Levetiracetam Amneal
PRODUKTRESUMÉ
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Levetiracetam Amneal 250 mg filmdragerade tabletter
Levetiracetam Amneal 500 mg filmdragerade tabletter
Levetiracetam Amneal 750 mg filmdragerade tabletter
Levetiracetam Amneal 1 000 mg filmdragerade tabletter
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Tabletter:
En filmdragerad tablett innehåller 250 mg levetiracetam.
En filmdragerad tablett innehåller 500 mg levetiracetam.
En filmdragerad tablett innehåller 750 mg levetiracetam.
En filmdragerad tablett innehåller 1 000 mg levetiracetam.
Hjälpämne med känd effekt (gäller endast 750 mg)
En filmdragerad tablett innehåller 0,12 mg av para-orange (E110)
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerad tablett.
250 mg tabletter:
Blå ovala, bikonvexa tabletter med filmdragering präglade med en djup brytskåra vilken separerar "E" och "10" på ena sidan och en slät yta på andra sidan. Storleken är 14,7 mm X 6,9 mm.
Tabletten kan delas i två lika stora doser.
500 mg tabletter:
Gula ovala, bikonvexa tabletter med filmdragering präglade med en djup brytskåra vilken separerar "E" och "11" på ena sidan och en slät yta på andra sidan. Storleken är 18,3 mm X 8,0 mm.
Tabletten kan delas i två lika stora doser.
750 mg tabletter:
Orangea ovala, bikonvexa tabletter med filmdragering präglade med en djup brytskåra vilken separerar "E" och "12" på ena sidan och en slät yta på andra sidan. Storleken är 19,8 mm X 9,2 mm.
Tabletten kan delas i två lika stora doser.
1 000 mg tabletter:
Vita, bikonvexa tabletter med modifierad oval form och filmdragering präglade med en djup brytskåra vilken separerar "E" och "13" på ena sidan och en slät yta på andra sidan. Storleken är 22,5 mm X 10,7 mm.
Tabletten kan delas i två lika stora doser.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Levetiracetam Amneal är indicerat som monoterapi vid partiella anfall med eller utan sekundär generalisering hos vuxna och ungdomar från 16 år med nydiagnostiserad epilepsi.
Levetiracetam Amneal är indicerat som tilläggsbehandling
-
vid partiella anfall med eller utan sekundär generalisering hos vuxna, ungdomar, barn och spädbarn från en månads ålder med epilepsi.
-
vid myokloniska anfall hos vuxna och ungdomar från 12 år med juvenil myoklonisk epilepsi.
-
vid primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall hos vuxna och ungdomar från 12 års ålder med idiopatisk generaliserad epilepsi.
4.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
Monoterapi för vuxna och ungdomar från 16 år
Den rekommenderade startdosen är 250 mg två gånger dagligen vilket bör ökas till en initial terapeutisk dos om 500 mg två gånger dagligen efter två veckors behandling. Dosen kan ytterligare ökas med 250 mg två gånger dagligen varannan vecka beroende på klinisk respons. Den maximala dosen är 1 500 mg två gånger dagligen.
Tilläggsbehandling för vuxna (≥18 år) och ungdomar (12 till 17 år) som väger 50 kg eller mer
Den initiala terapeutiska dosen är 500 mg två gånger dagligen. Denna dos kan insättas från första behandlingsdagen.
Den dagliga dosen kan ökas upp till 1500 mg två gånger dagligen beroende på klinisk respons och tolerabilitet. Dosjustering kan ske med ökningar och minskningar om 500 mg två gånger dagligen varannan till var fjärde vecka.
Avslutande av behandling
Om levetiracetam-behandlingen måste avbrytas rekommenderas en gradvis utsättning (t ex till vuxna
och ungdomar som väger mer än 50 kg: en dosminskning med 500 mg två gånger dagligen varannan till var fjärde vecka; till spädbarn äldre än 6 månader, barn och ungdomar som väger mindre än 50 kg:
dosminskningar bör inte överstiga 10 mg/kg två gånger dagligen varannan vecka; till spädbarn (yngre
än 6 månader): dosminskningar bör inte överstiga 7 mg/kg två gånger dagligen varannan vecka).
Särskilda patientgrupper
Äldre (65 år och äldre)
Dosjustering rekommenderas till äldre patienter med nedsatt njurfunktion (se ”Nedsatt njurfunktion” nedan).
Nedsatt njurfunktion
Den dagliga dosen måste justeras individuellt med hänsyn till njurfunktion.
För vuxna patienter, se tabellen nedan och justera dosen enligt denna. För att använda denna doseringstabell måste patientens kreatininclearance (CLcr) ml/min uppskattas. CLcr ml/min kan värderas genom bestämning av serumkreatinin (mg/dl), för vuxna och ungdomar som väger 50 kg eller mer genom att använda följande formel:
[140-ålder (år)] x vikt (kg)
CLcr (ml/min) = -------------------------------------------- (x 0,85 för kvinnor)
72 x serumkreatinin (mg/dl)
Därefter justeras CLcr för kroppens ytarea (BSA; body surface area) enligt följande:
CLcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m2) = -------------------------------- x 1,73
personens BSA (m2)
Dosjustering för vuxna och ungdomar som väger mer än 50 kg med nedsatt njurfunktion:
|
Grupp |
Kreatininclearance (ml/min/1,73 m2) |
Dos och frekvens |
|
Normal |
> 80 |
500 till 1 500 mg två gånger dagligen |
|
Lätt |
50-79 |
500 till 1 000 mg två gånger dagligen |
|
Måttlig |
30-49 |
250 till 750 mg två gånger dagligen |
|
Svår |
< 30 |
250 till 500 mg två gånger dagligen |
|
Patienter med njursjukdom i slutstadiet som genomgår dialys (1) |
- |
500 till 1 000 mg en gång dagligen (2) |
(1) En startdos om 750 mg rekommenderas första behandlingsdagen med levetiracetam.
