Pantoprazol Actavis
Läkemedelsverket 2015-10-16
PRODUKTRESUMÉ
1 LÄKEMEDLETS NAMN
Pantoprazol Actavis 40 mg pulver till injektionsvätska, lösning.
2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje injektionsflaska innehåller 40 mg pantoprazol (i form av natriumseskvihydrat).
Hjälpämnen med känd effekt:
Varje injektionsflaska innehåller 5,0 mg natriumcitratdihydrat och natriumhydroxid q.s.
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per injektionsflaska, dvs. det är näst intill ”natriumfritt”.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3 LÄKEMEDELSFORM
Pulver till injektionsvätska, lösning.
Vit eller nästan vit, enhetlig porös kaka.
pH i lösningen som rekonstituerats med 10 ml 0,9 % NaCl-lösning (9 mg/ml) är ungefär 10 och osmolaliteten är ungefär 382 mOsm/kg.
pH i lösningen som rekonstituerats med ytterligare 100 ml 0,9 % NaCl-lösning (9 mg/ml) eller 5 % glukoslösning (50 mg/ml) är ungefär 9 respektive 8,5.
4 KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
- Refluxesofagit
- Ventrikelsår och duodenalsår
- Zollinger-Ellisons syndrom och andra tillstånd med patologisk hög syrasekretion.
4.2 Dosering och administreringssätt
Detta läkemedel ska administreras av vårdpersonal under lämplig medicinsk övervakning.
Intravenös administrering av pantoprazol rekommenderas endast om oral administrering inte är lämplig. Det finns data tillgängliga för intravenös användning i upp till 7 dagar. Så snart oral behandling är möjlig ska intravenös behandling med pantoprazol sättas ut och ersättas med 40 mg pantoprazol oralt.
Dosering
Ventrikelsår, duodenalsår och refluxesofagit
Rekommenderad intravenös dos är en injektionsflaska pantoprazol (40 mg) per dag.
Zollinger-Ellisons syndrom och andra tillstånd med patologisk hög syrasekretion
För långtidsbehandling av Zollinger-Ellisons syndrom och andra tillstånd med patologisk hög syrasekretion ska patienter starta behandlingen med en daglig dos av 80 mg pantoprazol intravenöst. Därefter kan dosen titreras upp eller ner efter behov i enlighet med resultaten från mätningar av magsyrautsöndringen. Vid doser över 80 mg per dag ska dosen delas och ges två gånger dagligen. En tillfällig dosökning till över 160 mg pantoprazol är möjlig men ska inte administreras längre än vad som krävs för att uppnå tillräcklig syrakontroll.
Vid tillfällen då snabb syrakontroll krävs, är för de flesta patienter en startdos på 2 x 80 mg pantoprazol iv tillräcklig för att uppnå en sänkning av syrautsöndringen till de uppsatta målnivåerna (<10 mEq/h) inom en timme.
Särskilda patientgrupper
Pediatrisk population:
Erfarenheten från användning på barn är begränsad. Pantoprazol intravenöst ska därför inte ges till barn under 18 års ålder förrän ytterligare data finns tillgängliga.
Patienter med nedsatt leverfunktion:
En daglig dos på 20 mg pantoprazol (halv injektionsflaska med 40 mg pantoprazol) ska inte överskridas hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4).
Patienter med nedsatt njurfunktion:
Dosjusteringar är inte nödvändiga för patienter med nedsatt njurfunktion.
Äldre:
Dosjusteringar är inte nödvändiga för äldre patienter.
Administreringssätt
En lösning färdig för användning bereds i 10 ml natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion.
För beredningsinstruktioner se avsnitt 6.6. Den beredda lösningen kan administreras direkt eller efter blandning med 100 ml 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning för injektion eller 50 mg/ml glukoslösning för injektion (5 %).
Efter beredningen måste lösningen användas inom 12 timmar (se avsnitt 6.3).
Läkemedlet ska administreras intravenöst under 2 till 15 minuter.
4.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen, substituerade bensimidazolföreningar eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
4.4 Varningar och försiktighet
I händelse av varningssymtom
Om det förekommer varningssymtom (t ex betydande oavsiktlig viktnedgång, återkommande kräkningar, sväljsvårigheter, blodkräkningar, anemi eller blodfärgad avföring) och då magsår misstänks eller föreligger ska maligna tumörsjukdomar uteslutas, eftersom behandling med pantoprazol kan lindra symtomen och försena diagnosen.
