Montelukast Sandoz
Läkemedelsverket 2011-08-22
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Montelukast Sandoz 4 mg tuggtabletter
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje tuggtablett innehåller 4 mg montelukast som montelukastnatrium.
Hjälpämne: aspartam (E 951) 0,96 mg per tablett.
Körsbärsarom, innehåller Allurarött (E129) 1,54 mikrogram per tablett.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Tuggtablett
Rosa till svagt spräcklig rosa, ovala tabletter märkta ”4” på den ena sidan
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Montelukast Sandoz är indicerat för behandlingen av astma som tilläggsbehandling för patienter i åldern 2 till 5 år med lindrig eller medelsvår astma som inte helt kontrolleras med inhalationskortikosteroider och för vilka kortverkande beta-agonister som tas vid behov ger ofullständig astmakontroll.
Montelukast Sandoz kan också vara ett behandlingsalternativ till inhalationskortikosteroider i låg dos för patienter i åldern 2 till 5 år vilka har lindrig, ihållande astma och inte nyligen haft allvarliga astmaanfall som krävt behandling med kortikosteroid genom munnen och vilka visat att de inte kan använda inhalationskortikosteroider (se avsnitt 4.2).
Montelukast Sandoz är också indicerat för att förebygga astma hos patienter från 2 års ålder för vilka den huvudsakliga sjukdomskomponenten är ansträngningsutlöst sammandragning av luftrören.
4.2 Dosering och administreringssätt
Detta läkemedel ska ges till barn under uppsikt av vuxen.
Doseringen för barn i åldern 2–5 år är en (1) tuggtablett på 4 mg dagligen som intas på kvällen. Om Montelukast Sandoz tas i samband med måltid ska detta ske antingen 1 timme före eller 2 timmar efter intag av mat. Ingen dosjustering behövs i denna åldersgrupp. Montelukast Sandoz 4 mg tuggtablett är en läkemedelsformulering som inte rekommenderas för barn under 2 år.
Administreringssätt:
För oral användning.
Allmänna rekommendationer. Den terapeutiska effekten av Montelukast Sandoz på parametrarna för astmakontroll inträffar inom ett dygn. Patienterna ska instrueras att fortsätta använda Montelukast Sandoz såväl då deras astma är under kontroll som då astman är svårare.
Ingen dosjustering behövs för patienter med njursvikt eller med lindrig eller medelsvår leversvikt. Uppgifter om patienter med svår leversvikt saknas. Doseringen är den samma för kvinnliga och manliga patienter.
Montelukast Sandoz utgör ett behandlingsalternativ till behandling med inhalationskortikosteroider i låg dos bland patienter med lindrig, ihållande astma:
Montelukast rekommenderas inte som monoterapi för behandling av patienter med medelsvår, ihållande astma. Användningen av Montelukast Sandoz som ett behandlingsalternativ till inhalationskortikosteroid i låg dos för barn med lindrig, ihållande astma ska övervägas endast om patienterna inte nyligen haft allvarliga astmaanfall som krävt behandling med kortikosteroid genom munnen och vilka visat att de inte kan använda inhalationskortikosteroider (se avsnitt 4.1). Lindrig, ihållande astma definieras som astmasymtom som förekommer oftare än en gång i veckan men mera sällan än en gång dagligen, med nattsymtom oftare än två gånger per månad men mera sällan än en gång per vecka med normal lungfunktion mellan episoderna. Om tillfredsställande astmakontroll inte uppnås under uppföljningstiden (vanligen inom en månad), ska man bedöma om det finns behov för ytterligare läkemedel eller annan antiinflammatorisk behandling enligt avtrappningssystemet för behandling av astma. Patienterna ska bedömas regelbundet med tanke på deras astmakontroll.
Montelukast Sandoz som profylaktisk behandling av astma hos barn i åldern 2 till 5 år där den huvudsakliga komponenten är ansträngningsutlöst bronkkonstriktion:
Hos barn i åldern 2 till 5 år kan ansträngningsutlöst bronkkonstriktion vara den huvudsakliga manifestationen av kronisk astma som kräver behandling med inhalationssteroider. Patienter ska utvärderas efter 2 till 4 veckors behandling med montelukast. Om tillfredsställande effekt inte har uppnåtts ska tilläggsbehandling eller annan behandling övervägas.