(2) Efter dialys rekommenderas en tilläggsdos om 250 till 500 mg.
För barn med nedsatt njurfunktion måste levetiracetamdosen justeras efter njurfunktionen eftersom clearance av levetiracetam är beroende av njurfunktionen. Denna rekommendation är baserad på en studie på vuxna patienter med nedsatt njurfunktion.
CLcr ml/min/1,73 m2 kan värderas genom bestämning av serumkreatinin (mg/dl), för yngre ungdomar, barn och spädbarn, genom att använda följande formel (Schwartz formel):
Längd (cm) x ks
CLcr (ml/min/1,73 m2) = --------------------------------
serumkreatinin (mg/dl)
ks = 0,45 hos fullgångna spädbarn och upp till 1 år; ks = 0,55 hos barn yngre än 13 år och ungdomar (flickor); ks = 0,7 hos ungdomar (pojkar).
Dosjustering för spädbarn, barn och ungdomar som väger mindre än 50 kg med nedsatt njurfunktion
|
Grupp |
Kreatininclearance (ml/min/1,73 m2) |
Dos och frekvens (1) |
|
|
Spädbarn 1 månad till yngre än 6 månader |
Spädbarn 6 till 23 månader, barn och ungdomar som väger mindre än 50 kg |
||
|
Normal |
> 80 |
7 till 21 mg/kg (0,07 till 0,21 ml/kg) två gånger dagligen |
10 till 30 mg/kg (0,10 till 0,30 ml/kg) två gånger dagligen |
|
Lätt |
50-79 |
7 till 14 mg/kg (0,07 till 0,14 ml/kg) två gånger dagligen |
10 till 20 mg/kg (0,10 till 0,20 ml/kg) två gånger dagligen |
|
Måttlig |
30-49 |
3,5 till 10,5 mg/kg (0,035 till 0,105 ml/kg) två gånger dagligen |
5 till 15 mg/kg (0,05 till 0,15 ml/kg) två gånger dagligen |
|
Svår |
< 30 |
3,5 till 7 mg/kg (0,035 till 0,07 ml/kg) två gånger dagligen |
5 till 10 mg/kg (0,05 till 0,10 ml/kg) två gånger dagligen |
|
Patienter med njursjukdom i slutstadiet som genomgår dialys |
-- |
7 till 14 mg/kg (0,07 till 0,14 ml/kg) en gång dagligen (2) (4) |
10 till 20 mg/kg (0,10 till 0,20 ml/kg) en gång dagligen (3) (5) |
(1)Levetiracetam oral lösning bör användas för doser under 250 mg, när doseringsrekommendationen inte
kan uppnås genom att ta flera tabletter à 250 mg och till patienter som inte kan svälja
tabletter.
(2)10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) som initialdos rekommenderas på behandlingens första dag med levetiracetam.
(3)15 mg/kg (0,15 ml/kg) som initialdos rekommenderas på behandlingens första dag med levetiracetam.
(4)Efter dialys rekommenderas en tilläggsdos om 3,5 till 7 mg/kg (0,035 till 0,07 ml/kg).
(5)Efter dialys rekommenderas en tilläggsdos om 5 till 10 mg/kg (0,05 till 0,10 ml/kg).
Nedsatt leverfunktion
Det behövs ingen dosjustering hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion kan kreatininclearance ge en underskattning av njurinsufficiensen.
Därför rekommenderas en 50 %:ig reduktion av den dagliga dosen när kreatininclearance är <60 ml/min/1,73 m2.
Pediatrisk population
Läkaren bör förskriva den bäst lämpade läkemedelsformen, förpackningsstorleken och styrkan utifrån ålder, vikt och dos.
Tabletterna är inte anpassade för användning till spädbarn och barn under 6 år.
Levetiracetam oral lösning är den beredningsform som bör användas till denna population. Dessutom är tillgängliga tablettstyrkor inte lämpliga som initialbehandling hos barn som väger mindre än 25 kg, till patienter som inte kan svälja tabletter eller för administrering av doser under 250 mg. I alla dessa fall bör en oral lösning användas.
Monoterapi
Säkerhet och effekt med levetiracetam som monoterapi har inte säkerställts för barn och ungdomar under 16 år.
Data saknas.
Tilläggsbehandling för spädbarn från 6 till 23 månader, barn (2 till 11 år) och ungdomar (12 till 17 år) som väger mindre än 50 kg.
Levetiracetam oral lösning är den beredningsform som bör användas till spädbarn och barn under 6 år.
För barn 6 år och äldre bör Levetiracetam oral lösning användas för doser under 250 mg, när
doseringsrekommendationen inte kan uppnås genom att ta flera tabletter à 250 mg och till patienter
som inte kan svälja tabletter.
Den lägsta effektiva dosen bör användas. Startdosen för barn och ungdomar som väger 25 kg bör vara
250 mg två gånger dagligen med en maximal dos på 750 mg två gånger dagligen.
Dos till barn som väger 50 kg eller mer är samma som till vuxna.
Tilläggsbehandling för spädbarn från 1 månads ålder till mindre än 6 månaders ålder
Den orala lösningen är den beredningsform som ska användas till spädbarn.
Administreringssätt
De filmdragerade tabletterna måste intas peroralt och sväljas med tillräcklig mängd vätska och kan tas med eller utan föda. Den dagliga dosen delas upp på två lika stora doser.
4.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller andra pyrrolidonderivat eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
4.4 Varningar och försiktighet
Nedsatt njurfunktion
Administrering av Levetiracetam Amneal till patienter med nedsatt njurfunktion kan kräva dosjustering. Hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion rekommenderasutredning av njurfunktionen innan dosen bestäms (se avsnitt 4.2).