Ytterligare undersökningar ska övervägas om symtomen kvarstår trots lämplig behandling.
Patienter med nedsatt leverfunktion
Patienter med svårt nedsatt leverfunktion ska övervakas under behandlingen. Om levervärdena stiger ska behandlingen sättas ut (se även avsnitt 4.2).
Samadministrering med atazanavir
Samadministrering av atazanavir och protonpumpshämmare rekommenderas inte (se avsnitt 4.5). Om kombinationen av atazanavir och en protonpumpshämmare anses helt nödvändig, rekommenderas noggrann klinisk övervakning (t ex virusbelastning) tillsammans med en ökning av dosen atazanavir till 400 mg med 100 mg ritonavir. Pantoprazoldosen ska inte överstiga 20 mg per dag.
Gastrointestinala bakterieorsakade infektioner
Pantoprazol, liksom alla protonpumpshämmare (PPI), kan förväntas öka den normala bakteriefloran i övre mag-tarmkanalen. Behandling med pantoprazol kan leda till en något ökad risk för gastrointestinala infektioner orsakade av bakterier (t ex Salmonella,Campylobacter och C. difficile).
Natrium
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d v s det är näst intill ”natriumfritt”.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Effekten av pantoprazol på andra läkemedels absorption
På grund av omfattande och långvarig hämning av magsyrautsöndringen kan pantoprazol reducera absorptionen av läkemedel vars biotillgänglighet är beroende av pH i magen, t ex vissa azolbaserade svampmedel, såsom ketokonazol, itrakonazol, posakonazol och andra läkemedel såsom erlotinib.
HIV-läkemedel (atazanavir)
Samtidig administrering av atazanavir eller andra HIV-läkemedel vars absorption är pH-beroende med protonpumpshämmare kan leda till en betydande minskning av dessa HIV-läkemedels biotillgänglighet och skulle därför kunna påverka deras effekt. Samadministrering av protonpumpshämmare med atazanavir rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.4).
Antikoagulantia av kumarintyp (fenprokumon eller warfarin)
Även om ingen interaktion har observerats vid samtidig administrering med fenprokumon eller warfarin i kliniska farmakokinetiska studier, har vid samtidig administrering ett fåtal enskilda fall av förändrade INR-värden rapporterats från perioden efter marknadsintroduktionen. Patienter som behandlas med antikoagulantia av kumarintyp (t ex fenprokumon eller warfarin) bör därför övervakas med avseende på protrombintid/INR efter inledningen, avslutningen eller under oregelbunden användning av pantoprazol.
Metotrexat
Samtidig användning av hög dos metotrexat (t ex 300 mg) och protonpumpshämmare har rapporterats öka metotrexatnivåerna hos vissa patienter. Därför kan tillfälligt utsättande av pantoprazol behöva övervägas när höga metotrexatdoser används, exempelvis vid behandling av cancer och psoriasis.
Andra interaktionsstudier
Pantoprazol metaboliseras i hög grad i levern via cytokrom P450-enzymsystemet. Metaboliseringen sker huvudsakligen via demetylering medelst CYP2C19. Andra metaboliseringsvägar inkluderar oxidation medelst CYP3A4. Interaktionsstudier med läkemedel som också metaboliseras via dessa reaktionsvägar, såsom karbamazepin, diazepam, glibenklamid, nifedipin och ett p-piller innehållande levonorgestrel och etinylöstradiol, påvisade inte några kliniskt signifikanta interaktioner.
Resultat från en lång rad interaktionsstudier visar att pantoprazol inte påverkar metabolismen av aktiva substanser som metaboliseras av CYP1A2 (såsom koffein, teofyllin), CYP2C9 (såsom piroxikam, diklofenak, naproxen), CYP2D6 (såsom metoprolol), CYP2E1 (såsom etanol) eller påverkar p-glykoproteinrelaterad absorption av digoxin.
Det förekom inte
några interaktioner vid samtidig administrering av syrabindande medel.
Det har utförts interaktionsstudier där pantoprazol administreras samtidigt med olika antibiotikum (klaritromycin, metronidazol, amoxicillin). Inga kliniskt relevanta interaktioner påvisades i dessa studier.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Det finns inte tillräckliga data från användning av pantoprazol i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människor är okänd. Pantoprazol ska användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.
Amning
Djurstudier har visat att pantoprazol utsöndras i bröstmjölk. Det finns rapporter om utsöndring i bröstmjölk hos människa. I varje enskilt fall måste det beslutas om amningen kan fortsättas eller ska avbrytas eller om behandlingen med pantoprazol ska fortgå eller sättas ut, där nyttan av amning för barnet vägs mot nyttan av pantoprazolbehandlingen för modern.
