Information för alternativet: Quetiapin Sandoz 100 Mg Filmdragerad Tablett, Quetiapin Sandoz 200 Mg Filmdragerad Tablett, Quetiapin Sandoz 300 Mg Filmdragerad Tablett, visar 3 alternativ

Välj alternativ:

1. Quetiapin Sandoz 100 Mg Filmdragerad Tablett Quetiapin Sandoz 200 Mg Filmdragerad Tablett Quetiapin Sandoz 300 Mg Filmdragerad Tablett
2. Quetiapin Sandoz 50 Mg Filmdragerad Tablett
3. Quetiapin Sandoz 25 Mg Filmdragerad Tablett
4. Quetiapin Sandoz 400 Mg Filmdragerad Tablett Quetiapin Sandoz 200 Mg Depottablett Quetiapin Sandoz 400 Mg Depottablett Quetiapin Sandoz 300 Mg Depottablett Quetiapin Sandoz 50 Mg Depottablett Quetiapin Sandoz 150 Mg Filmdragerad Tablett

Produktresumé

1. Läkemedlets namn

Quetiapin Sandoz 100 mg filmdragerade tabletter

Quetiapin Sandoz 200 mg filmdragerade tabletter

Quetiapin Sandoz 300 mg filmdragerade tabletter

2. Kvalitativ och Kvantitativ Sammansättning

Quetiapin Sandoz 100 mg filmdragerade tabletter:

En filmdragerad tablett innehåller 100 mg quetiapin (som quetiapinfumarat)

Hjälpämne(n) med känd effekt: 21,68 mg laktos (som laktosmonohydrat)/filmdragerad tablett

Quetiapin Sandoz 200 mg filmdragerade tabletter:

En filmdragerad tablett innehåller 200 mg quetiapin (som quetiapinfumarat)

Hjälpämne(n) med känd effekt: 43,44 mg laktos (som laktosmonohydrat)/filmdragerad tablett

Quetiapin Sandoz 300 mg filmdragerade tabletter:

En filmdragerad tablett innehåller 300 mg quetiapin (som quetiapinfumarat)

Hjälpämne(n) med känd effekt: 65,16 mg laktos (som laktosmonohydrat)/filmdragerad tablett

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. Läkemedelsform

Filmdragerad tablett

Quetiapin Sandoz 100 mg filmdragerade tabletter:

Gula, runda (8,8 mm i diameter) filmdragerade tabletter med brytskåra på ena sidan.

Tabletten kan delas i fyra lika stora doser.

Quetiapin Sandoz 200 mg filmdragerade tabletter:

Vita, runda (11,5 mm i diameter) filmdragerade tabletter med brytskåra på ena sidan.

Tabletten kan delas i fyra lika stora doser.

Quetiapin Sandoz 300 mg filmdragerade tabletter:

Vita, ovala (18 mm långa och 8,8 mm breda) filmdragerade tabletter med brytskåra på båda sidor.

Tabletten kan delas i två lika stora doser.

4. Kliniska Uppgifter

4.1 Terapeutiska indikationer

Quetiapin Sandoz är indicerat för:

• behandling av schizofreni

• behandling av bipolär sjukdom:

• vid behandling av måttliga till svåra maniska episoder vid bipolär sjukdom

• vid behandling av depressiva episoder vid bipolär sjukdom

• för att förhindra återfall i maniska eller depressiva episoder hos patienter med bipolär sjukdom, som tidigare svarat på behandling med quetiapin.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Det finns olika doseringsscheman för varje indikation. Det är därför viktigt att patienterna får tydlig information om lämplig dosering för deras tillstånd.

Vuxna

För behandling av schizofreni

För behandling av schizofreni ska Quetiapin Sandoz ges två gånger dagligen. Total dygnsdos under de fyra första terapidagarna är 50 mg (dag 1), 100 mg (dag 2), 200 mg (dag 3) och 300 mg (dag 4).

Från dag 4 ska dosen titreras till den vanligen effektiva dosen om 300 till 450 mg/dag. Beroende på kliniskt svar och patientens tolerans kan dosen justeras mellan 150 och 750 mg/dag.