Behandling med Montelukast Sandoz i förhållande till andra astmabehandlingar.
När behandling med Montelukast Sandoz används som tilläggsbehandling till inhalationskortikosteroider bör Montelukast Sandoz inte abrupt ersätta behandlingen med inhalationskortikosteroider (se avsnitt 4.4).
5 mg tuggtabletter finns för barn i åldern 6–14 år. 10 mg tabletter finns för vuxna och ungdomar i åldern 15 år och äldre.
4.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.
4.4 Varningar och försiktighet
Patienterna bör instrueras att aldrig använda montelukast oralt för behandling av akuta astmaattacker och att ha med sig den vanliga nödvändiga medicineringen för detta ändamål. Om en akut astmaattack inträffar, bör patienterna använda kortverkande inhalationsbetaagonister. Patienterna bör rådfråga sin läkare så fort som möjligt om behovet av kortverkande betaagonister överstiger det vanliga.
Montelukast Sandoz bör inte abrupt ersätta inhalationskortikosteroider eller orala kortikosteroider.
Det finns inga data från läkemedelsstudier som skulle demonstrera att dosen av orala kortikosteroider kunde minskas vid samtidig användning av montelukast.
I sällsynta fall kan patienter behandlade med läkemedel mot astma, inklusive montelukast, uppvisa systemisk eosinofili, ibland med kliniska tecken på vaskulit överensstämmande med Churg-Strauss syndrom, en sjukdom som ofta behandlas med systemisk kortikosteroidbehandling. Dessa fall har ofta, men inte alltid, satts i samband med en dosminskning eller avslutande av oral kortikosteroidbehandling hos patienter med astma. Ett möjligt orsakssamband mellan leukotrienreceptorantagonister och uppkomst av Churg-Strauss syndrom kan varken uteslutas eller fastställas. Läkare bör vara uppmärksamma på om deras patienter får eosinofili, vaskulitrodnad, försvårade lungsymtom, hjärtkomplikationer och/eller neuropati i samband med montelukastbehandling. Patienter som får dessa symtom ska utvärderas på nytt och deras behandlingsregim omprövas.
Säkerhet och effekt av Montelukast Sandoz 4 mg har inte fastslagits hos barn under 2 år.
Montelukast Sandoz tuggtabletter innehåller aspartam, vilket är en källa till fenylalanin. Patienter med fenylketonuri ska beakta att varje 4 mg tuggtablett innehåller fenylalanin motsvarande 0,539 mg fenylalanin per dos.
Montelukast Sandoz innehåller Allurarött (E129). Detta kan orsaka allergiska reaktioner.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Montelukast kan ges tillsammans med andra terapier som rutinmässigt används vid profylax och kronisk behandling av astma. I interaktionsstudier hade rekommenderad klinisk dos av montelukast ingen kliniskt betydelsefull effekt på farmakokinetiken för följande läkemedel: teofyllin, prednison, prednisolon, p-piller (etinylöstradiol/noretisteron 35/l), terfenadin, digoxin och warfarin.
AUC-värdet för montelukast minskade med cirka 40 % hos patienter som samtidigt behandlades med fenobarbital. Eftersom montelukast metaboliseras via CYP 3A4 bör försiktighet iakttas speciellt hos barn vid samtidig administrering av montelukast och läkemedel som inducerar CYP 3A4, bl.a. fenytoin, fenobarbital och rifampicin.
In vitrostudier har visat att montelukast är en potent hämmare av CYP 2C8. Data från en klinisk läkemedelsinteraktionsstudie med montelukast och rosiglitazon (ett testsubstrat representativt för läkemedel som primärt metaboliseras via CYP 2C8) visade dock att montelukast inte hämmar CY 2C8 in vivo.Montelukast förväntas därför inte nämnvärt påverka metabolismen för läkemedel som metaboliseras av detta enzym (t.ex. paklitaxel, rosiglitazon och repaglinid).