Självmord
Självmord, självmordsförsök, suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlats med antiepileptika (inklusive levetiracetam). En metaanalys av randomiserade placebo-kontrollerade studier med antiepileptika har visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd.
Därför ska patienter övervakas för tecken på depression och/eller suicidtankar och självmords-beteende och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på depression och/eller suicidtankar och självmordsbeteende uppstår.
Pediatrisk population
Tablettformuleringen är inte anpassad för användning till spädbarn och barn under 6 år.
Tillgängliga data på barn tyder inte på någon påverkan på tillväxt och pubertet. Långtidseffekter på inlärning, intelligens, tillväxt, endokrina funktioner, pubertet och förmåga att få barn är fortfarande okända hos barn.
Hjälpämnen
Levetiracetam Amneal 750 mg filmdragerade tabletter innehåller färgämnet E110 som kan orsaka allergiska reaktioner.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Antiepileptika
Data från kliniska studier före marknadsföring genomförda på vuxna indikerar att levetiracetam inte påverkar andra antiepileptikas serumkoncentrationer (fenytoin, karbamazepin, valproatsyra, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin och primidon) och att dessa antiepileptika inte påverkar levetiracetams farmakokinetik.
Liksom hos vuxna finns inga belägg för kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner hos pediatriska patienter som fått upp till 60 mg/kg/dag av levetiracetam.
En retrospektiv utvärdering av farmakokinetiska interaktioner hos barn och ungdomar med epilepsi (4 till 17 år) bekräftade att tilläggsbehandling med oralt administrerad levetiracetam inte påverkade serumkoncentrationer vid steady state av samtidigt administrerad karbamazepin och valproat. Data tydde dock på ett 20 % högre clearance av levetiracetam hos barn som tar enzyminducerande antiepileptiska läkemedel. Dosjusteringar krävs inte.
Probenecid
Probenecid (500 mg fyra gånger dagligen), ett ämne som blockerar njurarnas tubulära sekretion, har visats hämma renal utsöndring av den primära metaboliten men inte av levetiracetam. Koncentrationen av denna metabolit förblir emellertid låg. Det är troligt att andra läkemedel som utsöndras via aktiv tubulär sekretion också kan reducera renal utsöndring av metaboliten. Levetiracetams effekt på probenecid har inte studerats och levetiracetams effekt på andra aktivt utsöndrade läkemedel, t ex NSAID och sulfonamider är okänd.
Metotrexat
Samtidig administrering av levetiracetam och metotrexat har rapporterats minska clearance för
metotrexat, vilket resulterar i högre/förlängd blodkoncentration av metotrexat till potentiellt toxiska
nivåer. Nivåerna av metotrexat och levetiracetam i blod bör övervakas noga hos patienter som
behandlas samtidigt med de två läkemedlen.
Perorala preventivmedel och andra farmakokinetiska interaktioner
Levetiracetam 1000 mg dagligen påverkade inte farmakokinetiken hos perorala preventivmedel (etinyl-estradiol och levonorgestrel); endokrina parametrar (luteiniseringshormon och progesteron) ändrades inte. Levetiracetam 2000 mg dagligen påverkade inte farmakokinetiken hos digoxin och warfarin; protrombintiden ändrades inte. Samtidig administrering med digoxin, perorala preventivmedel och warfarin påverkade inte levetiracetams farmakokinetik.
Laxermedel
Det har förekommit enstaka rapporter om minskad effekt av levetiracetam när det osmotiska laxermedlet makrogol har administrerats samtidigt med oralt levetiracetam. Makrogol bör därför inte tas oralt inom en timme före och en timme efter intag av levetiracetam.
Föda och alkohol
Levetiracetams absorptionsgrad ändrades inte av föda, men absorptionshastigheten minskade något.
Det finns inga data rörande interaktion mellan levetiracetam och alkohol.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Resultatet från fler än 1 000 kvinnor, som exponerats för levetiracetam som monoterapi under den
första graviditetstrimestern, har dokumenterats efter marknadsgodkännandet i flera prospektiva registerstudier på graviditeter. Sammantaget tyder dessa data inte på någon betydande ökning av risken för allvarliga medfödda missbildningar, även om en teratogen risk inte helt kan uteslutas. Samtidig behandling med flera antiepileptika är förenad med högre risk för medfödda missbildningar än monoterapi och monoterapi ska därför övervägas. Djurstudier har visat reproduktiv toxicitet (se avsnitt 5.3). Levetiracetam Amneal rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel om det inte är kliniskt nödvändigt.
Fysiologiska förändringar under graviditet påverka levetiracetamkoncentrationen. Minskad levetiracetam-koncentration i plasma har observerats under graviditet. Denna minskning är mer uttalad under tredje trimestern (upp till 60 % av utgångsvärdet före graviditet). Lämplig klinisk behandling ska säkerställas för gravida kvinnor som behandlas med
levetiracetam. Avbrytande av behandling med antiepileptika kan förvärra sjukdomen, vilket kan vara skadligt för modern och fostret.
Amning
Levetiracetam utsöndras i human bröstmjölk. Därför rekommenderas inte amning. Om levetiracetam-behandling är nödvändig under amning, ska nyttan/risken med behandling dock vägas mot vikten av amning.
Fertilitet
I djurstudier upptäcktes ingen effekt på fertilitet (se avsnitt 5.3). Inga kliniska data finns, eventuell risk för människa är okänd.
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Levetiracetam har liten eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.Då känsligheten kan variera mellan individer, kan vissa patienter uppleva somnolens eller andra symtom relaterade till centrala nervsystemet, särskilt i början av behandlingen eller efter dosökning.