För behandling av måttliga till svåra maniska episoder vid bipolär sjukdom

För behandling av maniska episoder förknippade med bipolär sjukdom ska Quetiapin Sandoz ges två gånger dagligen. Total dygnsdos under de fyra första terapidagarna 100 mg (dag 1), 200 mg (dag 2), 300 mg (dag 3), och 400 mg (dag 4). Ytterligare dosjusteringar upp till 800 mg/dag dag 6 ska ske med dosökningar om maximalt 200 mg/dag.

Dosen kan justeras beroende på kliniskt svar och tolerans hos den enskilda patienten inom intervallet 200-800 mg/dag. Effektiv dos ligger vanligen mellan 400 och 800 mg/dag.

För behandling av svåra depressiva episoder vid bipolär sjukdom

Quetiapin Sandoz ska ges en gång per dag till natten. Total dygnsdos för de första fyra dagarna är 50 mg (dag 1), 100 mg (dag 2), 200 mg (dag 3) och 300 mg (dag 4). Rekommenderad daglig dos är 300 mg.

I kliniska studier sågs ingen ytterligare behandlingsfördel för gruppen som fick 600 mg jämfört med gruppen som fick 300 mg (se avsnitt 5.1). På individnivå kan dock, för enskilda patienter, ett bättre behandlingsresultat uppnås med 600 mg. Behandling med högre doser än 300 mg ska ordineras av läkare med erfarenhet av att behandla bipolär sjukdom. Kliniska studier har visat att en dosreduktion till 200 mg kan övervägas vid eventuella toleransproblem på individnivå.

För att förhindra återfall i skov vid bipolär sjukdom

För att förhindra återfall i maniska, depressiva eller blandade episoder ska patienter, som svarat på behandling med quetiapin vid akut behandling av bipolär sjukdom, fortsätta behandling med samma dos. Beroende på den enskilda patientens terapisvar och tolerans kan dosen justeras mellan 300 och 800 mg/dag, administrerat två gånger dagligen. Det är viktigt att den lägsta effektiva dosen används för underhållsbehandling.

Äldre personer

Liksom andra antipsykotika bör Quetiapin Sandoz användas med försiktighet av äldre personer, särskilt under den initiala doseringsperioden. Beroende på den enskilda patientens terapisvar och tolerans kan lägre titreringshastighet och lägre doser vara nödvändiga vid behandling av äldre än vid behandling av yngre patienter. Medelvärdet för plasmaclearance för quetiapin är 30-50 % lägre hos äldre än hos yngre patienter.

Säkerhet och effekt har inte utvärderats för patienter över 65 år med depressiva episoder vid bipolär sjukdom.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Quetiapin metaboliseras i hög grad i levern. Quetiapin Sandoz ska därför användas med försiktighet av patienter med känd leverfunktionsnedsättning, särskilt under den initiala doseringsperioden. Patienter med känd leverfunktionsnedsättning ska starta behandlingen med 25 mg/dag. Beroende på den enskilda patientens terapisvar och tolerans bör dosen sedan ökas med 25-50 mg/dag tills en effektiv dos har uppnåtts.

Pediatrisk population

Quetiapin Sandoz rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år beroende på brist på data som stöder användning i denna grupp. Tillgänglig evidens från placebokontrollerade kliniska studier presenteras i avsnitt 4.4, 4.8, 5.1 och 5.2.

Observera

För doser som inte kan erhållas med detta läkemedel, finns andra quetiapin­preparat med svagare styrka att tillgå.

Administreringssätt

Quetiapin Sandoz kan tas med eller utan mat.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet för quetiapin eller något av hjälpämnena som anges i avsnitt 6.1.

Samtidig administrering av hämmare av cytokrom P450 3A4, såsom HIV-proteashämmare, azol-antimykotika, erytromycin, klaritromycin och nefazodon är kontraindicerat (se även avsnitt 4.5).

4.4 Varningar och försiktighet

Eftersom quetiapin har flera olika indikationer bör säkerhetsprofilen beaktas med hänsyn till den enskilda patientens diagnos och den administrerade dosen.