4.6 Graviditet och amning
Användning under graviditet
Djurstudier har inte påvisat några tecken på skadliga effekter på graviditet eller embryofetal utveckling.
Begränsade data från tillgängliga graviditetsdatabaser tyder på att inget orsakssamband råder mellan användningen av Montelukast Sandozoch missbildningar (d.v.s. extremitetsdefekter) vilket har rapporterats i sällsynta fall sedan preparatet marknadsförts globalt.
Montelukast Sandoz får användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.
Användning under amning
Studier på råttor har visat att montelukast utsöndras i bröstmjölk (se avsnitt 5.3). Det är inte känt om montelukast utsöndras i bröstmjölk också hos människa.
Montelukast Sandoz får användas av ammande mödrar endast då det är absolut nödvändigt.
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Montelukast förväntas inte påverka patientens förmåga att köra bil eller använda maskiner. I mycket sällsynta fall har dock dåsighet eller yrsel rapporterats.
4.8 Biverkningar
Montelukast har utvärderats i följande kliniska studier:
- filmdragerade tabletter (10 mg) hos cirka 4 000 vuxna patienter (15 år och äldre)
- tuggtabletter (5 mg) hos cirka 1750 barn (6–14 år)
4 mg tuggtabletter hos 851 barn (2–5 år)
I studier med patienter behandlade med montelukast har följande läkemedelsrelaterade biverkningar rapporterats som vanliga (1/100, <1/10) och med en högre incidens än hos patienter behandlade med placebo:
|
Organ |
Vuxna 15 år och äldre (två 12-veckorsstudier; n=795)
|
Barn 6–14 år (en 8-veckorsstudie; n=201) (två 56-veckors studier; n=615) |
Barn (en 12-veckorsstudie; n=461) (en 48-veckorsstudie n=278) |
|
Centrala och perifera nervsystemet |
huvudvärk |
huvudvärk |
|
|
Magtarmkanalen |
buksmärta |
|
buksmärta |
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
|
|
törst |
Säkerhetsprofilen förändrades inte under långtidsbehandling i kliniska studier med ett begränsat antal patienter, upp till 2 år för vuxna och upp till 12 månader för barn i 6–14 års ålder.
Kumulativt behandlades 502 barn mellan 2-5 års ålder med montelukast i minst 3 månader, 338 i minst 6 månader eller längre och 534 barn i 12 månader eller längre. Vid långtidsbehandling ändrades inte heller säkerhetsprofilen i den här patientgruppen.
Följande biverkningar har rapporterats sedan preparatet godkänts för försäljning:
Blodet och lymfsystemet:ökad blödningstendens
Immunsystemet:överkänslighetsreaktioner, bl.a. anafylaxi, hepatisk eosinofil infiltration
Psykiska störningar: Förändrat drömmönster inklusive mardrömmar, hallucinationer, insomnia. irritation, oro, rastlöshet, agitation inklusive aggressivt beteende och skakningar, depression, suicidalitet i mycket sällsynta fall
Centrala och perifera nervsystemet:yrsel, dåsighet, parestesi/hypestesi, krampanfall
Hjärtat:palpitationer
Magtarmkanalen:diarré, muntorrhet, dyspepsi, illamående, kräkningar
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:näsblod
Lever och gallvägar:förhöjda leverenzymvärden (ALAT och ASAT), kolestatisk hepatit
Hud och subkutan vävnad:angioödem, blåmärken, nässelutslag, klåda, hudutslag, erythema nodosum
Muskuloskeletala systemet och bindväv:artralgi, myalgi inklusive muskelkramper
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:asteni/trötthet, allmän sjukdomskänsla, ödem, feber
Mycket sällsynta fall (<1/10 000) av Churg-Strauss syndrom (CSS) har rapporterats hos astmapatienter under montelukastbehandling (se avsnitt 4.4).
