i avancerad fas (får ejöverstiga totaldosen 800 mg).Behandlingen kan ges somen dagligengångsdoseller alternativtkan den dagliga dosen ges vid tvåtillfällen -en på morgonen och en på kvällen. Aktuelldoseringsrekommendation är baserad på ettlitet antalpediatriska patienter (se avsnitt5.1 och 5.2).

Detfinns ingen erfarenhet avbehandling avbarn under2 års ålder.

Dosökningar från 340mg/m²dagligen till 570mg/m²dagligen (får ejöverskrida totaldosen 800 mg)kan övervägas hos barn i frånvaro av svåra biverkningaroch svårnon-leukemi-relaterad neutropeni ellertrombocytopenivid följande omständigheter:sjukdomsprogression (när somhelst); misslyckande att erhålla etttillfredsställande hematologisktsvarefter minst3 månaders behandling,misslyckande atterhålla ett cytogenetisktsvarefter 12månaders behandling;eller relaps eftertidigareuppnått hematologisktoch/eller cytogenetisktsvar. Patienterbör monitoreras noggrantefter dosökningmed tanke på risken för ökad incidens av biverkningarvid högre doser.

DoseringvidPh+ ALLhos vuxnapatienter

Den rekommenderade dosen Imatinib Fresenius Kabi är 600mgdagligen förvuxna patientermed Ph+ ALL.Hematologersomär experterpå hantering avdenna sjukdomskallövervaka behandlingen ialla behandlingsfaser.

Behandlingsschema:Baserat på befintliga data har Imatinib Fresenius Kabi visatsig vara effektivtoch säkertnär detges idosen 600 mg/dag ikombination med kemoterapii induktionsfas, konsoliderings-och underhållsfas av kemoterapin (se avsnitt5.1) hos vuxna patienter med nydiagnosticerad Ph+ ALL.Längden på behandlingen med Imatinib Fresenius Kabi kan variera med valtbehandlingsprogrammen längreexponering med Imatinib Fresenius Kabi har generelltgett bättre resultat.

För vuxna patienter med relapserande eller refraktärPh+ALL ärmonoterapimed Imatinib Fresenius Kabi vid dosen 600 mg/dag säker, effektivoch kan ges tills sjukdomsprogression uppstår.

DoseringvidPh+ ALLhos barn

Doseringen hos barn bör baseras på kroppsytan (mg/m²). En dos på 340mg/m²dagligen

deras för barn med Ph+ ALL (ska ejöverskrida en total dos på 600mg).

DoseringvidMDS/MPD

Den rekommenderade dosen Imatinib Fresenius Kabi är 400mgdagligen förvuxna patientermed MDS/MPD.

Behandlingstid:I den enda genomförda kliniska studien hittills, fortsatte behandlingen med Imatinib Fresenius Kabi tills sjukdomen tilltog(se avsnitt5.1). Vid tiden för analys varbehandlingstiden imedian 47månader(24 dagar– 60 månader).

DoseringvidHES/CEL

Den rekommenderade dosen Imatinib Fresenius Kabi är 100 mgdagligen förvuxna patientermed HES/CEL.

Dosökningfrån 100 mgtill 400mgkan övervägas för dessa patienteri frånvaro av läkemedelsbiverkningarom behandlingssvaretbedöms vara otillräckligt.

Behandlingbör fortsätta så länge patientenhar fortsattnytta.

DoseringvidDFSP

Den rekommenderade dosen Imatinib Fresenius Kabi är 800mgdagligen förvuxna patientermed DFSP.

Dosjustering för biverkningar

Icke-hematologiskabiverkningar

Omsvåra icke-hematologiska biverkningaruppträder underbehandling med Imatinib Fresenius Kabi skallbehandlingen sättas ut tilldess biverkningen har försvunnit. Efterdetta kan behandlingen återupptas,där lämpligdosstorlek avgörs efter biverkningens svårighetsgrad.

Omhöjning ibilirubin > 3 gångerdet institutionella övre normala gränsvärdet(IULN) elleri levertransaminaser> 5 gångerIULN inträffar, skallman sätta utImatinib Fresenius Kabi tills bilirubinnivåerna återgåtttill <1,5 gångerIULN och transaminasnivåerna till< 2,5 gångerIULN. Behandlingmed Glivec kandärefter fortsätta med en reducerad dagligdos. Hos vuxna skalldosen reduceras från 400mgtill 300 mgeller från 600mgtill 400 mg, eller från 800mgtill 600 mg. Hos barn skalldosen reduceras från340 mg/m²/dag till 260 mg/m²/dag.

Hematologiskabiverkningar

Dosreduktion ellerutsättande avbehandling rekommenderas vid svårneutropeni och trombocytopeni

enligtanvisningari nedanstående tabell.

Dosjustering vid neutropeni och trombocytopeni:

HES/CEL (startdos 100 mg)	ANC-värde < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l	Sätt ut Imatinib Fresenius Kabi till dess ANC 1,5 x 109/l och trombocyter 75 x 109/l. Återuppta behandling med tidigare Imatinib Fresenius Kabi -dos (d.v.s. innan allvarlig biverkan).
MDS/MPD (startdos 400 mg) HES/CEL (vid dosen 400 mg)	ANC-värde < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l	Sätt ut Imatinib Fresenius Kabi till dess ANC 1,5 x 109/l och trombocyter 75 x 109/l. Återuppta behandling med tidigare Imatinib Fresenius Kabi -dos (d.v.s. innan allvarlig biverkan). Om ANC återgår till < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l, upprepa steg 1 och återuppta Imatinib Fresenius Kabi i reducerad dos om 300 mg.
KML i kronisk fas hos barn (vid dosen 340 mg/m2)	ANC-värde < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l	Sätt ut Imatinib Fresenius Kabi till dess ANC 1,5 x 109/l och trombocyter 75 x 109/l. Återuppta behandling med tidigare Imatinib Fresenius Kabi -dos (d.v.s. innan allvarlig biverkan). Om ANC återgår till < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l, upprepa steg 1 och återuppta Imatinib Fresenius Kabi i reducerad dos om 260 mg/m2.
KML i blastkris och Ph+ ALL (startdos 600 mg)	aANC < 0,5 x 109/l och/eller trombocyter < 10 x 109/l	Kontrollera om cytopenin är relaterad till leukemi (märgaspirat eller biopsi). Om cytopenin inte är leukemirelaterad, sänk Imatinib Fresenius Kabi -dosen till 400 mg. Om cytopenin kvarstår i 2 veckor, minska ytterligare till 300 mg. Om cytopenin kvarstår i 4 veckor och fortfarande inte har samband med leukemin, avbryt Imatinib Fresenius Kabi -behandlingen tills dess ANC 1 x 109/l och trombocyter 20 x 109/l, och återuppta sedan behandlingen med 300 mg.
KML i accelererad fas och blastkris hos barn (startdos 340 mg/m2)	aANC< 0,5 x 109/l och/eller trombocyter < 10 x 109/l	Kontrollera om cytopenin är relaterad till leukemi (märgaspirat eller biopsi). Om cytopenin inte är leukemirelaterad, sänk Imatinib Fresenius Kabi -dosen till 260 mg. Om cytopenin kvarstår i 2 veckor, minska ytterligare till 200 mg. Om cytopenin kvarstår i 4 veckor och fortfarande inte har samband med leukemin, avbryt Imatinib Fresenius Kabi -behandlingen tills dess ANC 1 x 109/l och trombocyter 20 x 109/l, och återuppta sedan behandlingen med 200 mg.
DFSP (vid 800 mg)	ANC < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l	Sätt ut Imatinib Fresenius Kabi till dess ANC 1,5 x 109/l och trombocyter 75 x 109/l. Återuppta behandling med 600 mg Imatinib Fresenius Kabi. Om ANC återgår till < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l, upprepa steg 1 och återuppta Imatinib Fresenius Kabi i reducerad dos om 400 mg.
ANC-värde = absolut antal neutrofiler auppstår efter minst 1 månads behandling

