Menopur

Information för alternativet: Menopur 150 Ie Pulver Och Vätska Till Injektionsvätska, Lösning, visar 4 alternativ

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Menopur 150 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska med pulver innehåller högrenat menotropin (human menopausal gonadotropin, HMG) motsvarande follikelstimulerande hormonaktivitet FSH 150 IE och luteiniserande hormonaktivitet LH 150 IE.

Humant koriongonadotropin (hCG), ett naturligt förekommande hormon i postmenopausal urin, finns i Menopur och bidrar till den totala luteiniserande hormonaktiviteten.

Det aktiva innehållsämnet i Menopur erhålls ur urin från postmenopausala kvinnor.

För fullständig förteckning över hjälpämnen se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

Pulvrets utseende: vit till benvit frystorkad kaka.

Spädningsvätskans utseende: klar, färglös lösning.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Menopur är avsett för behandling av infertilitet i följande kliniska situationer:

Anovulation, inklusive polycystiskt ovariesyndrom (PCOS), hos kvinnor som ej svarat på behandling med klomifencitrat.

Kontrollerad hyperstimulering av ovarierna för att inducera utvecklingen av multipla folliklar inför assisterad befruktning (ART) såsom in vitro-fertilisering/embryo transfer (IVF/ET), ”gamete intra-fallopian transfer” (GIFT) samt intra-cytoplasmatisk spermieinjektion (ICSI).

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling med Menopur bör initieras under kontroll av läkare med erfarenhet av behandling av fertilitetsproblem.

Dosering

Dosrekommendationerna nedan gäller för både sc och im administrering.

Det finns stora interindividuella variationer i ovariernas respons på exogena gonadotropiner. Det är därför omöjligt att ange en enhetlig doseringsplan. Dosering bör således anpassas till individen beroende på ovariernas respons. Menopur kan administreras som monoterapi eller i kombination med en gonadotropin-frisättande hormon(GnRH)- agonist eller -antagonist. Rekommendationer för dosering och behandlingsperiod kan variera beroende på det aktuella behandlingsprotokollet.

Anovulatoriska kvinnor (inklusive PCOS)

Syftet med Menopurbehandling är utveckling av en mogen Graafsk follikel från vilken ägget frigörs efter administrering av humant koriongonadotropin (hCG).

Behandling med Menopur bör påbörjas inom de 7 första dagarna av menstruationscykeln. Den rekommenderade initialdosen av Menopur är 75-150 IE dagligen under åtminstone de 7 första behandlingsdagarna. Baserat på klinisk övervakning (ultraljudsundersökning enbart eller i kombination med östradiolbestämning i serum) ska dosen anpassas efter den enskilda patientens svar. Dosjusteringar bör inte göras oftare än var 7:e dag. Den rekommenderade dosökningen är 37,5 IE per dosjustering och bör inte överstiga 75 IE. Den maximala dagliga dosen ska inte överstiga 225 IE. Om patienten inte svarar adekvat efter 4 veckors behandling, ska cykeln överges och behandlingen påbörjas igen med en högre initialdos än i den övergivna cykeln.

Då optimalt svar erhållits, ges en injektion på 5000 till 10 000 IE hCG dagen efter den sista Menopurdosen. Patienten rekommenderas att ha samlag på dagen för hCG-injektionen och påföljande dag. Alternativt kan intrauterin insemination utföras. Om det ovariella svaret på Menopur är för kraftigt ska behandlingen avbrytas och hCG inte ges (se avsnitt 4.4) och patienten bör avstå från samlag alternativt använda icke-hormonellt preventivmedel (t ex kondom) fram tills nästa menstruation har startat.

Kvinnor som genomgår ovariell stimulering för multipel follikelutveckling i samband med assisterad befruktning (ART)

Vid nedreglering i protokoll där GnRH-agonist används, ska behandling med Menopur startas ungefär två veckor efter det att agonistbehandlingen påbörjats. I protokoll där nedreglering med GnRH-antagonist används ska behandling med Menopur starta på dag 2 eller 3 i menstruationscykeln. Den rekommenderade initialdosen av Menopur är 150-225 IE dagligen under åtminstone de 5 första behandlingsdagarna. Baserat på klinisk övervakning (ultraljudundersökning enbart eller i kombination med östradiolbestämning i serum) ska dosen anpassas efter den enskilda patientens ovariella respons med follikelutveckling, dock inte höjas med mer än 150 IE per dosjustering. Maximal daglig dos bör ej vara högre än 450 IE och i de flesta fall är behandling under mer än 20 dagar ej att rekommendera.

