Mitomycin Sep
PRODUKTRESUMÈ
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Mitomycin SEP 20 mg, pulver och vätska till intravesikal lösning
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Aktiv substans: mitomycin
1 injektionsflaska Mitomycin SEP pulver till intravesikal lösning innehåller 20 mg mitomycin. Efter beredning med medföljande spädningsvätska innehåller 1 ml intravesikal lösning 1 mg mitomycin.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Pulver och vätska till intravesikal lösning
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Intravesikal administrering som recidivprofylax av ytlig blåscancer efter transuretral resektion.
4.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
Intravesikal administrering
Vid intravesikal behandling instilleras 20‑40 mg mitomycin, motsvarande 1‑2 injektionsflaskor med Mitomycin SEP 20 mg i 20‑40 ml natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %)., i blåsan en gång i veckan. Vid intravesikal administrering ska urinens pH vara högre än 6.
Alternativa doseringsrekommendationer vid recidivprofylax av ytliga blåstumörer är 4‑10 mg (0,06‑0,15 mg/kg kroppsvikt) som instilleras i blåsan genom en urinkateter en eller tre gånger i veckan.
Särskilda populationer
Dosen måste sänkas till patienter som tidigare genomgått omfattande cytostatikabehandling, om benmärgshämning föreligger samt till äldre patienter.
Det finns begränsade data från kliniska studier avseende användning av mitomycin till patienter ≥65 år är otillräckliga.
Läkemedlet ska inte användas till patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.3).
Läkemedlet rekommenderas inte till patienter med nedsatt leverfunktion då information om effekt och säkerhet för denna patientgrupp saknas.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för mitomycin för barn har inte fastställts.
Administreringssätt
Mitomycin är avsett för intravesikal instillation efter att det lösts upp. Partiell användning är tillämplig.
Beredning av bruksfärdig lösning för intravesikal administrering
Innehållet i 1‑2 injektionsflaskor med Mitomycin SEP 20 mg (motsvarande 20‑40 mg mitomycin) löses upp i 20‑40 ml natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %).
Vid användning av instillationssetet måste bruksanvisningen följas. Natriumkloridlösningen 9 mg/ml (0,9 %) i påsen används som spädningsvätska för att bereda lösningen.
4.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Amning
Intravesikal behandling
Perforering av blåsväggen är en absolut kontraindikation.
Cystit är en relativ kontraindikation.
4.4 Varningar och försiktighet
På grund av mitomycins benmärgstoxicitet måste andra myelotoxiska behandlingsmetoder (särskilt andra cytostatika, strålbehandling) användas med särskild försiktighet för att begränsa risken för additiv myelosuppression.
Långtidsbehandling kan leda till kumulativ benmärgstoxicitet. Benmärgshämning kan endast manifesteras efter en fördröjning, starkast uttryckt efter 4‑6 veckor och ackumulerande efter långvarig användning varför en individuell dosjustering ofta krävs.
Äldre patienter har ofta nedsatt fysiologisk funktion, nedsatt benmärgsfunktion som kan vara långvarig. Mitomycin ska därför ges med särskild försiktighet till denna patientgrupp och under noggrann övervakning av patientens tillstånd.
Mitomycin är ett mutagent och potentiellt carcinogent ämne för människa. Kontakt med hud och slemhinnor ska undvikas.
Om lungsymtom som inte beror på den bakomliggande sjukdomen uppträder ska behandling omedelbart avbrytas. Lungtoxicitet behandlas lämpligen med steroider.
Behandling ska även omedelbart avbrytas vid symtom på hemolys eller indikationer på njurdysfunktion (njurtoxicitet).
Vid doser på > 30 mg mitomycin/m2kroppsyta har mikroangiopatisk hemolytisk anemi observerats. Njurfunktionen bör övervakas noggrant.
Nya forskningsresultat tyder på att en terapeutisk prövning kan vara lämplig för att avlägsna immunkomplex som verkar ha en viktig uppgift vid symtomdebuten genom stafylokockprotein A.