Pediatrisk population

Quetiapin Sandoz rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år beroende på brist på data som stöder användning i denna grupp. Kliniska studier med quetiapin har visat att det utöver den kända säkerhetsprofil som identifierats för vuxna (se avsnitt 4.8) även fanns vissa biverkningar som uppträdde i högre frekvens hos barn och ungdomar jämfört med vuxna (ökad aptit, förhöjt serumprolaktin, kräkning, snuva och svindel) eller kan ha annorlunda följder för barn och ungdomar (extrapyramidala symtom och irritabilitet), och en biverkning identifierades som ej tidigare hade setts i studierna på vuxna (blodtryckshöjning). Man såg även förändringar i sköldkörtelns funktion i tester hos barn och ungdomar.

Dessutom har man ej studerat de långsiktiga säkerhetseffekterna vid behandling med quetiapin på tillväxt och mognad längre än 26 veckor. De långsiktiga effekterna på kognitiv och beteendemässig utveckling är ej kända.

I placebokontrollerade kliniska studier på barn och ungdomar associerades användning av quetiapin med en förhöjd incidens av extrapyramidala symtom (EPS) jämfört med placebo hos patienter som behandlades för schizofreni, bipolär mani och bipolär depression (se avsnitt 4.8).

Suicid/suicidtankar eller klinisk försämring

Depressiva episoder av bipolär sjukdom är förknippade med en ökad risk för suicidtankar, självskadebeteende och suicid. Denna risk kvarstår tills signifikant förbättring inträtt. Eftersom förbättring kan utebli under de första veckorna, eller uppträda ännu senare, bör patienten följas noggrant tills dess att förbättring sker. Det är en generell klinisk erfarenhet att suicidrisken kan öka under den tidiga förbättringsfasen.

Läkare bör även beakta eventuell risk för suicidrelaterat beteende efter abrupt utsättande av quetiapinbehandling, med hänsyn till de kända riskfaktorerna för den behandlade sjukdomen.

Andra psykiatriska tillstånd som quetiapin ordineras för kan också vara förenade med en förhöjd risk för självmordsrelaterade händelser. Dessa tillstånd kan även vara komorbida vid episoder av egentlig depression. Samma försiktighetsåtgärder som iakttas vid behandling av patienter med episoder av egentlig depression ska därför iakttas vid behandling av andra psykiatriska sjukdomar.

Patienter med självmordsrelaterade händelser i anamnesen, eller som uppvisar en avsevärd grad av suicidtankar innan behandlingen inleds, är kända att löpa större risk för självmordstankar eller självmordsförsök och måste övervakas noggrant under behandlingen. En metaanalys av placebokontrollerade kliniska studier av antidepressiva medel på vuxna patienter med psykiatriska sjukdomar visade en förhöjd risk för självmordsbeteende med antidepressiva läkemedel jämfört med placebo hos patienter yngre än 25 år.

Patienter, i synnerhet högriskpatienter, måste övervakas noggrant under läkemedelsbehandlingen, i synnerhet i början av behandlingen och efter dosändringar. Patienter (och vårdgivare till patienter) bör informeras om behovet av att uppmärksamma klinisk försämring, självmordsbeteende eller självmordstankar och ovanliga beteendeförändringar samt att omedelbart söka läkare om sådana symtom uppträder.

I placebokontrollerade kliniska korttidsstudier av patienter med episoder av egentlig depression vid bipolära sjukdomar observerades en ökad risk för självmordsrelaterade händelser hos unga vuxna patienter (yngre än 25 år) som behandlades med quetiapin jämfört med de som behandlades med placebo (3,0 % respektive 0 %).

Metabol risk

Med tanke på den observerade risken för försämrad metabol profil, t.ex. förändringar i vikt, blodglukos (se Hyperglykemi) och lipider, som setts i kliniska studier, ska patienternas metabola parametrar mätas när behandlingen sätts in och förändringar av dessa parametrar ska regelbundet kontrolleras under hela behandlingstiden. Försämring av dessa parametrar ska hanteras enligt klinisk praxis (se även avsnitt 4.8).

Extrapyramidala symtom

I placebokontrollerade kliniska studier på vuxna patienter sågs en ökad förekomst av extrapyramidala symtom (EPS) vid behandling med quetiapin jämfört med placebo hos patienter med egentlig depressionsepisod vid bipolär sjukdom (se avsnitt 4.8 och 5.1).