Därför rekommenderas försiktighet hos dessa patienter vid aktiviteter som kräver skärpt uppmärksamhet, t ex framförande av fordon eller hantering av maskinell utrustning. Patienter rekommenderas att inte framföra fordon eller använda maskiner tills det är fastställt att deras förmåga att utföra sådana aktiviteter inte påverkas.
4.8 Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De oftast rapporterade biverkningarna var nasofaryngit, somnolens, huvudvärk, utmattning och yrsel. Säkerhetsprofilen nedan baseras på den sammanlagda säkerhetsanalysen av placebokontrollerade
kliniska studier avseende alla indikationer, med totalt 3416 patienter behandlade med levetiracetam.
Dessa data är kompletterade med användning av levetiracetam i öppna fortsättningsstudier samt med erfarenhet efter marknadsföring. Levetiracetams säkerhetsprofil är i allmänhet densamma i alla åldersgrupper (vuxna och pediatriska patienter) och för alla godkända epilepsi-indikationer.
Lista över biverkningar
Biverkningar som rapporterats från kliniska studier (vuxna, ungdomar, barn och spädbarn >1 månad) och efter marknadsföring listas i följande tabell efter organklass och frekvens. Frekvensen definieras på följande sätt: mycket vanliga: (≥1/10); vanliga: (≥1/100 till <1/10); mindre vanliga: (≥1/1 000 till <1/100); sällsynta: (≥1/10 000 till <1/1 000) och mycket sällsynta: (<1/10 000).
|
MedDRA organklass |
Frekvens |
|||
|
Mycket vanliga |
Vanliga |
Mindre vanliga |
Sällsynta |
|
|
Infektioner och infestationer |
Nasofaryngit |
|
|
Infektion |
|
Blodet och lymfsystemet |
|
|
Trombocytopeni, leukopeni |
Pancytopeni, neutropeni, agranulocytos |
|
Immunsystemet |
|
|
|
Läkemedelsutlösta utslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), hypersensitivitet (inklusive angioödem och anafylaxi) |
|
Metabolism och nutrition |
|
Anorexi |
Viktminskning, viktökning |
Hyponatremi |
|
Psykiska störningar |
|
Depression, fientlighet/ aggression, ångest, insomni, nervositet/ irritabilitet |
Självmordsförsök, självmordstankar, psykotisk störning, onormalt uppförande, hallucination, ilska, förvirring, panikattack, emotionell labilitet/ humör-svängningar, agitation |
Självmord, personlighets-störningar, onormalt tänkande |
|
Centrala och perifera nervsystemet |
Somnolens, huvudvärk |
Konvulsion, balansrubbning, yrsel, letargi, tremor |
Amnesi, försämring av minnet, onormal koordination/ataxi, parestesi, störning i uppmärksamheten |
Koreoatetos, dyskinesi, hyperkinesi |
|
Ögon |
|
|
Diplopi, dimsyn |
|
|
Öron och balansorgan |
|
Vertigo |
|
|
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
|
Hosta |
|
|
|
Magtarmkanalen |
|
Buksmärta, diarré, dyspepsi, kräkningar, illamående |
|
Pankreatit |
|
Lever och gallvägar |
|
|
Onormalt leverfunktionstest |
Leversvikt, hepatit |
|
Hud och subkutan vävnad |
|
Utslag |
Alopeci, eksem, klåda |
Toxisk epidermal nekrolys, Stevens- Johnsons syndrom, erythema multiforme |
|
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
|
|
Muskelsvaghet, Myalgi |
|
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
|
Asteni/utmattning |
|
|
|
Skador och förgiftningar och behandlings-komplikationer |
|
|
Skada |
|
Beskrivning av utvalda biverkningar
Risken för anorexi är högre när topiramat administreras samtidigt med levetiracetam.
I flera fall av alopeci sågs återhämtning när levetiracetam sattes ut.
Benmärgssuppression identifierades i några av fallen av pancytopeni.
Pediatrisk population
Hos patienter i åldern 1 månad till yngre än 4 år har totalt 190 patienter behandlats med levetiracetam i placebokontrollerade studier och öppna fortsättningsstudier. Sextio (60) av dessa patienter behandlades med levetiracetam i placebokontrollerade studier. Hos patienter i åldern 4-16 år har totalt
645 patienter behandlats med levetiracetam i placebokontrollerade studier och öppna fortsättnings-studier. 233 av dessa patienter behandlades med levetiracetam i placebokontrollerade studier. I båda dessa åldersgrupper är data kompletterade med erfarenhet av levetiracetamanvändning efter marknadsföringen.
Dessutom exponerades 101 spädbarn yngre än 12 månader i en säkerhetsstudie efter
marknadsföringen. Inga nya säkerhetsrisker för levetiracetam identifierades för spädbarn yngre än 12
månader med epilepsi.
Levetiracetams biverkningsprofil är i allmänhet densamma i alla åldersgrupper och för alla godkända
epilepsi-indikationer. Resultat av säkerheten hos pediatriska patienter i placebokontrollerade studier
överensstämde med levetiracetams säkerhetsprofil hos vuxna utom för beteende- och psykiatriska biverkningar som var vanligare hos barn än hos vuxna. Hos barn och ungdomar i åldern 4-16 år
rapporterades kräkning (mycket vanlig, 11,2 %), agitation (vanlig, 3,4 %), humörsvängningar (vanlig, 2,1 %), emotionell labilitet (vanlig 1,7 %), aggression (vanlig, 8,2 %), onormalt uppförande (vanlig, 5,6 %) och letargi (vanlig, 3,9 %) oftare än i andra åldersgrupper eller i den totala säkerhetsprofilen. Hos spädbarn och barn i åldern 1 månad till mindre än 4 år rapporterades irritabilitet (mycket vanlig, 11,7 %) och onormal koordination (vanlig, 3,3 %) oftare än i andra åldersgrupper eller i den totala säkerhetsprofilen.