4.9 Överdosering
Ingen specifik information finns tillgänglig gällande behandling av överdosering av montelukast. I studier som räckt 22 veckor har montelukast getts till vuxna patienter med kronisk astma i doser på upp till 200 mg/dag och i korttidsstudier (cirka en vecka) i doser på upp till 900 mg/dag utan kliniskt betydelsefulla biverkningar.
Akut överdosering med montelukast har rapporterats sedan preparatet godkänts för försäljning och vid kliniska studier. Bland dessa finns rapporter om vuxna och barn som tagit doser upp till 1 000 mg (ca 61 mg/kg hos ett 42 månader gammalt barn). Kliniska och laboratorieobservationer överensstämmer med säkerhetsprofilen hos vuxna och hos barn. Inga biverkningar förekom i de flesta överdoseringsrapporterna. De vanligaste biverkningarna överensstämmer med säkerhetsprofilen för montelukast och utgörs av buksmärta, dåsighet, törst, huvudvärk, kräkningar och psykomotorisk hyperaktivitet.
Det är inte känt om montelukast är dialyserbart med peritoneal- eller hemodialys.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Andra systemiskt administrerade läkemedel för behandling av obstruktiva luftvägssjukdomar, leukotrienreceptorantagonister
ATC-kod: R03D C03
Cysteinylleukotrienerna (LTC4, LTD4, LTE4) är potenta inflammatoriska eikosanoider som frigörs från olika celler inklusive mastceller och eosinofiler. Dessa viktiga pro-astmatiska mediatorer binds till cysteinylleukotrien-receptorer (CysLT) som återfinns i luftvägarna hos människa och orsakar reaktioner i luftvägarna inklusive bronkkonstriktion, sekretbildning, vaskulär permeabilitet och rekrytering av eosinofiler.
Montelukast är ett medel som verkar efter oralt intag och som binds med hög affinitet och selektivitet till CysLT1-receptorn. I kliniska studier hämmar montelukast bronkkonstriktion orsakad av inhalation av LTD4 i doser som inte är högre än 5 mg. Bronkdilatation konstaterades inom 2 timmar efter administration genom munnen. Den bronkdilaterande effekten av betaagonister var additiv till den effekt som montelukast åstadkom. Behandling med montelukast hämmade både den tidiga och den sena fasen av bronkkonstriktion som förorsakades av antigenprovokation. Montelukast minskade antalet eosinofiler i perifert blod hos vuxna patienter och barn jämfört med placebo. I en separat studie minskade montelukast signifikant mängden eosinofiler i luftvägarna (då sputum mättes). Hos vuxna och barn i åldern 2–14 år minskade montelukast, jämfört med placebo, eosinofiler i perifert blod samtidigt som den kliniska kontrollen av astma förbättrades.
I studier på vuxna jämfördes montelukast 10 mg en gång dagligen med placebo och signifikanta förbättringar konstaterades i morgon-FEV1-värdet (10,4 % vs 2,7 % förändring jämfört med utgångsvärdet), och i toppflödeshastigheten på förmiddagen (peak expiratory flow rate=PEFR) (24,5 l/min vs 3,3 l/min förändring jämfört med utgångsvärdet) samt en signifikant minskning av den totala användningen av betaagonister (-26,1 % vs -4,6 % förändring jämfört med utgångsvärdet). Förbättringen av astmasymtomen som patienterna själv rapporterade dagtid och nattetid var också signifikant bättre än för placebo.
Studier som gjorts med vuxna patienter visade att montelukast kan öka den kliniska effekten av inhalationskortikosteroider (den procentuella ändringen från utgångsvärdet för inhalationsbeklometason och montelukast vs beklometason, motsvarande FEV1-värden: 5,43 % vs 1,04 %; användningen av betaagonister: -8,70 % vs 2,84 %). Vid jämförelse med inhalationsbeklometason (200 μg två gånger dagligen givet med spacer) gav montelukast en snabbare initialrespons, trots att beklometason under hela den 12 veckor långa studien gav en genomsnittligt högre behandlingseffekt (procentuell FEV1-ändring jämfört med utgångsvärdet för montelukast vs beklometason: 7,49 % vs 13,3 %; användning av beta-agonist: -28,28 % vs -43,89 %). Jämfört med beklometason var det emellertid en högre procentuell andel av patienterna som behandlades med montelukast som uppnådde liknande kliniskt svar (50 % av patienterna som behandlades med beklometason uppnådde en förbättring på FEV1-värdet på ungefär 11 % eller mera jämfört med utgångsvärdet, medan cirka 42 % av patienterna som behandlades med montelukast uppnådde samma svarsprocent).