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Biverkningar som yrsel och synstörningar kan förekomma (se avsnitt 4.8). Patienter som drabbas av detta ska inte framföra fordon eller använda maskiner.
4.8 Biverkningar
Ungefär 5 % av patienterna kan förväntas drabbas av biverkningar (ADR). De vanligast rapporterade ADR är diarré och huvudvärk som båda förekommer hos ungefär 1 % av patienterna.
Tabellen nedan anger
biverkningarna som rapporterats med pantoprazol ordnade under
följande frekvensklassificering: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga
(≥ 1/100 till < 1/10); mindre vanliga
(≥ 1/1 000 till < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000 till <
1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd
frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). För de
biverkningar som rapporterats från tiden efter
marknadsintroduktionen är det inte alltid möjligt att ange en
biverkningsfrekvens och de anges därför ha "ingen känd
frekvens".
Inom varje frekvensområde anges biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.
Tabell 1. Allvarliga biverkningar med pantoprazol under kliniska prövningar och hittillsvarande marknadsföring
|
Frekvens
System/ organklass |
Vanliga |
Mindre vanliga |
Sällsynta |
Mycket sällsynta |
Ingen känd frekvens |
|
Blodet och lymfsystemet |
|
|
Agranulocytos |
Trombo-cytopeni, leukopeni, pancytopeni |
|
|
Immunsystemet |
|
|
Överkänslig-het (inkl. anafylaktiska reaktioner och allergisk chock) |
|
|
|
Metabolism och nutrition |
|
|
Hyperlipidemi och förhöjda fettnivåer (triglycerider, kolesterol), viktföränd-ringar |
|
Hyponatremi, hypomagnesemi, hypokalcemi förenat med hypomagnesemi, hypokalemi |
|
Psykiska störningar |
|
Sömn-störningar |
Depression (samt alla försämringar av detta tillstånd) |
Desorientering (samt alla försämringar av detta tillstånd) |
Hallucination, förvirring (i synnerhet hos pre-disponerade patienter, såväl som förvärrade symtom i de fall tillståndet redan föreligger) |
|
Centrala och perifera nervsystemet |
|
Huvudvärk, yrsel |
Smakförändringar |
|
Parestesi |
|
Ögon |
|
|
Synstörningar/ dimsyn |
|
|
|
Magtarmkanalen |
|
Diarré, illamående/ kräkningar, uppkördhet och gasbildning, förstoppning, muntorrhet, smärtor och obehag i buken |
|
|
|
|
Lever och gallvägar |
|
Förhöjda leverenzymer (transaminaser, γ-GT) |
Förhöjt bilirubin |
|
Hepatocellulär skada, ikterus, leversvikt |
|
Hud och subkutan vävnad |
|
Utslag/ exantem/ eruption, klåda |
Urtikaria, angioödem |
|
Stevens-Johnsons syndrom, Lyells syndrom, erythema multiforme, ljuskänslighet |
|
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
|
|
Artralgi, myalgi |
|
Muskelspasmer på grund av elektrolytrubbningar |
|
Njurar och urinvägar |
|
|
|
|
Interstitiell nefrit (med möjlig utveckling till njursvikt) |
|
Reproduktions-organ och bröstkörtel |
|
|
Gynekomasti |
|
|
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället |
Tromboflebit vid injek-tions-stället |
Asteni, trötthet och sjukdoms-känsla |
Förhöjd kropps-temperatur, perifert ödem |
|
|
Rapportering av biverkningar
Om du får biverkningar, tala med läkare
apotekspersonal eller sjuksköterska.Detta gäller ävenbiverkningar som inte nämns i denna information. Du kan
också rapportera biverkningar direkt viaLäkemedelsverket, Box
26, SE-751 03
Uppsala. Webbplats:www.lakemedelsverket.se.
Genom att rapportera biverkningar kan
du bidra till att öka informationen om läkemedels
säkerhet.
4.9 Överdosering
Det finns inga kända symtom på överdosering hos människor.
Systemisk exponering på upp till 240 mg administrerat intravenöst under 2 minuter tolererades väl. Eftersom pantoprazol i hög grad är proteinbundet är det svårt att dialysera.
I händelse av en överdos med kliniska tecken på förgiftning kan, förutom symtomatisk och understödjande behandling, inga särskilda behandlingsrekommendationer ges.