I en dubbelblind, placebokontrollerad pediatrisk säkerhetsstudie med ”non-inferiority”-design har kognitiva och neuropsykologiska effekter av levetiracetam utvärderats hos barn 4-16 år med partiella anfall. Man kom fram till att levetiracetam inte skilde sig (var ”non-inferior”) från placebo när det gällde förändring från baslinjen beträffande poäng i Leiter-R Attention och Memory, Memory Screen Composite i per protokoll-populationen. Resultat relaterade till beteende och känslofunktioner tydde på en försämring hos levetiracetambehandlade patienter avseende aggressiva beteenden mätt på ett standardiserat och systematiskt sätt genom användning av ett validerat verktyg (CBCL – Achenbach Child Behaviour Checklist). Emellertid upplevde patienter som tog levetiracetam i den uppföljande, öppna, långtidsstudien ingen försämring, i genomsnitt, av sina beteenden eller känslofunktioner; specifikt var mätningar av aggressivt beteende inte sämre än utgångsvärdet.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt
att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas
att rapportera varje misstänkt biverkning via
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Webbplats: www.lakemedelsverket.se.
4.9 Överdosering
Symtom
Somnolens, agitation, aggressivitet, medvetandesänkning, andningsdepression och koma observerades vid överdosering med levetiracetam.
Hantering av överdosering
Efter en akut överdosering bör magen tömmas genom magsköljning eller genom induktion av kräkningar. Det finns ingen specifik antidot mot levetiracetam. Behandling av en överdos är symtomatisk och kan inkludera hemodialys. Effektiviteten vid dialysutsöndringen är 60 % för levetiracetam och 74 % för den primära metaboliten.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: antiepileptika, övriga antiepileptika, ATC kod: N03AX14.
Den aktiva substansen levetiracetam är ett pyrrolidonderivat (S-enantiomer av α-etyl-2-oxo-1- pyrrolidin acetamid), kemiskt obesläktad till existerande antiepileptiska aktiva substanser.
Verkningsmekanism
Verkningsmekanismen för levetiracetam är ännu inte helt klarlagd, men den förefaller vara annorlunda än verkningsmekanismerna hos andra antiepileptiska läkemedel. In vitro- och in vivo-experiment tyder på att levetiracetam inte påverkar cellernas basegenskaper eller normal neurotransmission.
In vitro-studier visar att levetiracetam påverkar intraneuronala Ca2+-nivåer genom partiell hämning av Ca2+-strömmar av N-typ och genom att reducera frisläppandet av Ca2+ från intraneuronala lager.
Dessutom upphäver levetiracetam delvis reduktionen av GABA- och glycin-medierade strömmar inducerad av zink och β-karboliner. Vidare har levetiracetam i in vitro-studier visats binda till ett specifikt bindningsställe i hjärnvävnad hos gnagare. Detta bindningsställe är det synaptiska vesikelproteinet 2A, som förmodas vara involverat i vesikelfusion och exocytos av neurotransmittorer.
Levetiracetam och besläktade analoger visar en rangordning av affinitet för bindning till det synaptiska vesikelproteinet 2A som korrelerar till styrkan av deras anfallsskydd i den audiogena epilepsimodellen hos mus. Detta fynd tyder på att interaktionen mellan levetiracetam och det synaptiska vesikelproteinet 2A verkar bidraga till läkemedlets antiepileptiska verkningsmekanism.
Farmakodynamiska effekter
Levetiracetam visar anfallsskydd i ett brett urval av djurmodeller av partiella och primärt generaliserade anfall utan att ha pro-konvulsiv effekt. Den primära metaboliten är inaktiv.
Hos människa har en aktivitet i både partiella och generaliserade epileptiska tillstånd (epileptiform urladdning/fotoparoxysmal respons) bekräftat den breda farmakologiska profilen hos levetiracetam.
Klinisk effekt och säkerhet
Tilläggsbehandling vid partiella anfall med eller utan sekundär generalisering hos vuxna, ungdomar barn och spädbarn från 1 månads ålder med epilepsi.
Effekten av levetiracetam hos vuxna har visats i tre dubbelblinda, placebokontrollerade studier med dagliga doser på 1000 mg, 2000 mg eller 3000 mg, administrerade som två separata doser, med en behandlingsduration på upp till 18 veckor. I en poolad analys var procentandelen av patienterna som uppnådde en minskning på 50 % eller mer från baslinjen av frekvensen av partiella anfall per vecka vid en stadigvarande dos (12/14 veckor) 27,7 %, 31,6 % respektive 41,3 % av patienterna som behandlades med 1000, 2000 respektive 3000 mg levetiracetam och 12,6 % av patienterna i placebogruppen.
Pediatrisk population
Hos pediatriska patienter (4 till 16 år) fastställdes effekten av levetiracetam i en dubbelblind, placebokontrollerad 14-veckors studie som inkluderade 198 patienter. I studien erhöll patienterna en fast dos av levetiracetam, 60 mg/kg/dag, (administrerad som två doser per dag).
44,6 % av patienterna som behandlades med levetiracetam och 19,6 % av patienterna i placebogruppen fick en minskning av frekvensen av partiella anfall per vecka med 50 % eller mer från baslinjen. Vid fortsatt långtidsbehandling var 11,4 % av patienterna anfallsfria under minst 6 månader och 7,2 % var anfallsfria under minst 1 år.