Särskildagrupper

Barn: Detfinns ingen erfarenhet från barn under 2år med KML och under 1 års åldermed Ph+ ALL(se avsnitt5.1).

Detfinns mycketbegränsad erfarenhet från barn med MDS/MPD, DFSPoch HES/CEL.

Säkerhetoch effektför imatinib för barn med MDS/MPD, DFSPoch HES/CEL yngre än 18 år

har inte fastställts ikliniska studier. Tillgängligpublicerad information summeras isektion 5.1 meningen doseringsrekommendation kan fastställas.

Leverinsufficiens:Imatinib metaboliseras huvudsakligen ilevern. Patientermed mild, måttligeller svårleverfunktionsrubbningskallfå lägsta rekommenderade dos på 400 mgdagligen. Dosen kan

reduceras om den inte tolereras (se avsnitten 4.4, 4.8 och 5.2).

Klassificering avleverfunktionsrubbning:

Leverfunktionsrubbning	Leverfunktionstest
Mild	Totalbilirubin: = 1,5 ULN ASAT: > ULN (kan vara normal eller < ULN om totalbilirubin är > ULN)
Måttlig	Totalbilirubin: > 1,5–3,0 ULN ASAT: oavsett värde
Svår	Totalbilirubin: > 3–10 ULN ASAT: oavsett värde

ULN= det institutionella övre normala gränsvärdetASAT= aspartataminotransferas

Njurinsufficiens:Patienter med lätt nedsattnjurfunktion ellersomgårpå dialysskallges lägstarekommenderade dos om 400 mg/dag somstartdos. Emellertid rekommenderas försiktighetmed dessapatienter. Dosen kan minskas om den inte tolereras. Omdosen tolereras kan den ökas om effektenuteblir (se avsnitten 4.4 och 5.2).

Äldre personer:Imatinibs farmakokinetikhar intespecifiktstuderats hos äldrepersoner. Ingabetydande åldersrelaterade skillnader i farmakokinetikhar noterats på vuxna patienteri kliniskastudier, sominkluderade merän 20 % patienteri åldern 65år och äldre. Inga särskilda rekommendationer ärnödvändiga för äldre personer.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighetmotden aktiva substansen eller motnågothjälpämne somanges iavsnitt6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Närimatinib ges tillsammans med andra läkemedelkan detfinnas en risk för interaktioner. Försiktighet bör iakttas vid intag avimatinib med proteashämmare, antimykotikum, vissa makrolider(se avsnitt4.5), CYP3A4-substratmed smaltterapeutisktfönster (tex ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus,ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortesomib, docetaxel, kinidin) eller warfarin och andra kumarinderivat(se avsnitt4.5).

Samtidiganvändningav imatinib och läkemedelsominducerar CYP3A4 (t.ex. dexametason, fenytoin,karbamazepin, rifampicin, fenobarbitaleller Hypericumperforatum, även känd somjohannesört) kansignifikantminska exponeringen för imatinib och därigenomöka risken för terapisvikt. Därför skallsamtidiganvändningav starka inducerare av CYP3A4 och imatinib undvikas (se avsnitt4.5).

Hypotyreos

Kliniska fallav hypotyreos har rapporterats hospatienter somhar genomgåtttyreoidektomioch som fårsubstitutionsterapimed levotyroxin under behandlingen med imatinib (se avsnitt4.5). Thyroid-stimulerande hormon (TSH)-nivåerna skallföljas upp noggranthos dessa patienter.

Levertoxicitet

Imatinib metaboliseras huvudsakligen via levern och endast 13% av utsöndringen skergenomnjurarna. Hos patienter med leverfunktionsrubbning(mild, måttligeller svår) skallperifer blodstatus och leverenzymerövervakas noggrant(se avsnitten 4.2, 4.8 och 5.2). Detskallnoteras att GIST-patienterkan ha levermetastaser, somkan leda tillnedsatt leverfunktion.

Fallmed leverskada, inklusive leversviktoch levernekros, har observerats vid behandling medimatinib. Närimatinib kombineras med kemoterapibehandlingari högdos har en ökningav allvarligaleverreaktionerupptäckts. Leverfunktion skallmonitoreras noggranti de falldå imatinib kombinerasmed kemoterapibehandlingarsomenligtvad man känner tillockså harsamband med leverdysfunktion (se avsnitt4.5 och 4.8).

Hepatit B-reaktivering

Hos kroniska bärare av hepatit B virus har reaktivering av hepatit B förekommit efter att dessa patienter fått BCR-ABL tyrosinkinashämmare. Vissa fall ledde till akut leversvikt eller fulminant hepatit med levertransplantation eller dödlig utgång som följd.

Patienter ska testas för HBV-infektion innan behandling med Imatinib Fresenius Kabi påbörjas. Specialister på leversjukdomar och på behandling av hepatit B bör konsulteras innan behandling påbörjas hos patienter som testats positivt för hepatit B-serologi (inräknat dem med aktiv sjukdom) och vid patienter som testas positivt för HBV-infektion under behandlingen. Bärare av HBV som behöver behandling med Imatinib Fresenius Kabi ska följas noga avseende tecken och symtom på aktiv HBV-infektion under hela behandlingen och i flera månader efter avslutad behandling (se avsnitt 4.8).