Fall av akut leukemi (i vissa fall efter preleukemisk fas) och myelodysplastisk syndrom har rapporterats hos patienter som fått samtidig behandling med andra cellgifter.
Efter beredning i påsen med spädningsvätska innehåller Mitomycin SEP 20 mg 3,08 mmol (7,8 mg) natrium per 20 ml lösning. Detta bör beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Myelotoxiska interaktioner med andra behandlingsmetoder som orsakar benmärgstoxicitet (särskilt andra cytostatika och strålbehandling) är möjliga.
En kombination med vinkaalkaloider eller bleomycin kan förvärra lungtoxicitet.
En ökad risk för hemolytiskt uremiskt syndrom har rapporterats hos patienter som fått behandling med fluorouracil eller tamoxifen tillsammans med mitomycin.
I djurexperiment minskade pyridoxinhydroklorid (vitamin B6) mitomycins effekt.
Inga injektioner med levande vaccin ska ges under behandling med mitomycin.
Hjärttoxiciteten av doxorubicin kan förstärkas av mitomycin.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Det finns inga data från användningen av mitomycin i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Mitomycin har en mutagen, teratogen och carcinogen effekt och kan därmed påverka fosterutvecklingen. Mitomycin ska inte användas under graviditet. Vid vital indikation för behandling av en gravid patient ska medicinsk rådgivning göras med avseende på risken för skadliga effekter på barnet som är förknippade med behandlingen.
Amning
Det finns belägg för att mitomycin utsöndras i bröstmjölk. På grund av de dokumenterade mutagena, teratogena och carcinogena effekterna får mitomycin inte ges under amning och Mitomycin SEP är således kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3).
Fertilitet/Födelsekontroll hos män och kvinnor
Kvinnor i fertil ålder ska använda preventivmedel under och upp till 6 månader efter avslutad kemoterapi eller avstå från samlag.
Mitomycin har mutagena egenskaper. Män som behandlas med mitomycin råds därför att inte göra någon med barn under och upp till 6 månader efter avslutad behandling, samt att söka rådgivning angående nedfrysning av sperma innan behandlingen påbörjas eftersom mitomycin kan orsaka irreversibel sterilitet.
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Även när de används enligt instruktionerna kan dessa läkemedel orsaka illamående och kräkningar och därmed försämra reaktionförmågan till den grad att förmågan att köra motorfordon eller använda maskiner försämras. Detta gäller i ännu högre grad i samband med alkoholintag.
4.8 Biverkningar
Biverkningar anges nedan enligt organsystem och frekvens. Nedanstående frekvenser definieras som:
mycket vanliga (1/10), vanliga (1/100, <1/10), mindre vanliga (1/1 000, <1/100), sällsynta (1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Eventuella biverkningar vid systemisk behandling
De vanligaste biverkningarna av systemiskt mitomycin är gastrointestinala symtom som illamående och kräkningar samt benmärgshämning med leukopeni och mestadels dominant trombocytopeni. Sådan benmärgshämning förekommer hos upp till 65 % av patienter.
Hos upp till 10 % av patienter är allvarlig organtoxicitet i form av insterstitiell pneumoni eller njurtoxicitet ett sannolikt utfall.
Mitomycin är potentiellt levertoxiskt.