Hos pediatriska patienter (1 månad till yngre än 4 år) fastställdes effekten av levetiracetam i en dubbelblind, placebokontrollerad studie som inkluderade 116 patienter och med en behandlingstid om 5 dagar. I denna studie erhöll patienterna 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg eller 50 mg/kg som dagliga doser av oral lösning baserat på deras ålderstitrerings-schema. En dos om 20 mg/kg/dag som titrerades till 40 mg/kg/dag för spädbarn från 1 månad till yngre än 6 månader och en dos om 25 mg/kg/dag som titrerades till 50 mg/kg/dag för spädbarn och barn från 6 månader till yngre än 4 år användes i denna studie. Den totala dagliga dosen delades upp på 2 administreringar per dag.
Det primära effektmåttet var responsfrekvensen (andelen patienter i % med ≥50 % minskning från baslinjen i genomsnittlig frekvens av dagliga partiella anfall) utvärderad av en blindad central läsare genom användning av en 48-timmars EEG-video. Effektanalysen bestod av 109 patienter som hade minst 24 timmars EEG-video både vid baslinjen och i utvärderingsperioderna. 43,6 % av patienterna behandlade med levetiracetam och 19,6 % av patienterna i placebogruppen ansågs svara på behandlingen. Resultaten är samstämmiga mellan åldersgrupperna. Under fortsatt långtidsbehandling var 8,6 % av patienterna anfallsfria i minst 6 månader och 7,8 % i minst ett år. 35 spädbarn yngre än
1 år med partiella anfall har exponerats i placebokontrollerade kliniska studier varav endast 13 var
<6 månader.
Monoterapi vid partiella anfall med eller utan sekundär generalisering hos patienter från 16 år med nydiagnosticerad epilepsi.
Effekt av levetiracetam som monoterapi har visats i en dubbelblind, parallellgrupps-, ”noninferiority”-, jämförande studie med en depotberedning av karbamazepin hos 576 patienter som var 16 år eller äldre och som hade nydiagnostiserad epilepsi. Patienterna hade uppvisat oprovocerade partiella anfall eller enbart generaliserade tonisk-kloniska anfall. Patienterna randomiserades till en depotberedning av karbamazepin 400-1200 mg/dag eller levetiracetam 1000-3000 mg/dag och behandlingsperioden var upp till 121 veckor beroende på behandlingssvaret.
Sex månaders anfallsfrihet uppnåddes hos 73,0 % av patienterna som behandlades med levetiracetam och hos 72,8 % av patienterna som behandlades med en depotberedning av karbamazepin; den justerade absoluta skillnaden mellan behandlingarna var 0,2 % (95 % konfidensintervall: -7.8 8.2). Mer än hälften av patienterna förblev anfallsfria i 12 månader (56,6 % och 58,5 % för patienter behandlade med levetiracetam respektive en depotberedning av karbamazepin).
I en studie som avspeglar klinisk praxis visades att annan samtidig antiepileptisk behandling kunde sättas ut för ett begränsat antal patienter som svarat på tilläggsbehandling med levetiracetam (36 av 69 vuxna patienter).
Tilläggsbehandling vid myokloniska anfall hos vuxna och ungdomar från 12 år med juvenil myoklonisk epilepsi.
Effekten av levetiracetam fastställdes i en dubbelblind, placebokontrollerad 16 veckors studie hos patienter 12 år eller äldre med idiopatisk generaliserad epilepsi med myokloniska anfall i olika syndrom. Majoriteten av patienterna hade juvenil myoklonisk epilepsi.
I denna studie var dosen levetiracetam 3000 mg/dag, administrerad som två separata doser.
58,3 % av patienterna som behandlades med levetiracetam och 23,3 % av patienterna i placebogruppen fick en minskning av antalet dagar med myokloniska anfall per vecka på minst 50%. Vid fortsatt långtidsbehandling var 28,6 % av patienterna fria från myokloniska anfall under minst 6 månader och 21,0 % var fria från myokloniska anfall under minst 1 år.
Tilläggsbehandling vid primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall hos vuxna och ungdomar från 12 år med idiopatisk generaliserad epilepsi.
Effekten av levetiracetam fastställdes i en 24-veckors dubbelblind, placebokontrollerad studie som inkluderade vuxna, ungdomar och ett begränsat antal barn med idiopatisk generaliserad epilepsi med primärt generaliserade tonisk-kloniska (PGTC) anfall i olika syndrom (juvenil myoklonisk epilepsi, juvenil absensepilepsi, absensepilepsi hos barn eller epilepsi med grand mal-anfall vid uppvaknandet).
I denna studie var doserna av levetiracetam 3000 mg/dag för vuxna och ungdomar respektive 60 mg/kg/dag för barn, administrerade som två separata doser.
72,2 % av patienterna som behandlades med levetiracetam och 45,2 % av patienterna i placebo-gruppen fick en minskning av frekvensen av PGTC-anfall per vecka på 50 % eller mer. Vid fortsatt långtidsbehandling var 47,4 % av patienterna fria från tonisk-kloniska anfall under minst 6 månader och 31,5 % var fria från tonisk-kloniska anfall under minst 1 år.
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Levetiracetam är en lättlöslig och permeabel förening. Den farmakokinetiska profilen är linjär med låg intra- och inter-individuell variabilitet. Clearance ändras inte efter upprepad administrering. Det finns inga tecken på någon relevant köns-, ras- eller dygnsvariabilitet. Den farmakokinetiska profilen är jämförbar mellan friska frivilliga försökspersoner och patienter med epilepsi.
På grund av dess totala och linjära absorption kan plasmanivåer förutsägas från den orala dosen av levetiracetam uttryckt som mg/kg kroppsvikt. Därför behövs inte monitorering av plasmanivåer av levetiracetam.