Vätskeretention

Svårvätskeretention (pleurautgjutning, ödem, lungödem, ascites, ytliga ödem) har rapporterats hosungefär2,5 % avnydiagnostiserade KML-patienter somfår behandlingmed imatinib. Patienterna skalldärför vägas regelbundet. Oväntatsnabb viktuppgångskallutredas noggrantoch adekvatunderstödjande vård och terapeutiska åtgärdervidtas vid behov. Detvaren ökad incidens av dessahändelser ikliniska studierpå äldre personeroch hos de somtidigare hafthjärtsjukdom. Därför skallman iaktta försiktighethos patienter med nedsatt hjärtfunktion.

Patientermedhjärtsjukdomar

Patienter med hjärtsjukdomar, riskfaktorerför hjärtsvikteller njursvikti anamnesenskallmonitorerasnoggrantoch alla patientermed tecken eller symtom, somöverensstämmermed hjärtsvikteller njursviktskallutvärderas och behandlas.

Hos patientermed hypereosinofiltsyndrom(HES)med ockultinfiltration avHES-celleri hjärtmuskeln, har enstaka fall avkardiogenchock/vänsterkammardysfunktion förknippats meddegranulering avHES-celleri samband medinledande avimatinibbehandling. Tillståndet rapporterades vara reversibeltvid administration av systemiska steroider, åtgärderför cirkulatorisksupportoch temporärtuppehåll med imatinib. Eftersomhjärtbiverkningarrapporterats som ovanligamed imatinib, skallen noggrann bedömningav nytta/riskförhållandetför imatinibbehandling övervägas hos HES/CEL-populationen före behandlingens början.

Myelodysplastisk/myeloproliferativa sjukdomarförenat med rearrangemangav PDGFR-genen skulle

kunna förknippas med höga eosinofil-nivåer. Utvärderingav en kardiologspecialist, utförande av ekokardiogramoch bestämmande av troponin iserumskalldärför övervägas hos patienter medHES/CEL och hos patienter med MDS/MPDi samband med höga eosinofil-nivåer innan imatinib ges.Omnågotdera är onormalt, skalluppföljning aven kardiologspecialistoch profylaktiskanvändningav systemiska steroider (1-2 mg/kg) ien eller två veckor tillsammans med imatinib övervägas vidbehandlingens början.

Gastrointestinalablödningar

I studien på patientermed icke-resercerbaroch/eller metastaserandeGISTrapporterades bådegastrointestinala och intratumorala blödningar(se avsnitt4.8). Baserat påtillgängliga data har ingafaktorer(t.ex. tumörstorlek, tumörplacering, koagulationsrubbningar) identifierats, som identifierarpatienter för en högre riskför någondera typen avblödningar. Eftersom ökad kärlteckningoch risk förblödning ären del avnaturalförloppet vid GIST, skallstandardmetoderoch procedurer tillämpas för monitoreringoch handhavande avblödningarhos alla patienter.

Dessutomhar antrala kärlektasier(GAVE), en ovanligorsaktill gastrointestinalblödning,rapporterats eftermarknadsintroduktion hos patienter med KML, ALL och andra sjukdomar(seavsnitt4.8). Vid behov kan övervägas attavbryta behandlingen med imatinib.

Tumörlyssyndrom

På grund av en eventuellförekomstav tumörlyssyndrom(TLS) rekommenderas korrigeringav dehydrering, om klinisksignifikant, samtbehandling avhöga urinsyranivåer före insättning avimatinib(se avsnitt4.8).

Laboratorieundersökningar

Fullständigblodstatus skallkontrolleras regelbundetunder behandlingmed imatinib. Imatinib harförknippats med neutropeni ellertrombocytopenivid behandlingav patientermed KML. Dessacytopenierär docktroligen förknippade med den behandlade sjukdomens olika stadieroch är därför vanligare hos patienter med KML i accelererad fas eller blastkris än hos patienter med KML ikroniskfas. Behandlingmed imanitib kan avbrytas eller dosen reduceras enligtrekommendationeri avsnitt4.2.

Leverfunktionen (transaminaser, bilirubin, alkalisktfosfatas) skallövervakas regelbundethos

patienter somfår behandlingmed imanitib.

Hos patientermed nedsattnjurfunktion tycks plasmaexponeringen avimatinib vara högre än hos

patienter med normalnjurfunktion, förmodligen beroende på förhöjd plasmanivå av surtalfa-1 glykoprotein (AGP), ettprotein sombinder imatinib, hos dessa patienter. Patienter med nedsatt njurfunktion skallges den lägsta startdosen. Patienter med kraftigtnedsatt njurfunktion skallbehandlas med försiktighet. Dosen kan minskas om den inte tolereras (se avsnitt4.2 och 5.2).

Långtidsbehandlingmed imatinib kan varaförknippad med en klinisktsignifikantförsämringav njurfunktionen.Njurfunktionen bördärför utvärderasföre starten avimatinib-behandlingoch följas noga under behandling, med särskild uppmärksamhetpå patienter medriskfaktorerför nedsatt njurfunktion.Omnedsatt njurfunktionobserveras, bör lämplighantering och behandling förskrivas i enlighetmed standardiseradebehandlingsriktlinjer.

Pediatriskpopulation

Dethar förekommitfallbeskrivningsrapporterom tillväxthämninghos barn och ungdomari förpubertetensomhar fåttimatinib. De långsiktiga effekterna på tillväxten hos barn vid långvarigbehandling med imatinib ärokänd.Därför rekommenderas en noggrann monitoreringav tillväxten hos barn sombehandlats med Imatinib Fresenius Kabi (se avsnitt4.8).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Aktivasubstanser somkanökaplasmakoncentrationenav imatinib:

Substansersomhämmaraktiviteten avcytokromP450-isoenzymetCYP3A4 (tex proteashämmaresåsomindinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir,saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir;antimykotikuminkluderandeketokonazol, itrakonazol,posakonazol, vorikonazol;vissa makrolidersåsomerytromycin, klaritromycinoch telitromycin) kan minska metabolismen och ökakoncentrationen avimatinib.En signifikantökningav exponeringen för imatinib noterades(genomsnittligt C_maxoch AUC avimatinib ökade med 26% respektive 40%) hos friska individernär detgavs samtidigtmed en enstaka dos ketokonazol(en CYP3A4-hämmare). Försiktighetskalliakttasnär imanitib ges samtidigtsomCYP3A4-hämmare.

Aktivasubstanser somkanminskaplasmakoncentrationenav imatinib:

Substansersominducerar CYP3A4-aktivitet(t ex dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin,fenobarbital, fosfenytoin, primidon ellerHypericumperforatum, även känd somjohannesört) kansignifikantminska exponeringen för Glivec och därigenomöka risken för terapisvikt. Förbehandlingmed flera doserrifampicin, 600mgdagligen, följtav en engångsdosimanitib om400 mg, ledde till enminskningav C_maxoch AUC_(0-∞)medåtminstone 54 %och 74 % avrespektive värde utan behandling med rifampicin. Liknande resultat harobserverats hospatienter med maligna gliomsombehandlades med Glivec samtidigtsomde använde enzyminducerande antiepileptiska läkemedel(EIAED)såsomkarbamazepin, oxkarbazepin och fenytoin. Plasma-AUCför imatinib minskade med 73 % ijämförelsemed patientersominte stod på EIAED. Samtidiganvändningav rifampicin eller andra starkainducerare av CYP3A4 och imatinib skallundvikas.