|
Blodet och lymfsystemet |
Mycket vanliga Benmärgshämning, leukopeni, trombocytopeni Sällsynta Livshotande infektion, sepsis hemolytisk anemi |
|
Immunsystemet |
Mycket sällsynta Allvarlig allergisk reaktion |
|
Hjärtat |
Sällsynta Hjärtsvikt efter tidigare behandling med antracykliner |
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
Vanliga Interstitiell pneumoni, dyspné, hosta, andfåddhetSällsynta Pulmonell hypertoni, venös ocklusiv lungsjukdom |
|
Magtarmkanalen |
Mycket vanliga Illamående, kräkningarMindre vanliga Mukosit, stomatit, diarré, anorexi |
|
Lever och gallvägar |
Sällsynta Leverdysfunktion, förhöjda transaminaser, gulsot, venös ocklusiv sjukdom i levern |
|
Hud och subkutan vävnad |
Vanliga Exantem, allergisk hudutslag, kontaktdermatit, palmar-plantart erytem Mindre vanliga Alopeci Sällsynta Generaliserat exantem |
|
Njurar och urinvägar |
Vanliga Njurdysfunktion, förhöjt serumkreatinin, glomerulopati, njurtoxicitet Sällsynta Hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS) (ofta med dödlig utgång) mikroangiopatisk hemolytisk anemi (MAHA-syndrom) |
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
Vanliga Efter extravasering: Cellulit, vävnadsnekros Mindre vanliga Feber |
Eventuella biverkningar vid intravesikal behandling
|
Hud och subkutan vävnad |
Vanliga Exantem, allergiskt hudutslag, kontaktdermatit, palmar-plantart erytem Sällsynta Generaliserat exantem |
|
Njurar och urinvägar |
Vanliga Cystit (möjligen hemorragisk), dysuri, nokturi, pollakiuri, hematuri, lokal irritation i blåsväggen Mycket sällsynta nekrotiserande cystit, allergisk (eosinofil) cystit, uretärstenos, minskad blåskapacitet, förkalkning av blåsväggen och blåsväggsfibros. |
4.9 Överdosering
Svår myelotoxicitet inklusive myeloftis är ett sannolikt utfall av en överdos, men full klinisk manifestation uppträder inte förrän efter omkring 2 veckor.
Det kan ta 4 veckor innan antalet leukocyter sjunker till lägsta nivån. Därför behövs också långvarig och noggrann hematologisk monitorering om överdos misstänks.
Yttersta försiktighet krävs vid varje administrering eftersom det inte finns några effektiva antidoter.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Cytostatika/cytotoxiska medel, övriga cytotoxiska antibiotika
ATC-kod: L01DC03
Mitomycin är ett cytotoxiskt läkemedel med antibiotisk verkan tillhörande gruppen alkylerande medel.
Mitomycin är ett antibiotikum som isolerats från Streptomyces caespitosusoch med cellhämmande effekt. Det finns i inaktiv form. Aktivering till ett trifunktionellt alkylerande medel sker snabbt, antigen vid fysiologiskt pH i närvaro av NAHPD i serum eller intracellulärt i praktiskt taget alla celler i kroppen med undantag för cerebrum, eftersom mitomycin inte passerar blod–hjärnbarriären. De tre alkylerande radikalerna härrör från en kinon-, en aziridin-, respektive en uretangrupp. Verkningsmekanismen baseras främst på DNA-alkylering (till en mindre grad RNA-alkylering) med motsvarande hämning i DNA-syntesen. DNA-skadas omfattning korrelerar med den kliniska effekten och är lägre i resistenta celler än i känsliga celler. Liksom med andra alkylerainde medel drabbas profilerande celler av mer skada än des om befinner sig i cellcykelns vilofas (G0). Dessutom frigörs fria peroxidradikaler, särskild vid högre doser, vilket orsakar DNA-brott. Frisättningen av peroxidradikaler är förknippad med det organspecifika biverkningsmönstret.
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Efter intravenös administrering av 10‑20 mg/m2mitomycin har högsta plasmakoncentrationer på 0,4‑3,2 µg/ml uppmätts. Den biologiska halveringstiden är kort och ligger mellan 40 och 50 minuter. Serumkoncentrationen faller biexponentiellt, till en början (inom de första 45 minuterna) snabbt och därefter långsammare.
Efter cirka 3 timmar ligger serumkoncentrationerna vanligtvis under detektionsgränsen. Metabolism och eliminering sker främst i levern. Följaktligen har höga koncentrationer av mitomycin konstaterats i gallblåsan. Utsöndring via njurarna spelar endast en liten roll vad gäller eliminering.
Vid intravesikal behandling absorberas endast försumbara mängder mitomycin. En systemisk effekt kan dock inte helt uteslutas.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
I djur har mitomycin en toxisk effekt på alla prolifererande vävnader, särskilt celler i benmärg och gastrointestinal slemhinna, vilket leder till att spermatogenesen hämmas.
Mitomycin har mutagena, karcinogena och teratogena effekter, som kan påvisas i lämpliga experimentella system.