En signifikant korrelation mellan saliv- och plasmakoncentrationer har visats hos vuxna och barn (kvoten av saliv-/plasmakoncentrationer sträckte sig från 1 till 1,7 för formuleringen orala tabletter och 4 timmar efter dosering för formuleringen oral lösning).
Vuxna och ungdomar
Absorption
Levetiracetam absorberas snabbt efter peroral administrering. Peroral absolut biotillgänglighet är nära 100 %.
Maximal plasmakoncentration (Cmax) nås 1,3 timmar efter intag. Steady-state nås efter två dagar vid administrering 2 gånger per dag.
Maximal koncentration (Cmax) är vanligtvis 31 och 43 μg/ml efter 1 000 mg som engångsdos resp. 1 000 mg två gånger dagligen.
Absorptionsgraden är oberoende av dos och ändras inte av föda.
Distribution
Det finns inga data beträffande vävnadsdistribution hos människa.
Varken levetiracetam eller dess primära metabolit är signifikant bundet till plasmaproteiner (<10 %).
Levetiracetams distributionsvolym är ca 0,5 till 0,7 l/kg, ett värde som ligger nära den totala kroppsvattenvolymen.
Metabolism
Levetiracetam metaboliseras i låg omfattning hos människor. Den huvudsakliga metabola vägen
(24 % av dosen) är en enzymatisk hydrolys av acetamid-gruppen. Produktionen av den primära metaboliten, ucb L057, stöds inte av lever cytokrom P450 isoformer. Hydrolys av acetamid-gruppen var mätbar i ett stort antal vävnader inklusive blodceller. Metaboliten ucb L057 är farmakologiskt inaktiv.
Två mindre metaboliter identifierades också. En erhölls genom hydroxylering av pyrrolidonringen (1,6 % av dosen) och den andra genom öppnandet av pyrrolidonringen (0,9 % av dosen).
Andra oidentifierade komponenter stod för endast 0,6 % av dosen.
Ingen omvandling mellan enantiomerer påvisades in vivo för levetiracetam eller dess primära metabolit.
In vitro har levetiracetam och dess primära metabolit visat att de inte hämmar de viktigaste humana cytokrom P450 isoformerna i lever (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 och 1A2), glukoronyl transferas (UGT1A1 och UGT1A6) och epoxidhydroxylas aktiviteter. Vidare påverkar levetiracetam inte in vitro glukuronidering av valproatsyra.
I odlade humana hepatocyter hade levetiracetam liten eller ingen effekt på CYP1A2, SULT1E1 eller UGT1A1. Levetiracetam orsakade mild induktion av CYP2B6 och CYP3A4. Data in vitro och interaktionsdata in vivo för orala preventivmedel, digoxin och warfarin indikerar att ingen signifikant enzyminduktion förväntas in vivo. Därför är det inte troligt att levetiracetam interagerar med andra läkemedel eller vice versa.
Eliminering
Halveringstiden i plasma hos vuxna var 7 ±1 timmar och varierade varken med dos, administrerings-väg eller upprepad dosering. Den genomsnittliga totala kroppseliminationen var 0,96 ml/min/kg.
Den huvudsakliga utsöndringen var via urin, vilken i genomsnitt stod för 95 % av dosen (ca 93 % av dosen var utsöndrad inom 48 timmar). Utsöndring via faeces stod för endast 0,3 % av dosen.
Den kumulativa urinutsöndringen av levetiracetam och dess primära metabolit stod för 66 % respektive 24 % av dosen under de första 48 timmarna.
Renal utsöndring av levetiracetam och ucb L057 är 0,6 respektive 4,2 ml/min/kg vilket tyder på att levetiracetam utsöndras genom glomerulär filtrering med efterföljande tubulär reabsorption och att den primära metaboliten också utsöndras genom aktiv tubulär sekretion tillsammans med glomerulär filtrering. Levetiracetams eliminering är korrelerad till kreatininclearance.
Äldre
Hos äldre ökas halveringstiden med ca 40 % (10 till 11 timmar). Detta relateras till försämrad njurfunktion hos denna grupp (se avsnitt 4.2).
Nedsatt njurfunktion
Skenbart clearance av både levetiracetam och dess primära metabolit är korrelerad till kreatinin-clearance. Därför rekommenderas justering av den dagliga dosen av levetiracetam med hänsyn till kreatinin-clearance hos patienter med måttligt till kraftigt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2)
Hos anuriska vuxna patienter med njursjukdom i slutstadiet var halveringstiden ca 25 timmar under perioder mellan dialys respektive 3,1 timmar under dialys.
Den fraktionella elimineringen av levetiracetam var 51 % under en typisk 4-timmars dialys.
Nedsatt leverfunktion
Hos personer med lätt och måttligt nedsatt leverfunktion förekom ingen relevant ändring av clearance av levetiracetam. Hos de flesta försökspersonerna med kraftigt nedsatt leverfunktion reducerades clearance av levetiracetam med mer än 50 % beroende på en samtidigt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).
Pediatrisk population
Barn (4 till 12 år)
Efter administrering av en oral engångsdos (20 mg/kg) till barn med epilepsi (6 till 12 år) var levetiracetams halveringstid 6 timmar. Skenbart viktjusterat clearance var ca 30 % högre än hos vuxna med epilepsi.
Levetiracetam absorberades snabbt efter upprepad administrering av oral dos (20 till 60 mg/kg/dag) till barn med epilepsi (4 till 12 år). Maximal plasmakoncentration observerades 0,5 till 1,0 timme efter dosering.
Linjära och dosproportionella ökningar observerades för maximala plasmakoncentrationer och area under kurvan. Halveringstiden för eliminering var cirka 5 timmar. Skenbart kroppsclearance var 1,1 ml/min/kg.