Aktivasubstanservars plasmakoncentrationkanförändras av imanitib

Imatinib ökargenomsnittligtC_max och AUC för simvastatin (CYP3A4-substrat) 2 respektive3,5 gånger, vilketvisar attCYP3A4 hämmas av imatinib. Avdenna anledningrekommenderas försiktighet närimanitibges tillsammans med CYP3A4-substratmed snävtterapeutisktintervall(t exciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin,bortezomib, docetaxel och kinidin).Imanitib kan öka plasmakoncentrationen avandra läkemedelsommetaboliseras via 3A4 (t ex triazolobenzodiazepiner, kalciumantagonisterav dihydropyridintyp,vissa HMG-CoA-reduktashämmare, dvs. statiner).

På grund av en känd ökad riskför blödningari samband med användningav imatinib (t ex vid förlust avblod), skallpatienter sombehöverantikoagulation erhålla lågmolekylärteller standardheparin, istället för kumarinderivatsåsomwarfarin.

Imanitib hämmaraktiviteten avcytokromP450-isoenzymetCYP2D6 in vitrovid koncentrationer

jämförbara med demsompåverkarCYP3A4-aktivitet. 400 mgimatinib givettvå gångerdagligen hadeen hämmande effektpå CYP2D6-medierad metabolismav metoprolol, där C_maxoch AUC förmetoprololökade med ungefär23 % (90 % KI[1,16-1,30]). Dosjusteringar verkarinte vara nödvändiga när imatinib ges tillsammans med substrat för CYP2D6, försiktighetrekommenderasemellertid för substratför CYP2D6 med ett snävtterapeutisktfönster såsommetoprolol. Kliniskövervakningbör övervägas för patienter sombehandlas med metoprolol.

Imatinib inhiberarparacetamols O-glukuronidering in vitro med K_i-värde på 58,5 mikromol/l. Dennainhibering harinte observerats in vivo vid administreringav imatinib 400 mgoch paracetamol1000 mg.Högre doserav imanitib och paracetamolhar inte studerats.

Försiktighetskalldärför iakttas när höga doser avimatinib och paracetamolanvänds samtidigt.

Hos patientersomgenomgåtttyreoidektomioch som behandlas med levotyroxin, kan exponeringen av levotyroxin i plasma minskas vid samtidigbehandling med imatinib (se avsnitt4.4). Försiktighetrekommenderas därför. Emellertid, mekanismen för den observerade interaktionen är för närvarande

känd.

Detfinns kliniskerfarenhet avsamtidigadministreringav imatinib och kemoterapi(se avsnitt5.1) hos

Ph+ ALL-patienter, men läkemedelsinteraktionermellan imatinib-och kemoterapibehandlingarär intevälkarakteriserade. Biverkningarhos imatinib, tex levertoxicitet, benmärgssuppression eller andra,kan öka och det harrapporterats att samtidigtanvändningav L-asparaginas skulle kunna varaförknippad med ökad levertoxicitet(se avsnitt4.8). Därför krävs särskild försiktighetvid användning

av imatinib i kombination.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

Fertila kvinnorskalluppmanas attanvända effektivpreventivmetod under behandlingen.

Graviditet

Detfinns begränsad mängddata från behandling avgravida kvinnor med imatinib. Djurstudier harvisatreproduktionstoxikologiska effekter(se avsnitt5.3). Risken för fostret ärokänd. Imatinib skallanvändas under graviditetendastdå det ärabsolut nödvändigt. Omläkemedletanvänds undergraviditetmåste patienten informeras omrisken för fostret.

Amning

Detfinns begränsad information omimatinibs distribution i människomjölk. Studierpå två ammandekvinnor visar att både imatinib och dessaktiva metabolitkan distribueras imänniskomjölk. Mjölk-plasma-ratio studerad i en enstaka patient bestämdes till 0,5 för imatinib och 0,9 for metaboliten,vilkettyderpå större distribution avmetaboliten i mjölken. Med hänsyn tagettill totalkoncentrationav imatinib och metabolittillsammans och maximaltdygnsintagmjölkhos spädbarn skulle den totala exponeringen förväntas vara låg (~10 % aven terapeutisk dos).Då effektav exponeringi lågdos påett spädbarn är okänd bör dockkvinnor somtar imatinib inte amma.

Fertilitet

I pre-kliniska studier, varfertilitet hos han-och honråttor ej påverkad (se avsnitt5.3). Humana studier på patientersomfått imatinib och effekten på fertilitet och gametogenes har inte utförts. Patienter som är oroliga översin fertilitet vid behandling med imatinib bör rådgöra med läkare.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Patienterna ska informeras omatt de kan uppleva biverkningarsomyrsel, dimsyn eller trötthetunder

behandlingen med imatinib. Därför skallman uppmana till försiktighetvid bilkörningeller användningav maskiner.

4.8 Biverkningar

Patienter med avancerade maligniteterkan ha flera andra symtomrelaterade tillgrundsjukdomen, dess

progression och samtidigbehandling med flera andra läkemedelvilketförsvårarbedömningen avett eventuelltorsakssamband vid misstänktbiverkan.

Behandlingsavbrottpå grund avläkemedelsrelaterade biverkningari kliniska prövningarpå KMLobserverades hos2,4 % avnyligen diagnostiserade patienter, 4 % avpatienter isen kroniskfas efter attha sviktatpå interferonbehandling, 4% av patienteri accelererad fas efter attha sviktatpå interferonbehandlingoch 5 % avpatienter iblastkris efteratt ha sviktatpå interferonbehandling. VidGISTavbröts användningen avstudieläkemedletpå grund avläkemedelsrelaterade biverkningarhos 4 % av patienterna.

Biverkningarna varlikartade vid alla indikationer, med två undantag. Detförekommer

myelosuppression hos KML-patienterna än vid GIST, vilkettroligen beror på den underliggandesjukdomen. Istudien på patienter med icke-resercerbaroch/eller metastaserandeGISTupplevde 7(5 %) patienterGI-blödningarav Common ToxicityCriteria, CTC-nivå 3/4 (3 patienter),intratumorala blödningar(3 patienter) ellerbåda (1 patient). Lokaliseringen avGI-tumörerna kan ha varitursprungettill GI-blödningarna (se avsnitt4.4). Gastrointestinala och tumorala blödningarkanvara allvarliga och i vissa fall dödliga. De vanligastförekommande (10 %) läkemedelsrelateradebiverkningarna ibåda fallen varlätt illamående, kräkning, diarré, buksmärta, trötthet, myalgi,muskelkramperoch hudutslag. Ytliga ödemvarvanligtförekommande ialla studier och beskrevs i första hand såsomperiorbitala ellerunderbensödem. Dessa ödemvardock sällan allvarliga och kundebehandlas med hjälp av diuretika och andra understödjande åtgärdereller genomminskningav imanitib-dosen.