När ett önskat antal folliklar har nått lämplig storlek ska en injektion om upp till 10 000 IE hCG administreras för att inducera follikelmognad inför follikelaspiration (äggplockning). Patienten måste följas noga under åtminstone två veckor efter hCG-injektionen. Om det ovariella svaret på Menopur är för kraftigt ska behandlingen avbrytas och hCG inte ges (se avsnitt 4.4) och patienten bör avstå från samlag eller använda icke-hormonellt preventivmedel (t ex kondom) fram tills nästa menstruation har startat.

Nedsatt njur- och leverfunktion

Kvinnor med nedsatt njur- och leverfunktion har inte inkluderats i de kliniska studierna. (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Menopur för en pediatrisk population.

Administreringssätt

Menopur är avsett för subkutan (sc) eller intramuskulär (im) administrering efter beredning i medföljande spädningsvätska. Pulvret bör beredas i omedelbar anslutning till användningen. För att undvika stora injektionsvolymer kan upp till 3 behållare med pulver lösas i 1 ml vätska.

Allmänt

Undvik kraftig skakning. Lösningen ska ej användas om den innehåller partiklar eller om den är oklar.

4.3 Kontraindikationer

Menopur är kontraindicerat till kvinnor med:

tumörer i hypofysen eller hypotalamus
ovarie-, livmoder- eller bröstcancer
graviditet och amning
gynekologiska blödningar av okänd etiologi
överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1
överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne (se avsnitt 6.1)
ovariell förstoring eller cystor som ej beror på polycystiskt ovariesyndrom

I följande situationer är det inte sannolikt att behandlingsresultatet blir gynnsamt och Menopur bör därför inte användas:

primär ovariell svikt
missbildningar av könsorganen ej förenliga med graviditet
myom i livmodern ej förenliga med graviditet

4.4 Varningar och försiktighet

Menopur är en potent gonadotropinprodukt som kan orsaka milda till allvarliga biverkningar och bör endast användas av läkare som är väl förtrogna med infertilitetsproblem och hanteringen av dessa.

Gonadotropinbehandlingen är tidskrävande för läkaren och övrig berörd vårdpersonal och fordrar regelbunden övervakning av äggstockarnas respons med hjälp av ultraljud enbart, eller helst i kombination med mätning av östradiolnivåer. Det finns avsevärda interindividuella variationer i svaret på menotropinadministrering där vissa patienter ger ett dåligt svar. Den lägsta effektiva dosen i förhållande till behandlingsmålet bör användas.

Den första Menopurinjektionen bör ges under medicinsk övervakning.

Innan behandlingen påbörjas, bör en bedömning göras om parets infertilitet är lämpad för behandling och eventuella kontraindikationer mot graviditet bör utredas. Speciellt bör patienten undersökas med avseende på störd thyroidea- eller binjurebarkfunktion, hyperprolaktinemi samt tumörer i hypofys eller hypothalamus, och adekvat behandling ges.

Patienter som genomgår stimulering av follikeltillväxt, oberoende av om det är behandling av anovulatorisk infertilitet eller i samband med ART kan utveckla ovariell förstoring eller överstimulering. Frekvensen av dessa biverkningar minimeras om rekommenderad dosering och rekommendationer för administreringssätt följs och om behandlingen noggrant övervakas. För att bedöma folliklarnas utveckling och mognad krävs att läkaren har erfarenhet av att tolka relevanta undersökningar och eventuella tester.

Ovariellt hyperstimuleringssyndrom (OHSS)

OHSS är ett kliniskt tillstånd skilt från okomplicerad ovariell förstoring. OHSS är ett syndrom med varierande svårighetsgrad. Det kännetecknas av markant ovariell förstoring, höga serumnivåer av sexualsteroider och en ökad vaskulär permeabilitet, som kan resultera i en vätskeansamling i peritoneal-, pleura- och, mera sällan, perikardhålan.