5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: protonpumpshämmare, ATC-kod: A02BC02.
Verkningsmekanism
Pantoprazol är en substituerad bensimidazol som hämmar utsöndringen av saltsyra i magen genom en specifik blockad av parietalcellernas protonpumpar.
Pantoprazol omvandlas till sin aktiva form i den sura miljön i parietalcellerna, där den hämmar H+/K+-ATPas- enzymet, d v s det sista steget i saltsyraproduktionen i magen. Hämningen är dosberoende och påverkar både den basala och den stimulerade syrautsöndringen. De flesta patienter är symtomfria inom 2 veckor. Liksom andra protonpumpshämmare och H2-receptorhämmare sänker behandling med pantoprazol surhetsgraden i magsäcken, vilket i sin tur leder till en ökning av gastrin som är proportionell mot minskningen i surhetsgraden. Gastrinökningen är reversibel. Eftersom pantoprazol binds till enzymet nedströms om cellreceptorn, kan det hämma saltsyrautsöndringen oberoende av andra substansers stimulering av receptorn (acetylkolin, histamin, gastrin). Effekten är densamma oavsett om produkten ges oralt eller intravenöst.
Fastevärden för gastrin ökar vid pantoprazolbehandling. Vid korttidsanvändning överskrider de i de flesta fall inte de övre gränsvärdena för vad som är normalt. Under långtidsbehandling fördubblas gastrinnivåerna i de flesta fall. Endast i mycket sällsynta fall är ökningen mycket stor. Som en följd av detta observeras en lindrig till måttlig ökning i antalet specifika endokrina celler (ECL) i magen hos ett fåtal långtidsbehandlade patienter (okomplicerad till adenomatoid hyperplasi). Men enligt de studier som hittills utförts har inte den bildning av karcinoida prekursorer (atypisk hyperplasi) eller gastriska karcinoider som observeras vid djurstudier (se avsnitt 5.3) observerats hos människa.
Det kan inte uteslutas att långtidsbehandling med pantoprazol under mer än ett år kan påverka endokrina sköldkörtelparametrar i enlighet med de djurstudier som utförts.
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Allmän farmakokinetik
Farmakokinetiken är densamma efter en engångsdos som vid upprepad administrering. I dosintervallet 10 till 80 mg är pantoprazols plasmakinetik linjär efter både oral och intravenös administrering.
Distribution
Pantoprazols proteinbindningsgrad i plasma är omkring 98 %. Distributionsvolymen är cirka 0,15 l/kg.
Elimination
Substansen metaboliseras nästan uteslutande i levern. Metaboliseringen sker huvudsakligen via demetylering medelst CYP2C19 med efterföljande sulfatkonjugation. Andra metaboliseringsvägar inkluderar oxidation medelst CYP3A4. Den terminala halveringstiden är omkring 1 timme och clearance är omkring 0,1 l/h/kg. Det har förekommit ett fåtal fall med fördröjd elimination. Eftersom pantoprazol binder specifikt parietalcellernas protonpumpar korrelerar inte halveringstiden i eliminationsfasen med den mycket längre verkningstiden (hämning av syrautsöndring).
Huvuddelen av pantoprazols metaboliter utsöndras via njuren (omkring 80 %) och resten via feces. Huvudmetaboliten i både serum och urin är desmetylpantoprazol konjugerat med sulfat. Huvudmetabolitens halveringstid (omkring 1,5 timme) är inte mycket längre än pantoprazols.
Egenskaper i särskilda patientgrupper
Ungefär 3 % av den europeiska befolkningen saknar ett funktionellt CYP2C19-enzym och kallas därför ”långsamma metaboliserare”. Hos dessa individer katalyseras troligen metabolismen av pantoprazol till största delen av CYP3A4. Efter en engångsdos av 40 mg pantoprazol var plasma-AUC i genomsnitt 6 gånger högre hos långsamma metaboliserare än hos individer som har ett funktionellt CYP2C19-enzym (”extensiva metaboliserare”). De genomsnittliga topplasmakoncentrationerna ökade med omkring 60 %. Dessa fynd har ingen betydelse för doseringen av pantoprazol.
Dosreduktion är inte rekommenderad då pantoprazol ges till patienter med nedsatt njurfunktion (inklusive dialyspatienter). Liksom hos friska personer är pantoprazols halveringstid kort. Endast mycket små mängder pantoprazol dialyseras. Även om huvudmetaboliten har en måttligt fördröjd halveringstid (2-3 timmar) är utsöndringen ändå snabb och någon ackumulering sker därför inte.