Närimatinib kombinerades med kemoterapii högdos på Ph+ ALL-patienterobserverades övergåendelevertoxicitet iform avförhöjning avtransaminaseroch hyperbilirubinemi.Med hänsyn till denbegränsade säkerhetsdatabasen, så är de biverkningarsomhittills rapporterats hosbarn överensstämmande med den kändasäkerhetsprofilen hos vuxna patientermed Ph+ ALL.Säkerhetsdatabasen för barn med Ph+ ALL ärmycketbegränsad, men inga nya säkerhetsproblemhar identifierats.

Olika biverkningarsåsompleurautgjutning, ascites, lungödemoch snabb viktuppgångmed eller utanytligtödem kan sammantagetbenämnas ”vätskeretention”. Dessa biverkningarkan vanligen hanteras genomatt tillfälligthålla inne behandlingen med imatinib och ge diuretika och andra adekvataunderstödjande åtgärder. Ien del fallkan dockdessa biverkningarvara allvarliga eller livshotande och ettflertal patientermed blastkris dog med en komplex kliniskbild av pleurautgjutning, hjärtsviktoch njursvikt. Inga särskilda säkerhetsfynd noterades i kliniska prövningarpå barn.

Biverkningar

Biverkningarsom förekommeri merän isolerade fall anges nedan, enligtorganklass och frekvens.Frekvenskategoriernadefinieras utifrån följande konvention:Mycketvanliga (1/10), vanliga(1/100, <1/10), mindre vanliga(1/1 000, <1/100), sällsynta (1/10 000, <1/1 000), mycketsällsynta (<10000), ingenkänd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde ifallande frekvensordning.

Biverkningarna och deras frekvenserrapporteras i Tabell1.

Tabell1 Sammanfattningav biverkningari tabellform

Infektioner och infestationer
Mindre vanliga:	Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngit, pneumoni1, sinuit, celluliter, övre luftvägsinfektion, influensa, urinvägsinfektion, gastroenterit, sepsis
Sällsynta:	Svampinfektion
Ingen känd	Hepatit B-reaktivering
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)
Sällsynta:	Tumörlyssyndrom
Ingen känd frekvens:	Tumörblödning/tumörnekros*
Immunsystemet
Ingen känd frekvens:	Anafylaktisk chock*
Blodet och lymfsystemet
Mycket vanliga:	Neutropeni, trombocytopeni, anemi
Vanliga:	Pancytopeni, febril neutropeni
Mindre vanliga:	Trombocytemi, lymfopeni, benmärgsdepression, eosinofili, lymfadenopati
Sällsynta:	Hemolytisk anemi
Metabolism och nutrition
Vanliga:	Anorexi
Mindre vanliga:	Hypokalemi, ökad aptit, hypofosfatemi, minskad aptit, dehydrering, gikt, hyperurikemi, hyperkalcemi, hyperglykemi, hyponatremi
Sällsynta:	Hyperkalemi, hypomagnesemi
Psykiska störningar
Vanliga:	Insomnia
Mindre vanliga:	Depression, minskad libido, ångest
Sällsynta:	Förvirring
Centrala och perifera nervsystemet
Mycket vanliga:	Huvudvärk2
Vanliga:	Yrsel, parestesier, smakstörning, hypestesi
Mindre vanliga:	Migrän, somnolens, synkope, perifer neuropati, nedsatt minnesförmåga, ischiassmärta, restless legs syndrom, tremor, hjärnblödning
Sällsynta:	Ökat intrakraniellt tryck, kramper, opticusneurit
Ingen känd frekvens:	Cerebralt ödem*
Ögon
Vanliga:	Ögonlocksödem, ökat tårflöde, bindhinneblödning, konjunktivit, torra ögon, dimsyn
Mindre vanliga:	Ögonirritation, ögonsmärta, orbitalt ödem, skleral blödning, näthinneblödning, blefarit, maculaödem
Sällsynta:	Katarakt, glaukom, papillödem
Ingen känd frekvens:	Blödning i glaskroppen*
Öron och balansorgan
Mindre vanliga:	Yrsel, tinnitus, nedsatt hörsel
Hjärtat
Mindre vanliga:	Palpitationer, takykardi, kronisk hjärtsvikt3, lungödem
Sällsynta:	Arrytmi, förmaksflimmer, hjärtstillestånd, hjärtinfarkt, angina pectoris, perikardiell utgjutning
Ingen känd frekvens:	Perikardit*, hjärtsäckstamponad*
Blodkärl4
Vanliga:	Flushing, blödningar
Mindre vanliga:	Hypertoni, hematom, subduralhematom, perifer kyla, hypotoni, Raynauds fenomen
Ingen känd frekvens:	Trombos/embolism*
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Vanliga:	Dyspné, epistaxis, hosta
Mindre vanliga:	Pleurautgjutning5, faryngolaryngal smärta, faryngit
Sällsynta:	Pleurasmärta, lungfibros, pulmonell hypertoni, lungblödning
Ingen känd frekvens:	Akut respiratorisk svikt10*, interstitiell lungsjukdom*
Magtarmkanalen
Mycket vanliga:	Illamående, diarré, kräkningar, dyspepsi, buksmärta6
Vanliga:	Flatulens, utspänd buk, gastroesofageal reflux, förstoppning, muntorrhet, gastrit
Mindre vanliga:	Stomatit, sår i munnen, gastrointestinal blödning7, rapning, melena, esofagit, ascites, magsår, hematemes, keilit, dysfagi, pankreatit
Sällsynta:	Kolit, ileus, inflammatorisk tarmsjukdom
Ingen känd frekvens:	Ileus/tarmobstruktion*, gastrointestinal perforation*, divertikulit*, antrala kärlektasier (GAVE)*
Lever och gallvägar
Vanliga:	Förhöjda leverenzymvärden
Mindre vanliga:	Hyperbilirubinemi, hepatit, gulsot
Sällsynta:	Leversvikt8, levernekros
Hud och subkutan vävnad
Mycket vanliga:	Periorbitalt ödem, dermatit/eksem/utslag
Vanliga:	Klåda, ansiktsödem, torr hud, erytem, alopeci, nattliga svettningar, ljuskänslighetsreaktion
Mindre vanliga:	Pustulöst utslag, kontusion, ökad svettning, urtikaria, ekkymos, ökad tendens till blåmärken, hypotrikos, hypopigmentering av huden, exfoliativ dermatit, spruckna naglar, follikulit, petekier, psoriasis, purpura, hyperpigmentering av huden, bullöst utslag
Sällsynta:	Akut febril neutrofil dermatos (Sweet’s syndrom), missfärgning av naglar, angioödem, vesikulärutslag, erytema multiforme, leukocytoklastisk vaskulit, Stevens-Johnsons syndrom, akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP)
Ingen känd frekvens:	Palmar-plantar erytrodysestesi syndrom*, likenoid keratos*, lichen planus*, toxisk epidermal nekrolys*, läkemedelsrelaterade utslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS)*
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mycket vanliga:	Muskelspasm och kramper, muskel- och skelettsmärta inklusive myalgi, ledvärk, skelettsmärta9
Vanliga:	Ledsvullnad
Mindre vanliga:	Styvhet i leder och muskler
Sällsynta:	Muskelsvaghet, artrit, rabdomyolys/myopati
Ingen känd frekvens:	Avaskulär nekros/höftnekros*, tillväxthämning hos barn*
Njurar och urinvägar
Mindre vanliga:	Njursmärta, hematuri, akut njursvikt, ökad frekvens urintömningar
Ingen känd frekvens:	Kronisk njursvikt
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Mindre vanliga:	Gynekomasti, erektil dysfunktion, menorragi, oregelbunden menstruation, sexuell dysfunktion, ömma bröstvårtor, bröstförstoring, skrotumödem
Sällsynta:	Blödning i gulkropp/blödande ovarialcysta
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Mycket vanliga:	Vätskeretention och ödem, trötthet
Vanliga:	Svaghet, pyrexi, anasarka, rysningar, stelhet
Mindre vanliga:	Bröstsmärta, allmän sjukdomskänsla
Undersökningar
Mycket vanliga:	Viktökning
Vanliga:	Viktnedgång
Mindre vanliga:	Ökning av kreatinin i blod, ökning av kreatininfosfokinas i blod, ökning av laktatdehydrogenas i blod, ökning av alkaliskt fosfatas i blod
Sällsynta:	Ökning av amylas i blod