Följande symtom kan observeras i allvarliga fall av OHSS: Buksmärta, utspänd buk, uttalad ovariell förstoring, viktökning, dyspné, oliguri och gastrointestinala symtom omfattande illamående, kräkning och diarré. Utvärdering av klinisk bild kan påvisa hypovolemi, hemokoncentration, elektrolytrubbning, ascites, hemoperitonium, pleurautgjutning, hydrothorax, andningssvårigheter och tromboemboliska komplikationer.

Uttalad ovariell respons på gonadotropinbehandling ger sällan upphov till OHSS med mindre än att hCG har administrerats för att initiera ägglossningen. Vid överstimulering är det därför klokt att undvika användning av hCG och råda paret att avhålla sig från samlag eller råda dem att använda en icke-hormonell preventivmetod under åtminstone fyra dygn. OHSS kan snabbt (inom 24 timmar till flera dygn) utvecklas till ett allvarligt tillstånd, och patienten bör därför följas under åtminstone två veckor efter hCG-administrering.

Om man följer den rekommenderade doseringen, administreringsregim och behandlingen övervakas noggrant, minimeras risken för ovariell överstimulering och flerbörd (se avsnitten 4.2 och 4.8). Förekomsten av överstimulering i samband med assisterad befruktning kan reduceras om alla folliklar aspireras före ägglossningen.

OHSS kan bli allvarligare och mer långdraget om patienten blir gravid. Oftast inträder OHSS efter att hormonbehandlingen har avslutats och når maximal svårighetsgrad cirka 7-10 dagar senare. OHSS klingar vanligtvis av spontant i och med att menstruationen startar.

Om allvarlig OHSS uppträder bör eventuell pågående gonadotropinbehandling avbrytas och patienten läggas in på sjukhus för specifik OHSS-behandling.

Syndromet uppträder i högre frekvens hos patienter med polycystiskt ovariesyndrom.

Flerbörd

Flerbörd, speciellt mångbörd, medför en ökad risk för ogynnsam utgång både för moder och för foster.

Förekomsten av flerbörd är högre för patienter som genomgår ovulationsinduktion med hjälp av gonadotropiner än vid naturlig befruktning. Majoriteten av flerbörderna är tvillingar. För att minska risken för flerbörd rekommenderas noggrann övervakning av det ovariella svaret.

Vid assisterad befruktning är risken för flerbörd främst relaterad till antalet embryon som förs tillbaka, deras kvalitet samt patientens ålder.

Patienten bör informeras om den potentiella risken för flerbörd innan behandlingen påbörjas.

Missfall

Frekvensen av missfall eller spontanabort är högre hos patienter som genomgår follikelstimulering inför assisterad befruktning än i normalpopulationen.

Ektopisk graviditet

Kvinnor med tidigare konstaterad tubarskada löper större risk för ektopisk graviditet oavsett om graviditeten har tillkommit genom naturlig befruktning eller efter fertilitetsbehandling. Prevalensen för ektopisk graviditet efter IVF har rapporterats vara 2-5%, att jämföra med 1-1,5% för hela populationen.

Tumörer i reproduktionsorganen

Tumörer i ovarier, både benigna och maligna, och i andra delar av reproduktionssystemet har rapporterats för kvinnor som genomgått flera omgångar av fertilitetsbehandling. Det är inte fastställt om behandling med gonadotropiner ökar risken för dessa tumörer hos infertila kvinnor.

Medfödda missbildningar

Förekomsten av medfödda missbildningar efter assisterad befruktning kan vara något högre än efter naturlig befruktning. Detta antas bero på egenskaper hos föräldrarna (t ex moderns ålder, spermiekvalitet) och på flerbörd.

Venös tromboembolism

Kvinnor med kända riskfaktorer för venös tromboembolism, såsom egen sjukhistoria eller familjär disposition, kraftig övervikt (Body Mass Index > 30 kg/m²) eller trombofili kan ha ökad risk för venös eller arteriell tromboembolism, under eller efter behandling med gonadotropin. Hos dessa kvinnor bör nyttan med gonadotropinbehandling vägas mot riskerna. Det bör emellertid noteras att graviditet i sig självt medför en ökad risk för venös tromboembolism.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts med Menopur på människa.