Lokal tolerans
Mitomycin orsakar svår nekros vid paravenös injektion eller läckage från blodkärlen till omgivande vävnad.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
mannitol (Ph.Eur),
36 % saltsyra och natriumhydroxid för pH-justering.
Vätska till intravesikal lösning:
natriumklorid och
vatten för injektionsvätskor.
6.2 Inkompatibiliteter
Läkemedlet är inkompatibelt med starkt sura eller basiska ämnen. Optimalt pH för bruksfärdig mitomycinlösning är 7,0.
6.3 Hållbarhet
1 år
Beredd lösning:
Endast klar lösning ska användas.
Innehållet i injektionsflaskorna är endast avsett för engångsbruk.
Ej använd lösning måste kasseras.
Kemisk och fysikalisk stabilitet vid rumstemperatur och exponering för ljus för en beredd lösning är
2 timmar med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) (intravesikal användning)
Alla beredda lösningar är avsedda att användas omedelbart!
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 25 °C. Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
Förpackning med 1 bärnstensfärgad injektionsflaska av glas (typ I), 1 PVC-påse med 20 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9%), lösning, 1 Tiemann-kateter
Förpackning med 4 bärnstensfärgade injektionsflaskor av glas (typ I), 4 PVC-påsar med 20 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9%), lösning, 4 Tiemann-katetrar
Förpackning med 5 bärnstensfärgade injektionsflaskor av glas (typ I), 5 PVC-påsar med 20 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9%), lösning, 5 Tiemann-katetrar
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Särskilda anvisningar för beredning samt destruktion av ej använda cytotoxiska läkemedel ska följas.
Beredd lösning ska förvaras mörkt i kylskåp.
Innan den bruksfärdiga lösningen används ska den värmas upp till rums- eller kroppstemperatur.
Bruksansvisning för vätska till intravesikal lösning (instillationsset)
Ta ut påsen med natriumkloridlösningen 9 mg/ml (0,9%) ur den genomskinliga skyddsfilmen.
Den vita klämman under påsen med natriumkloridlösningen 9 mg/ml (0,9%) ska vara och förbli öppen.
Dra av skyddslocket från den violetta adaptern. Kontrollera att avfallspåsen är lätt tillgänglig.
Ta ut Mitomycin SEP injektionsflaska ur den kartongen.
Ta av det vita locket från injektionsflaskan.
Placera den violetta adaptern mitt på och rakt över gummiproppen och tryck in den violetta adaptern i gummiproppen på injektionsflaskan tills den klickar på plats.
Böj den del av den violetta adaptern som befinner sig i slangen vid den angivna brytpunkten fram och tillbaka tills tappen bryts av och förbindelsen är öppen.
Håll påsen med spädningsvätskan med injektionsflaskan nedåt.
Kläm ihop påsen flera gånger tills vätskan har runnit in i injektionsflaskan.
Vänd så att injektionsflaskan är uppåt.
Pressa ut luften från påsen med spädningsvätska in i injektionsflaskan: när trycket sjunker samlas mitomycinlösningen i påsen.
Upprepa det här steget en eller två gånger om så behövs. Det är acceptabelt att en liten mängd residualvätska blir kvar i injektionsflaskan.
När du har fört in katetern i urinröret/urinblåsan och vill påbörja instillationen, dra av det genomskinliga locket på den blå kateteradaptern. Tryck sedan in den blå kateteradaptern ordentlig i kateterns gröna kopplingsdel.
Bryt av den blå kateteradaptern i slangdelen vid den angivna brytpunkten så att mitomycinlösningen kan flöda igenom katetern till blåsan.
Efter instillation kan du stänga klämman för att förhindra att vätska sipprar ut.
Använd avfallspåsen för att kasta alla delar som har kommit i kontakt med mitomycinlösningen och sortera som farligt avfall.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Speciality European Pharma Limited
14 Took’s Court, London EC4A 1LB
Storbritannien
tfn: +44 (0)20 7421 7400
fax: +44 (0)20 7421 7401
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
45895
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE
2013-02-28
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
20