Användning av quetiapin har varit förenat med utveckling av akatisi, kännetecknad av en subjektivt obehaglig eller besvärande rastlöshet och ett behov av att röra sig som ofta åtföljs av en oförmåga att sitta eller stå stilla. Det är mest sannolikt att detta uppträder under de första veckorna av behandlingen. För patienter som utvecklar dessa symtom kan en doshöjning vara skadlig.

Tardiv dyskinesi

Om tecken eller symtom på tardiv dyskinesi uppträder bör man överväga att reducera dosen eller avbryta behandlingen. Symtom på tardiv dyskinesi kan förvärras eller uppstå även efter avbruten behandling (se avsnitt 4.8).

Somnolens och yrsel

Behandling med quetiapin har förknippats med somnolens och liknande symtom, såsom sedering (se avsnitt 4.8). I kliniska studier med behandling av patienter med bipolär depression kom symtomdebuten vanligtvis inom de tre första dagarna och var övervägande av mild till måttlig intensitet. Patienter som får en betydande somnolens kan behöva mer frekvent läkarkontakt i minst 2 veckor från tillslag av somnolens eller till dess att symtomen avtar, och utsättning av behandlingen kan övervägas.

Ortostatisk hypotension

Quetiapinbehandling har förknippats med ortostatisk hypotension och relaterad yrsel (se avsnitt 4.8) vilka liksom somnolens vanligen sätter in under den initiala dostitreringsperioden. Detta skulle kunna öka förekomsten av skador till följd av olycka (fall), i synnerhet i den äldre populationen. Patienterna ska därför rådas att vara försiktiga tills de känner till eventuella biverkningar av medicineringen.

Quetiapin ska användas med försiktighet av patienter med känd kardiovaskulär sjukdom, cerebrovaskulär sjukdom eller andra tillstånd som predisponerar för hypotoni. Dosreduktion eller långsammare titreringshastighet bör övervägas om patienten får ortostatisk hypotension, särskilt för patienter med underliggande kardiovaskulär sjukdom.

Kramper

I kliniska studier sågs ingen skillnad i krampfrekvens mellan quetiapin och placebo. Det finns inga tillgängliga data om förekomsten av kramper hos patienter som tidigare har haft krampanfall. Liksom med andra antipsykotika bör försiktighet iakttagas vid behandling av patienter med känd benägenhet för kramper (se avsnitt 4.8).

Malignt neuroleptikasyndrom (MNS)

Malignt neuroleptikasyndrom har setts i samband med antipsykotisk behandling, inklusive behandling med quetiapin (se avsnitt 4.8). Kliniska symptom innefattar hypertermi, förändrad mental status, muskelstelhet, autonom instabilitet och stegring av kreatinfosfokinas. Om MNS inträffar bör behandlingen avbrytas och lämpliga åtgärder vidtas.

Svår neutropeni och agranulocytos

Svår neutropeni (neutrofilantal <0,5 x 10⁹/l) har rapporterats i kliniska studier med quetiapin. De flesta fallen av svår neutropeni har uppkommit inom de första behandlingsmånaderna. Det fanns inget tydligt dossamband. Erfarenhet efter marknads­introduktion har visat att vissa fall var fatala. Möjliga riskfaktorer för neutropeni inkluderar befintlig låg halt av vita blodkroppar och tidigare läkemedelsinducerad neutropeni. Vissa fall förekom dock hos patienter utan befintliga riskfaktorer. Behandling med quetiapin ska avbrytas hos patienter med neutrofilantal <1,0 x 10⁹/l. Patienterna ska observeras med avseende på tecken och symtom på infektion och neutrofilantalet ska följas (tills det överstiger 1,5 x 10⁹/l) (se avsnitt 5.1).

Neutropeni bör övervägas hos patienter med infektion eller feber, i synnerhet om det inte finns uppenbar(a) predisponerande faktor(er), och bör behandlas enligt klinisk praxis.

Patienterna ska uppmanas att omedelbart rapportera tecken och symtom som tyder på agranulocytos eller infektion (t.ex. feber, svaghet, letargi eller halsont) under behandlingen med quetiapin. Räkning av vita blodkroppar och absolut neutrofiltal (ANC) ska göras omedelbart på dessa patienter, särskilt i frånvaro av predisponerande faktorer.