Hos patienter med levercirros (klass A och B enligt Child) ökar halveringstiden till mellan 7 och 9 timmar och AUC-värdena ökar med en faktor på 5 till 7. Trots detta ökar den maximala serumkoncentrationen endast med en faktor på 1,5 jämfört med hos friska personer.
En lätt ökning av AUC och Cmaxses hos äldre försökspersoner jämfört med yngre, men även detta saknar klinisk relevans.
Pediatrisk population
Efter administrering av intravenösa engångsdoser på 0,8 eller 1,6 mg/kg pantoprazol till barn mellan 2 och 16 år observerades inget signifikant samband mellan pantoprazolclearance och ålder eller vikt. AUC och distributionsvolym överensstämde med data från vuxna.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Gängse prekliniska studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.
I den tvååriga karcinogenicitetsstudien på råttor observerades neuroendokrina neoplasier. Dessutom observerades skivepitelcellspapillom i övre magsäcken hos råtta. Mekanismen där substituerade bensimidazoler ger upphov till gastriska karcinoider har undersökts noga och man har kommit fram till att det är en sekundär reaktion till de massivt förhöjda gastrinnivåerna i serum som uppträder hos råttor under kronisk högdosbehandling. I de tvååriga studierna i gnagare observerades ett ökat antal levertumörer i råttor och möss (honor). Detta anses bero på pantoprazols höga grad av levermetabolism.
En liten ökning av neoplastiska förändringar observerades i sköldkörteln i den grupp råttor som fick den högsta dosen (200 mg/kg). Förekomsten av dessa neoplasier är associerad med pantoprazolinducerade förändringar i tyroxinnedbrytningen i levern hos råttor. Eftersom den terapeutiska dosen hos människor är låg förväntas inga skadliga sköldkörteleffekter.
I reproduktionsstudier på djur observerades tecken på fostertoxicitet vid doser över 5 mg/kg. Inga belägg för försämrad fertilitet eller teratogenicitet har påvisats i olika undersökningar.
Placentapassage har undersökts hos råttor och visats öka med dräktighetens framskridande. Koncentrationen av pantoprazol i fostret ökar därför kort före födseln.
6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Mannitol
Natriumcitratdihydrat
Natriumhydroxid (för pH-justering)
6.2 Inkompatibiliteter
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel, förutom de som nämns under avsnitt 6.6.
6.3 Hållbarhet
I oöppnad förpackning: 2 år
Efter rekonstituering, eller rekonstituering och spädning, har kemisk och fysisk stabilitet i lösningen påvisats för 12 timmar vid 25 ºC. Förvaras i skydd från kyla efter rekonstituering, eller rekonstituering och spädning av läkemedlet.
Ur ett mikrobiologiskt perspektiv ska produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstiden och förvaringsförhållandena användarens ansvar.
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 25 °C. Förvara injektionsflaskan i ytterförpackningen. Ljuskänsligt.
För förvaringsanvisningar för det rekonstituerade och spädda läkemedlet, se avsnitt 6.3.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
Färglös 15 ml injektionsflaska av typ I-glas, försluten med en grå klorobutylpropp och ett ”flip-off”-lock av aluminium, vilken innehåller 40 mg pulver för injektionsvätska, lösning.
Förpackningsstorlekar: 1, 5, 10 och 20 injektionsflaskor.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
En intravenös lösning färdig för användning bereds genom att injicera 10 ml natriumkloridlösning för injektion 9 mg/ml (0,9 %) i injektionsflaskan som innehåller det frystorkade pulvret. Den rekonstituerade lösningen ska vara klar och färglös. Denna lösning kan administreras direkt eller efter blandning med 100 ml natriumkloridlösning för injektion 9 mg/ml (0,9 %) eller 50 mg/ml (5 %) glukoslösning för injektion. För spädningen ska glas- eller plastkärl användas.
Pantoprazol Actavis 40 mg pulver för injektionsvätska ska inte beredas eller blandas med andra lösningsmedel än de som angivits.
Detta läkemedel ska administreras intravenöst under 2‑15 minuter.
Injektionsflaskans innehåll är endast avsett för engångsbruk. Alla eventuella produktrester i behållaren samt produkter som uppvisar synbara förändringar (t ex om den är grumlig eller innehåller utfällningar) måste kasseras i enlighet med lokala anvisningar.
7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76-78
220 Hafnarfjordur
Island
8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
26888
9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2010-04-29/2013-12-11
10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2015-10-16