* Dessa typerav biverkningarhar framföralltrapporterats baseratpå erfarenhet efterintroduktionen avimatinib på marknaden.Detta inkluderarspontana fallrapporter samtallvarligaoönskade händelser ipågående studier, expanded access program, kliniska farmakologiskastudier och forskningsstudierpå icke godkända indikationer. Eftersomdessa biverkningarhar rapporterats från en population av okänd storlek hardet inte alltid varitmöjligtatt fastställaderas frekvenseller etablerakausalsambandmed imatinibbehandlingen.

Avvikelseri laboratorieundersökningar:

Hematologi

I KML har cytopenier, särskiltneutropeni och trombocytopeni, varitett genomgående fynd ialla studieroch frekvensen tycks öka vid höga doser 750 mg(fas I-studie). Dockvarförekomstav cytopeniklartberoende av sjukdomens stadium. Förekomsten av neutropeniav grad 3 eller 4 (ANC

< 1,0 x 10⁹/l) och trombocytopeni(trombocytnivåer < 50 x 10⁹/l) var4 till 6 gångerhögre vid blastkris

och iaccelererad fas (59–64 % respektive44–63 % för neutropenioch trombocytopeni)än hospatientermednyligendiagnostiseradKML ikroniskfas (16,7% neutropenioch 8,9%trombocytopeni).HospatientermednyligendiagnostiseradKML ikroniskfas observeradesneutropeni avgrad4 (ANC <0,5 x 10⁹/l) och trombocytopeni(trombocyter<10x 10⁹/l) hos 3,6%respektive< 1 % avpatienterna. Mediandurationen avde neutropena och trombocytopenaepisodernavarvanligtvis2 till3veckorrespektive3 till4veckor.DessahändelserkanvanligenåtgärdasmedantingendosminskningelleruppehållavGlivec-behandlingen.Endastisällsyntafallkandetkrävaspermanentbehandlingsavbrott.Hosbarn medKML observeradesde mestfrekventatoxiciteterna vara grad 3 ellergrad4-cytopenierinnefattande neutropenier, trombocytopenieroch anemier.Dessa uppträder iallmänhetinomde första behandlingsmånaderna.

I studien på patientermed icke-resercerbaroch/eller metastaserandeGISTrapporterades anemierav grad 3 och 4 hos 5,4 % respektive 0,7 % avpatienterna. Detta kan ha varitrelaterat tillgastrointestinaleller intra-tumoralblödning hos åtminstone några av dessa patienter. Neutropenier avgrad3 och 4 sågs hos 7,5 % respektive 2,7 % avpatienterna och trombocytopeniav grad3 hos 0,7 % avpatienterna. Ingen patient utvecklade trombocytopeniav grad 4. Minskningen ivita blodkroppar(WBC) och antalneutrofiler uppstod huvudsakligen under de första sex veckorna avbehandlingen ochmed relativtstabila värden därefter.

Biokemi

Kraftig förhöjningav transaminaser(< 5 %) ellerbilirubin (< 1 %) sågs hosKML-patienterna och kunde vanligen åtgärdas genomdosreduktion ellerbehandlingsuppehåll(mediandurationen av dessaepisoder varungefären vecka). Behandlingen avbröts permanentpå grund avavvikande värden på leverproverhos mindre än 1% av KML-patienterna. Hos GIST-patienter(studie B2222),observerades 6,8% ALAT(alaninaminotransferas)-förhöjningarav grad3 eller 4 och 4,8%ASAT(aspartataminotransferas)-förhöjningarav grad3 eller 4. Förhöjningav bilirubin varunder 3%.

Dethar förekommitfall avcytolytiskoch kolestatiskhepatit ochleversvikt, somi någotfall var

dödligt, inklusive en patient behandlad med högdos paracetamol.

Beskrivning av valda biverkningar:

Hepatit B-reaktivering har rapporterats i samband med BCR-ABL TKI. Vissa fall ledde till akut leversvikt eller fulminant hepatit med levertransplantation eller dödlig utgång som följd (se avsnitt 4.4).

Rapportering avmisstänktabiverkningar

Detär viktigtatt rapportera misstänkta biverkningarefter godkännandetav läkemedlet. Detmöjliggörfortsattövervakningav nytta/riskbalansen hos läkemedlet. Sjukvårdspersonalombeds rapportera

misstänkta biverkningarvia

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Erfarenhet avdoser högre än rekommenderad terapeutiskdos är begränsad. Enstaka fallav överdos

med imatinib har rapporterats spontantoch i litteraturen. I händelse av överdos ska patienten observerasoch lämpligsymptomatiskbehandling ges. I allmännhetrapporterades utgången av dessa fall som“förbättring” eller “återställd”. Händelser som harrapporterats vid olika dosintervallär följande:

Vuxen population

1200 till 1600 mg(duration varierande mellan 1 till10 dagar):Illamående, kräkningar, diarré, utslag,hudrodnad, ödem, svullnad, trötthet, muskelkramper, trombocytopeni, pancytopeni, buksmärta,huvudvärk, minskad aptit.