Trots avsaknad av klinisk erfarenhet förväntas att samtidig behandling med Menopur och klomifencitrat kan leda till förstärkt ovariell respons. När man använder GnRH-agonist för hypofysdesensibilisering kan en högre dos av Menopur krävas för att uppnå adekvat follikelsvar.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertilitet

Menopur är indicerat för användning vid infertilitet (se avsnitt 4.1).

Graviditet

Menopur är kontraindcierat för kvinnor som är gravida (se avsnitt 4.3)

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av Menopur i gravida kvinnor.

Inga djurstudier har utförts för att utvärdera effekterna av Menopur under graviditet (se avsnitt 5.3).

Amning

Menopur är kontraindicerat vid amning (se avsnitt 4.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier av effekterna på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts.

Det är dock osannolikt att Menopur påverkar patientens förmåga att framföra fordon eller använda maskiner.

4.8 Biverkningar

De allvarligaste och vanligaste biverkningarna rapporterade under behandling med Menopur i kliniska studier är OHSS, buksmärta, utspänd buk, huvudvärk och smärta kring injektionsstället med en frekvens upp till 5%. Nedanstående tabell visar de viktigaste biverkningarna hos kvinnor behandlade med Menopur i kliniska studier fördelade efter organsystem och frekvens. Vidare är de biverkningar som observerats efter marknadsföring av produkten, nämnd som ingen känd frekvens.

Klassificering av organsystem	Vanliga (≥1/100, <1/10)	Mindre vanliga (≥1/1000, <1/100)	Sällsynta (≥1/10 000, <1/1000)	Ingen känd frekvens
Ögon				Synrubbningar^a
Magtarmkanalen	Buksmärta, utspänd buk, illamående, förstorad buk	Kräkning, obehagskänsla i buken, diarré
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället	Reaktioner vid injektionsstället^b	Trötthet		Pyrexi, sjukdomskänsla
Immunsystemet				Överkänslighets-reaktioner^c
Undersökningar				Viktökning
Muskulo-skeletala systemet och bindväv				Muskuloskeletal smärta^d
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk	Yrsel
Reproduktions-organ och bröstkörtel	OHSS^e, bäckensmärta^f	Ovarialcysta, bröstbesvär^g		Äggstockstorsion^e
Hud och subkutan vävnad			Akne, utslag	Pruritus, urticaria
Blodkärl		Värme-vallningar		tromboemboli^e

^a Enstaka fall av tillfällig amauros, diplopi, mydriasis, flimmerskotom, fotopsi, glasartade

fläckar,dimsyn och synförsämring har rapporterats som synrubbningar efter det att produkten

marknadsförts.

^b De vanligaste rapporterna gällande reaktioner vid injektionsstället var smärta vid

injektionsstället.

^c I sällsynta fall har lokala eller allmänna allergiska reaktioner, inklusive anafylaktisk reaktion,

rapporterats.

^d Muskuloskeletal smärta inkluderar ledvärk, ryggsmärta, smärta i nacke och hals och i

extremiteter.

^eGastrointestinala symtom associerade med OHSS såsom uppsvälld buk och obehag, illamående, kräkningar och diarré har rapporterats med Menopur i kliniska försök. I fall av att allvarlig OHSS inträffar kan ascites, ansamling av vätska i bäckenet, plueralvätskeansamling, oliguria, tromboembolism och ovarial torsion inträffa som sällsynta komplikationer.

^f Bäckensmärta inkluderar smärta i ovarierna och smärta i adnexa och livmoder.

^g Bröstbesvär inkluderar bröstsmärta, känslighet i bröst, spänningar i bröst, smärta i bröstvårtor och bröstsvullnad.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala, www.lakemedelsverket.se.

4.9 Överdosering

Effekten av överdosering är okänd, men det kan förväntas att en ökad risk för ovariellt hyperstimuleringssyndrom föreligger (se avsnitt 4.4).

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Gonadotropiner

ATC kod: G03GA02

Menopur framställs ur urin från postmenopausala kvinnor. Humant koriongonadotropin (hCG), ett naturligt förekommande hormon i postmenopausal urin, finns i Menopur och bidrar till den totala luteiniserande hormon (LH)-aktiviteten.