I en 12 veckors placebokontrollerad studie på barn mellan 2 och 5 år, förbättrade montelukast 4 mg en gång dagligen kontrollparametrarna för astma jämfört med placebo, oberoende av samtidig kontrollbehandling (inhalerade/nebuliserade kortikosteroider eller inhalerad/nebuliserad natriumkromoglikat). 60 % av patienterna använde inte någon annan kontrollterapi. Montelukast förbättrade dagsymtom (inkluderande hosta, pipande andning, andningssvårighet och aktivitetshämning) samt nattsymtom jämfört med placebo. Montelukast minskade även vid behovsmedicinering med beta-agonister och akut steroidbehandling för försämrad astma jämfört med placebo. Patienter behandlade med montelukast hade flera dagar utan astma än de som fick placebo. Behandlingseffekt erhölls efter första dosen.
I en 12-månaders placebokontrollerad studie på 2-5 år gamla barn med lindrig astma med episoder av försämring (exacerbationsepisoder) minskade 4 mg montelukast en gång dagligen signifikant (p=0,001) antalet exacerbationsepisoder per år jämfört med placebo (1,60 respektive 2,34 episoder). [Exacerbationsepisod definierad som = 3 på varandra följande dagar med symtom under dagen som krävde ß-agonist eller steroidbehandling (given peroralt eller som inhalation) eller sjukhusvistelse p.g.a. astma]. Minskningen av antalet exacerbationsepisoder per år var 31,9 % (95 % KI: 16,9, 44,1).
I en 8 veckor lång pediatrisk studie, som omfattade patienter i åldern 6–14 år, förbättrade montelukast 5 mg en gång dagligen, jämfört med placebo, signifikant andningsfunktionen (FEV18,71 % vs 4,16 % förändring jämfört med utgångsvärde; förmiddags-PEFR-värdet var 27,9 l/min vs 17,8 l/min förändring jämfört med utgångsvärdet) och minskade användningen av betaagonister vid behov (-11,7 % vs +8,2 % förändring jämfört med utgångsvärdet).
I en 12-månadersstudie jämfördes effekten av montelukast med flutikason givet som inhalation för astmakontroll hos barn i åldern 6–14 år med lindrig kronisk astma. Montelukast var inte sämre än flutikason avseende ökning av procentandelen dagar då ytterligare behandling för att kupera astmaattacker inte behövdes (rescue-free days, RFD), d.v.s. det primära effektmåttet. I genomsnitt ökade andelen RFD från 61,6 till 84,0 i montelukastgruppen och från 60,9 till 86,7 i flutikasongruppen under den 12-månadersperiod som behandlingen pågick. Skillnaden mellan grupperna avseende medelvärde (LS) för ökning i procentandelen RFD var statistiskt signifikant; -2,8 (95 % KI: -4,7; -0,9), men inom den predefinierade gränsen för att inte vara kliniskt underlägsen.
Både montelukast och flutikason förbättrade astmakontrollen avseende de sekundära parametrar som utvärderades under 12-månadersperioden:
FEV1ökade från 1,83 l till 2,09 l i montelukastgruppen och från 1,85 l till 2,14 l i flutikasongruppen. Skillnaden mellan grupperna avseende medelvärde (LS) för ökning i FEV1var –0,02 l (95 % KI: -0,06; 0,02). Den genomsnittliga ökningen av utgångsvärdet angivet som procent av patientens förväntade FEV1var 0,6 % i montelukastgruppen och 2,7 % i flutikasongruppen. Skillnaden mellan grupperna avseende medelvärde (LS) för förändring från utgångsvärdet angivet som procent av patientens förväntade FEV1var signifikant; -2,2 % (95 % KI: -3,6; -0,7).