1800 till 3200 mg(upp till 3200mgdagligeni 6 dagar):Svaghet, myalgi, ökatkreatinfosfokinas, ökatbilirubin, magtarmsmärta.

6400 mg(singeldos):Ett fallrapporterad i litteraturen om en patientsomfick illamående, kräkningar,buksmärta, pyrexi, ansiktssvullnad,minskatantal neutrofiler,förhöjda transaminaser.

8 till10 g (singeldos):Kräkningaroch mag-tarmsmärta har rapporterats.

Pediatriskpopulation

En 3-årigpojke exponerad för en singeldos på 400 mgfick kräkningar, diarré och anorexi och enannan 3-årigpojke exponerad för en singeldos på 980 mgfick minskatantal vita blodkropparoch diarré.

I händelse av överdos skallpatienten observeras och adekvatunderstödjande behandlingges.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutiskgrupp:Protein-tyrosinkinashämmare, ATC-kod:L01XE01

Verkningsmekanism

Imatinib ären lågmolekylärprotein-tyrosinkinashämmare med kraftigthämmande effektpå aktiviteten hos Bcr-Abl-tyrosinkinas (TK) samtflera TK-receptorer: KIT, stamcellsfaktorreceptorn(SCF) somkodas avc-Kitprotoonkogen, discoidin domain receptors (DDR1 och DDR2),kolonistimulerande kofaktorreceptorn (CSF-1R) och trombocytorelaterad tillväxtfaktorreceptorernaalfa och beta (platelet-derived growth factor receptors alpha and beta, PDGFR-alpha and PDGFR-beta). Imatinib kan också hämma cellulära händelser somär medierade av aktiveringav dessareceptorkinaser.

Farmakodynamisk effekt

Imatinib ären protein-tyrosinkinashämmare med kraftigthämmande effektpå Bcr-Abl-tyrosinkinasin vitro,på cellulär nivå och in vivo. Substansen hämmarproliferation selektivtoch inducerar apoptoshos såvälBcr-Abl-positiva cellinjer somhos färska leukemiska cellerfrån patienter medPhiladelphiakromosom-positivKML och akutlymfoblastleukemi(ALL).

In vivo uppvisar ämnetanti-tumöraktivitetgivetsomenda agens idjurmodeller med Bcr-Abl-positiva

tumörceller.

Imatinib ärockså en hämmare av receptor-tyrosinkinaserna för trombocytrelaterad tillväxtfaktor

(platelet-derived growth factor, PDGF), PDGF-R och stamcellsfaktor (SCF), c-Kitoch hämmarPDGF-och SCF-medieradecellhändelser. Uppkommen aktiveringav PDGF-receptorn eller Ablprotein-tyrosinkinaserna som en konsekvens av fusion med diverse partnerproteinereller uppkommen produktion avPDGF har satts isamband medpatogenesen avMDS/MPD, HES/CEL och DFSP. Imatinib inhiberar signaleringoch proliferation avceller somdrivs avoreglerad PDGFR och Abl kinas-aktivitet.

Kliniskastudier vidkroniskmyeloiskleukemi

Effekten avimatinib baseras på det sammantagna hematologiska och cytogenetiska svaretsamtpå progressionsfriöverlevnad. Det finns ingakontrollerade studier somvisar på en klinisknytta, såsomförbättring avsjukdomsrelaterade symtomeller ökad överlevnad.

En stor, internationell, öppen, icke-kontrollerad fas II-studiehar genomförts på patienter medPhiladelphiakromosom-positiv(Ph+)-KML isjukdomens blastkris. Dessutomhar barn behandlats i två fas I-studieroch en fas II-studie.

Myeloiskblastkris: 260 patienter med myeloiskblastkris inkluderades. 95 (37 %) hade tidigare fått

kemoterapiför behandling avantingen accelererad fas eller blastkris (”förbehandlade patienter”),medan 165 (63 %) inte hade fått detta (”obehandlade patienter”). De första 37 patienterna inledde behandlingen med en dos om400 mgvarefterprotokolletändrades för att medge högre doseringoch de återstående 223 patienterna började med 600mg.

Den primära effektvariabeln vargraden avhematologisktsvar, rapporteratantingen somfullständigthematologiskremission, inga tecken till leukemi, eller återgångtill KML ikroniskfas. I denna studie uppvisade 31% av patienterna ett hematologisktsvar(36 % hos tidigare obehandlade patienter och 22 % hos tidigare behandlade patienter). Svarsfrekvensen varockså högre hos patienter sombehandlades med 600 mg(33 %) än hos patienter somfick 400mg(16 %, p=0,0220). Den aktuella uppskattningen av medianöverlevnadför tidigare obehandlade och behandlade patienterär 7,7 respektive 4,7 månader.

Lymfoidblastkris: ettbegränsatantal patienterrekryterades ifas I-studier(n=10). Dethematologiska

svaretvar70 % med en duration på 2–3 månader.

Tabell2 Behandlingssvari KML-studierpå vuxna

	Studie 0102 38-månaders data Myeloisk blastkris (n = 260)
	% av patienterna (KI 95%)
Hematologiskt svar	31% (25,2 – 36,8)
Fullständigt hematologiskt svar (FHS)1	8%
Inga tecken till leukemi (ITL)	5%
Återgång till kronisk fas (ÅTK)	18%
Betydande cytogenetiskt svar2	15% (11,2 – 20,4)
Fullständigt	7%
(Bekräftat3) [95% KI]	(2%) [0,6 – 4,4]
Partiellt	8%
1 Hematologiska svarskriterier (alla svar skall bekräftas efter ≥ 4 veckor): FHS: [ANC ≥1,5 × 109/l, trombocyter ≥ 100 × 109/l, inga blaster i blod, BM blaster < 5% och ingen extramedullär sjukdom] ITL Samma kriterier som för FHS men ANC ≥ 1 × 109/l och trombocyter ≥ 20 × 109/l ÅTK < 15% blaster BM och PB, < 30% blaster+promyelocyter i BM och PB, < 20% basofiler i PB, ingen extramedullär sjukdom förutom mjälte och lever. BM = benmärg PB = perifert blod 2 Kriterier för cytogeniskt svar: Ett betydande svar innefattar bade fullständigt och partiellt svar: Fullständigt (0% Ph+ metafaser), partiellt (1 – 35%) 3 Fullständigt cytogeniskt svar bekräftat genom en andra cytogenisk utvärdering av benmärgen utförd åtminstone en månad efter den ursprungliga benmärgsstudien.