Menotropin, som innehåller både FSH- och LH-aktivitet, inducerar såväl follikeltillväxt och -utveckling som ovariell steroidproduktion hos kvinnor som inte har en primär ovariell svikt. Follikelstimulering och follikeltillväxt i den tidiga follikulogenesen induceras primärt av FSH, medan LH är viktigt för ovariets steroidproduktion och är involverat i det fysiologiska förlopp som leder till utvecklingen av en fungerande preovulatorisk follikel. Follikeltillväxt kan stimuleras av FSH i frånvaro av LH, men dessa folliklar utvecklas onormalt och är associerade med låga östradiolnivåer och oförmåga till luteinisering, som vid normal ovariell stimulation.

Eftersom LH-aktiviteten stärker steroidproduktionen är östradiolnivåerna högre vid Menopurbehandling jämfört med behandling med rekombinant FSH-preparat i nedreglerade IVF/ICSI-cykler. Detta bör beaktas om patientens respons mäts med hjälp av östradiolbestämning i serum. Ingen skillnad i östradiolnivåer påvisades vid behandling av anovulatoriska patienter med den lägre dosen av Menopur, som rekommenderas för ovulationsinduktion.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Den farmakokinetiska profilen av FSH i Menopur har dokumenterats. Efter 7 dagar med upprepad dosering med 150 IE Menopur till nedreglerade friska frivilliga kvinnor, var maximal plasmakoncentration av FSH (korrigerad i förhållande till baslinjen) (genomsnittsvärde  SD) 8.9  3.5 IE/l och 8.5  3.2 IE/l för sc respektive im administrering. Maximal FSH-koncentration nåddes inom 7 timmar för båda administreringsvägarna. Efter upprepad administration, eliminerades FSH med en halveringstid (genomsnittsvärde  SD) på 30  11 timmar och 27  9 timmar för sc respektive im injektion. Trots att de individuella LH-koncentration-tidkurvorna uppvisar en ökning av LH-koncentrationen efter Menopur-administrering, var tillgängliga data för få för att kunna göra en farmakokinetisk analys.

Menotropin utsöndras huvudsakligen via njurarna.

Menopurs farmakokinetik hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion har ej studerats.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Icke-kliniska data visar inga särskilda risker för människa, som inte redan är kända från de omfattande kliniska studier som utförts.

Reproduktionstoxikologiska studier för att utvärdera effekten av Menopur under eller efter graviditet har inte utförts. Menopur består av naturligt förekommande hormoner och förväntas vara icke-genotoxiskt. Karcinogenicitetsstudier har inte utförts eftersom indikationen är för korttidsbehandling.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Pulver:

Laktosmonohydrat

Polysorbat 20

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Saltsyra (för pH-justering)

Spädningsvätska:

Natriumklorid

Saltsyra (för pH-justering)

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3 Hållbarhet

Pulver: 2 år

Spädningsvätska: 3 år.

Ska användas omedelbart efter beredning.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25^oC. Får ej frysas. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Menopur finns i följande förpackningar och förpackningsstorlekar:

Pulver: 2 ml injektionsflaska av ofärgat glas (typ I) med gummipropp (halobutyl), försluten med kapsyl.

Spädningsvätska: 1 ml ampull av ofärgat glas (typ I)

Tillhandahålles i förpackningar om 5 eller 10 injektionsflaskor med motsvarande antal ampuller spädningsvätska.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Pulvret ska endast beredas med bipackad spädningsvätska.

Sätt en uppdragskanyl på injektionssprutan. Dra upp all vätskan ur en ampull och tillsätt hela mängden till pulvret i injektionsflaskan. Pulvret ska lösa sig snabbt. Om lösningen är grumlig, rulla injektionsflaskan försiktigt mellan händerna tills en klar lösning erhålles. Undvik kraftig omskakning.

Vid behov kan lösningen dras upp i sprutan igen och överföras till nästa injektionsflaska med pulver till dess att föreskriven dos har uppnåtts. Upp till 3 injektionsflaskor med pulver kan lösas i spädningsvätskan från en ampull.

När föreskriven dos har beretts, dras hela mängden färdigställd injektionsvätska upp i sprutan. Byt till en injektionskanyl och injicera lösningen omedelbart.

Lösningen ska ej användas om den innehåller partiklar eller om den är grumlig.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Ferring Läkemedel AB

Box 4041

203 11 Malmö

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

42946

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2010-11-12/2015-05-13

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-06-13