Procentandelen dagar med beta-agonistanvändning minskade från 38,0 till 15,4 i montelukastgruppen och från 38,5 till 12,8 i flutikasongruppen. Skillnaden mellan grupperna avseende medelvärde (LS) för procentandelen dagar med beta-agonistanvändning var signifikant; 2,7 (95 % KI: 0,9; 4,5).
Procentandelen patienter med en astmaattack (astmaattack definierades som en period med försämring av astman som krävde oral steroidbehandling, ett oplanerat läkarbesök, besök på akutmottagning eller sjukhusvistelse) var 32,2 i montelukastgruppen och 25,6 i flutikasongruppen; oddsratiot var signifikant; 1,38 (95 % KI: 1,04; 1,84).
Procentandelen patienter som fick systemisk kortikosteroidbehandling (huvudsakligen peroralt) under studieperioden var 17,8 % i montelukastgruppen och 10,5 % i flutikasongruppen. Skillnaden mellan grupperna avseende medelvärde (LS) var signifikant; 7,3 % (95 % KI: 2,9; 11,7).
En signifikant minskning av ansträngningsutlöst bronkkonstriktion (EIB) påvisades i en 12-veckors studie hos vuxna (maximal minskning av FEV122,33 % för montelukast vs 32,40 % för placebo; tid till återhämtning inom 5 % av utgångsvärdet för FEV144,22 minuter vs 60,64 minuter). Denna effekt var bestående under hela den 12 veckor långa studieperioden. Reduktion av EIB påvisades också i en korttidsstudie på barn mellan 6 och 14 år (maximal sänkning av FEV118,27 % vs 26,11 %; tid till återhämtning inom 5 % av utgångsvärdet för FEV117,76 minuter vs 27,98 minuter). Effekten påvisades i båda studierna vid slutet av doseringsintervallet, en gång per dag.
För aspirinkänsliga astmapatienter som samtidigt tog inhalationskortikosteroider och/eller orala kortikosteroider resulterade behandling med montelukast jämfört med placebo i en signifikant förbättring av astmakontrollen (FEV1 8,55 % vs -1,74 % förändring jämfört med utgångsvärde och en reduktion av den totala användningen av betaagonister -27,78 % vs 2,09 % förändring jämfört med utgångsvärdet).
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Absorption. Montelukast absorberas snabbt efter oral administrering. För den filmdragerade 10 mg tabletten uppnås maximal medelplasmakoncentration (Cmax) 3 timmar (Tmax) efter administrering till vuxna i fastande tillstånd. Genomsnittlig oral biotillgänglighet är 64 %. Den orala biotillgängligheten och Cmaxpåverkas inte av en standardmåltid. Säkerhet och effekt påvisades i kliniska studier där den filmdragerade tabletten på 10 mg gavs oberoende av tidpunkt för födointag.
Då det gäller tuggtabletten på 5 mg, uppnås Cmaxinom 2 timmar efter administrering till vuxna i fastande tillstånd. Den genomsnittliga orala biotillgängligheten är 73 % och värdet sjunker till 63 % vid standardmåltider.
Då tuggtabletten på 4 mg administreras till barn i åldern 2–5 år i fastande tillstånd, uppnås Cmaxinom 2 timmar efter administrering. Medel-Cmax är 66 % högre medan medel-Cminär lägre än hos vuxna som tar en 10 mg tablett.
Distribution. Montelukast är i hög grad, > 99 %, bundet till proteiner i plasmat. Distributionsvolymen för montelukast vid steady state är i genomsnitt 8–11 liter. Studier på råtta med radioaktivt märkt montelukast tyder på minimal passage över blodhjärnbarriären. Vidare var koncentrationen av radioaktivt märkt material minimal i alla andra vävnader 24 timmar efter administrering.