Spädbarn och barn (1 månad till 4 år)
Efter administrering av singeldos (20 mg/kg) av en 100 mg/ml oral lösning till barn med epilepsi (1 månad till 4 år) absorberades levetiracetam snabbt och maximala plasmakoncentraioner observerades cirka 1 timme efter dosering. De farmakokinetiska resultaten indikerade att halveringstiden var kortare (5,3 timmar) än för vuxna (7,2 timmar) och skenbart clearance var snabbare (1,5 ml/min/kg) än för vuxna (0,96 ml/min/kg).
I den populationsfarmakokinetiska analysen som utfördes på patienter från 1 månad till 16 år visades signifikant korrelation mellan kroppsvikt och skenbart clearance (clearance ökade med ökning i kroppsvikt) respektive skenbar distributionsvolym. Båda parametrarna påverkades också av ålder.
Denna effekt var uttalad för de yngre spädbarnen, och minskade med ökande ålder, för att bli försumbar runt 4-årsåldern.
I båda populationsfarmakokinetiska analyserna visades en ca 20 %-ig ökning av skenbart clearance för levetiracetam när det administrerades samtidigt med ett enzyminducerande läkemedel mot epilepsi.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Ickekliniska data visade ingen speciell risk för människor baserat på gängse studier av farmakologisk säkerhet, genotoxicitet och carcinogen potential.
Biverkningar som inte observerats i kliniska studier men som observerats hos råtta och i mindre utsträckning hos mus vid exponeringsnivåer liknande humana exponeringsnivåer och med möjlig relevans för klinisk användning var leverförändringar, som indikerar en adapterande respons såsom ökad vikt och centrilobular hypertrofi, fettinfiltration och ökade leverenzymer i plasma.
Inga oönskade effekter på fertiliteten observerades hos han- eller honråttor vid doser upp till 1800 mg/kg/dag (6 gånger den maximala rekommenderade humana dosen [MRHD] på basis av mg/m2
eller exponering) hos föräldrar eller F1-generationen.
Två utvecklingsstudier på embryo/foster (embryo-fetal development (EFD) studies) utfördes på råttor vid 400, 1200 och 3600 mg/kg/dag. Vid 3600 mg/kg/dag visades i endast den ena av de 2 EFD-studierna en liten minskning i fostervikt som förknippades med en marginell ökning i skelettvariation/mindre anomalier. Ingen effekt sågs på embryodödlighet och ingen ökning i incidensen av missbildningar. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) var 3600 mg/kg/dag för dräktiga honråttor (12 gånger MRHD på mg/m2-basis) och 1200 mg/kg/dag för foster.
Fyra utvecklingsstudier på embryo/foster utfördes på kaniner med doser om 200, 600, 800, 1200 och 1800 mg/kg/dag. Dosnivån 1800 mg/kg/dag medförde en markant maternell toxicitet och en minskning i fostervikt förknippad med en ökning i incidensen av foster med kardiovaskulära anomalier/skelettanomalier. NOAEL var <200 mg/kg/dag för mödrarna och 200 mg/kg/dag för fostren (likvärdigt med MRHD på mg/m2-basis).
En peri-och postnatal utvecklingsstudie utfördes på råttor med levetiracetamdoser om 70, 350 och 1800 mg/kg/dag. NOAEL var ≥1800 mg/kg/dag för F0-honorna och för överlevnad, tillväxt och utveckling av F1-avkomman fram till avvänjning (6 gånger MRHD på mg/m2-basis).
Studier på neonatala och juvenila råttor och hundar visade att det inte fanns några negativa effekter i någon av standardmätpunkterna för utveckling och mognad vid doser upp till 1800 mg/kg/dag (6-17 gånger MRHD på mg/m2-basis).
Miljöriskbedömning
Användning av Levetiracetam Amneal i enlighet med produktinformationen resulterar troligen inte i en oacceptabel miljöpåverkan (se avsnitt 6.6).
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
TABLETTER
Tablettkärna:
Majsstärkelse
Kiseldioxid, kolloidal (E551)
Povidon (K-30) (E1201)
Talk (E553b)
Magnesiumstearat (E470b)
Filmdragering:
Hypromellos 3cp & 6cp (E464) (för 250 mg, 500 mg & 750 mg filmdragerade tabletter)
Hypromellos 5cp (E464) (för 1 000 mg filmdragerade tabletter)
Titandioxid (E171)
Makrogol 4000 (för 250 mg, 500 mg & 750 mg filmdragerade tabletter)
Makrogol 400 (för 1 000 mg filmdragerade tabletter)
Indigokarmin aluminiumlack (E132) (250 mg & 750 mg filmdragerade tabletter)
Gul järnoxid (E172) (500 mg filmdragerade tabletter)
Para-orange aluminiumlack (E110) (750 mg filmdragerade tabletter)
Röd järnoxid (E172) (750 mg filmdragerade tabletter)
6.2 Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3 Hållbarhet
3 år
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
Levetiracetam Amneal filmdragerade tabletter är förpackade i PVC/PE/PVdC – Aluminiumfolieblister eller i HDPE-burkar med polypropen kork.
Förpackningsstorlekar:
250 mg filmdragerade tabletter
Blister: 10, 20, 30, 50, 60, 100 & 200 filmdragerade tabletter
Burk: 30 & 500 filmdragerade tabletter
500 mg, 750 mg & 1 000 mg filmdragerade tabletter
Blister: 10, 30, 50, 60, 100 & 200 filmdragerade tabletter
Burk: 30 & 500 filmdragerade tabletter
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion
Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Amneal Pharma Europe Limited
70 Sir John Rogerson’s Quay
Dublin 2
Irland
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
250 mg: 45146
500 mg: 45147
750 mg: 45148
1000 mg: 45149
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2011-12-09 /2016-07-31
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2016-07-06