Pediatriskapatienter: Totalt26 pediatriska patienter <18 års ålder, med endera KML i kroniskfas

(n=11) ellerKML i blastkris eller (Ph+)-akuta leukemier(n=15) rekryterades till en gradvisdosökande fasI-prövning. Detta varen population av tungtförbehandlade patienter, eftersom46 %hade tidigare genomgåtten benmärgstransplantation, BMToch 73 % kombinationskemoterapi.

Patienterna behandlades med doserav imatinib om 260mg/m²/dag(n=5), 340 mg/m²/dag (n=9), 440mg/m²/dag (n=7) och 570mg/m²/dag (n=5). Av9 patientermedKML i kroniskfas och

tillgängliga cytogenetiskadata, uppnådde 4 (44 %) respektive 3(33 %) ett fullständigtrespektivepartiellt cytogenetisktsvar, med ett behandlingssvarav BCyS på 77%.

Totalt 51 barn med nyligen diagnosticerad och obehandlad KML i kroniskfas har enrollerats i enöppen, multicenter, enkelarmad fas II-studie. Patienter behandlades med imatinib om340 mg/m²/dag,utan avbrotti frånvaro av dosbegränsande toxicitet. Imatinib-behandlinginducerar ettsnabbtsvarhos nyligen diagnosticerade barn med KML med ettFHS om78 % efter8 veckors behandling. Den högagraden avFHS åtföljs avutvecklingav ettfullständigtcytogenetisktsvar(FCyS) om65 % vilketär jämförbartmed resultaten somobserverats hosvuxna. Dessutomobserverades ettpartiellt cytogenetisktsvar(PCyS) hos16 % för ettBCySom 81 %. Majoriteten av patienterna som nådde ettFCyS utvecklade FCyS mellan månaderna 3och 10 med en mediantid tillsvarbaserat på Kaplan-Meier-estimatpå 5,6 månader.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har tagitbort kravetatt skicka in studieresultat för imatinib för allagrupperav den pediatriska populationen förPhiladelphiakromosom-(bcr-abltranslokation)-positivkroniskmyeloiskleukemi(information ompediatrisk användningfinns i avsnitt4.2).

Kliniskastudier vidPh+ ALL

NydiagnostiseradePh+ ALL:I en kontrollerad studie (ADE10) på induktion avimatinib kontrakemoterapipå 55 nydiagnostiserade patienter somvar55 åroch äldre, inducerade imatinib, använtsommonoterapi, fullständigthematologisktsvari väsentligthögre grad än kemoterapi(96,3 % kontra50 %; p=0,0001). Närräddningsbehandlingmed imatinib administrerades på patienter sominte svarade på, alternativtsvarade dåligtpå kemoterapi, ledde detta till att9 (81,8 %) av11 patienter uppnådde fullständigthematologisktsvar. Dennakliniska effektsammankopplades med högrereduktion avbcr-abl-transkripthos de patienter sombehandlats med imatinib än för kemoterapiarmenefter 2 veckors behandling (p=0,02). Samtliga patienterfick imatinib och konsolideringskemoterapi(se Tabell3) efter induktion och nivåerna avbcr-abl-transkriptvaridentiska för de två armarna vid 8 veckor. Somförväntatpå grund avstudiens utformning, observerades ingen skillnad iremissionsduration eller sjukdomsfrioch total överlevnad, trots att patientermedfullständigtmolekylärtsvaroch fortsatt minimalresterande sjukdom, hade bättre utfall både när detgäller remissionsduration (p=0,01)och sjukdomsfriöverlevnad (p=0,02).

Resultaten som observerades i en population på 211nydiagnostiserade Ph+ ALL-patienteri fyra

okontrollerade kliniska studier (AAU02, ADE04, AJP01 och AUS01) stämmeröverens medresultaten som beskrivs ovan. Imatinib kombineratmed kemoterapiinduktion (se Tabell 3) ledde tillen frekvens på 93% för fullständigthematologisktsvar(147 av 158 utvärderbara patienter) och 90 %för betydande cytogenetisktsvar(19 av 21utvärderbara patienter). Frekvensen var48 % förfullständigtmolekylärtsvar(49 av 102utvärderbara patienter). Sjukdomsfriöverlevnad (SFÖ) och totalöverlevnad (TÖ) överskred konstant1 åroch varstörre än historiska kontroller(SFÖ p<0,001;

TÖ p<0,0001)i två studier (AJP01 och AUS01).

Tabell3 Kemoterapi-behandlingi kombinationmed imatinib

Studie ADE10
Förberedande fas	DEX 10 mg/m2 oral, dagar 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dagar 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekal, dag 1
Remissionsinduktion	DEX 10 mg/m2 oral, dagar 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., dagar 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0.5 tim), dagar 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 tim) dag 1; Ara-C 60 mg/m2 i.v., dagar 22-25, 29-32
Konsoliderings- behandling I, III, V	MTX 500 mg/m2 i.v. (24 tim), dagar 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 oral, dagar 1-20
Konsoliderings- behandling II, IV	Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 tim), dagar 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 tim), dagar 1-5
Studie AAU02
Induktionsbehandling (de novo Ph+ ALL)	Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., dagar 1-3, 15-16; VCR 2 mg total dos i.v., dagar 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., dagar 1, 8; Prednison 60 mg/m2 oral, dagar 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 oral, dagar 1-28; MTX 15 mg intratekal, dagar 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekal, dagar 1, 8, 15, 22; Metylprednisolon 40 mg intratekal, dagar 1, 8, 15, 22
Konsolidering (de novo Ph+ ALL)	Ara-C 1 000 mg/m2/12 h i.v.(3 tim), dagar 1-4; Mitoxantron 10 mg/m2 i.v. dagar 3-5; MTX 15 mg intratekal, dag 1; Metylprednisolon 40 mg intratekal, dag 1
Studie ADE04
Förberedande fas	DEX 10 mg/m2 oral, dagar 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dagar 3-5; MTX 15 mg intratekal, dag 1
Induktionsbehandling I	DEX 10 mg/m2 oral, dagar 1-5; VCR 2 mg i.v., dagar 6, 13, 20; Daunorubicin 45 mg/m2 i.v., dagar 6-7, 13-14
Induktionsbehandling II	CP 1 g/m2 i.v. (1 tim), dagar 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 tim), dagar 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 oral, dagar 26-46
Konsoliderings-behandling	DEX 10 mg/m2 oral, dagar 1-5; Vindesin 3 mg/m2 i.v., dag 1; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 tim), dag 1; Etoposid 250 mg/m2 i.v. (1 tim) dagar 4-5; Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 tim, q 12 tim), dag 5