Biotransformering. Montelukast metaboliseras i hög grad. I studier med terapeutiska doser kunde plasmakoncentrationer för montelukastmetaboliterna inte uppmätas vid steady-state hos vuxna och barn.In vitrostudier med mikrosomer från humana leverceller tyder på att cytokrom P450 3A4, 2A6 och 2C9 är involverade i metabolismen av montelukast. Baserat på ytterligare in vitroresultat från levermikrosomer från människa hämmar inte terapeutiska plasmakoncentrationer av montelukast cytokromerna P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 eller 2D6. Metaboliternas bidrag till effekten av montelukast är minimal.
Eliminering.Plasmaclearance för montelukast är i genomsnitt 45 ml/min hos friska vuxna. Efter en oral dos av radioaktivt märkt montelukast återfanns 86 % av radioaktiviteten i feces samlad under 5 dagar och < 0,2 % återfanns i urinen. Detta, tillsammans med uppskattningar av oral biotillgänglighet för montelukast, tyder på att montelukast och dess metaboliter så gott som uteslutande utsöndras via gallan.
Patientfaktorer.Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter eller för patienter med lätt till medelsvår leverfunktionsnedsättning. Studier med patienter med nedsatt njurfunktion har inte gjorts. Eftersom montelukast och dess metaboliter utsöndras via gallan, torde ingen dosjustering behövas för patienter med nedsatt njurfunktion. Det finns inga farmakokinetiska data om montelukast hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score > 9).
Vid höga doser montelukast (20 och 60 gånger den rekommenderade dosen för vuxna) sågs en minskning av plasmakoncentrationen av teofyllin. Denna effekt sågs inte vid den rekommenderade dosen 10 mg en gång dagligen.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
I toxicitetsstudier på djur sågs mindre, övergående biokemiska förändringar i ALAT, glukos, fosfat och triglycerider i serum. Toxiska symtom hos djuren var ökad salivavsöndring, gastrointestinala symtom, lös avföring och rubbningar i jonbalansen. Dessa uppstod vid doser som gav > 17 gånger den systemiska exponering som erhålls vid klinisk dos. Hos apor sågs biverkningar vid doser från 150 mg/kg/dag (> 232 gånger den systemiska exponeringen vid klinisk dos). I djurstudier påverkade montelukast inte fertiliteten eller reproduktionsförmågan vid systemisk exponering som översteg den kliniska systemiska exponeringen mer än 24-faldigt. Inga missbildningar sågs hos råttor. Man har påvisat att montelukast passerar placentabarriären och utsöndras i bröstmjölk hos djur.
Inga dödsfall inträffade efter en oral engångsdos av montelukastnatrium på upp till 5 000 mg/kg till möss och råttor (15 000 mg/m2till mus respektive 30 000 mg/m2till råtta) som var den högsta försöksdosen. Denna dos motsvarar 25 000 gånger den rekommenderade dagliga dosen för vuxna människor (baserat på en vuxen patient med en vikt på 50 kg).
Montelukast har inte visat sig vara fototoxiskt för mus vid exponering för UVA, UVB eller synligt ljusspektra i doser på upp till 500 mg/kg/dag (cirka > 200 gånger på basis av systemisk exponering). Montelukast var inte mutagent i in vitrooch in vivotester, och inte heller tumörframkallande hos gnagare.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Mikrokristallin cellulosa
Hydroxipropylcellulosa (E 463)
Järnoxid, röd (E 172)
Kroskarmellosnatrium
Smakförstärkare (Körsbärsarom AP0551, Cherry Durarome TD0990B [innehåller Allurarött, E129])
Aspartam (E 951)
Magnesiumstearat
6.2 Inkompatibiliteter
Inte relevant.
6.3 Hållbarhet
2 år
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
Förpackad i Aluminium/Aluminiumblister:
7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 140, 200 tuggtabletter
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Sandoz A/S
Edvard Thomsens Vej 14
DK-2300 Köpenhamn S
Danmark
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
41642
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2010-07-16
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2011-08-22