Interaktioner

Se också avsnitt 4.5.

Samtidig administrering av quetiapin och en kraftfull inducerare av leverenzym, såsom karbamazepin eller fenytoin, sänker avsevärt plasmakoncentrationen av quetiapin. Detta kan påverka effekten av Quetiapin Sandoz. Quetiapinbehandling av patienter som använder enzyminducerare bör bara initieras om läkaren anser att fördelarna med quetiapin överväger risken vid utsättande av behandlingen med enzyminducerare. Det är viktigt att alla justeringar av dosen enzyminducerare sker gradvis och att enzyminduceraren, om nödvändigt, ersätts med ett läkemedel som inte inducerar dessa enzym (t ex natriumvalproat).

Vikt

Viktuppgång har rapporterats hos patienter som har behandlats med quetiapin och bör övervakas och hanteras på kliniskt lämpligt sätt i enlighet med använda riktlinjer för antipsykotika (se avsnitt 4.8 och 5.1).

Hyperglykemi

Hyperglykemi och/eller utveckling eller försämring av diabetes, ibland förenad med ketoacidos eller koma, har rapporterats i sällsynta fall, inklusive några fatala fall (se avsnitt 4.8). I vissa fall har en tidigare viktökning rapporterats som kan vara en predisponerande faktor. Tillämplig klinisk övervakning rekommenderas i enlighet med använda riktlinjer för antipsykotika. Patienter som behandlas med någon typ av antipsykotiska medel, inklusive quetiapin, ska observeras med avseende på tecken och symtom på hyperglykemi (såsom polydipsi, polyuri, polyfagi och svaghet) och patienter med diabetes mellitus eller med riskfaktorer för diabetes mellitus ska kontrolleras regelbundet, med avseende på försämrad glukoskontroll. Patientens vikt skall kontrolleras regelbundet.

Lipider

Förhöjda nivåer av triglycerider, LDL- och totalt kolesterol, samt sänkta nivåer av HDL-kolesterol har observerats i kliniska prövningar med quetiapin (se avsnitt 4.8). Förändrade lipidnivåer ska hanteras efter klinisk bedömning.

QT-förlängning

I kliniska studier och vid användning i enlighet med produktresumén förknippades inte quetiapin med en bestående ökning av absoluta QT-intervall. Efter marknadsintroduktion har förlängt QT-intervall rapporterats för quetiapin i terapeutiska doser (se avsnitt 4.8) och vid överdosering (se avsnitt 4.9). I likhet med andra antipsykotiska läkemedel bör man vara försiktig då quetiapin förskrivs till patienter med kardiovaskulär sjukdom eller med QT-förlängning i familjehistoriken. Försiktighet bör också iakttas när quetiapin antingen förskrivs tillsammans med läkemedel som kan förlänga QT-intervallet, eller vid samtidig administrering av neuroleptika, särskilt hos äldre, hos patienter med kongenitalt långt QT-syndrom, hjärtsvikt, hjärthypertrofi, hypokalemi eller hypomagnesemi (se avsnitt 4.5).

Kardiomyopati och myokardit

Kardiomyopati och myokardit har rapporterats i kliniska studier och efter marknadsintroduktionen men något orsakssamband med quetiapin har inte fastställts. Behandlingen med quetiapin ska bedömas på nytt hos patienter med misstänkt kardiomyopati eller myokardit.

Utsättning

Akuta utsättningssymtom såsom sömnlöshet, illamående, huvudvärk, diarré, kräkningar, yrsel och irritabilitet har beskrivits efter abrupt utsättning av quetiapin. En gradvis utsättning under en period på minst en till två veckor rekommenderas (se avsnitt 4.8).

Äldre personer med demensrelaterad psykos

Quetiapin Sandoz är inte godkänt för behandling av patienter med demensrelaterad psykos.

I randomiserade placebokontrollerade studier har man för några atypiska antipsykotika sett en cirka trefaldigt ökad risk för cerebrovaskulära biverkningar bland demenspatienter. Verkningsmekanismen för denna ökade risk är okänd. En ökad risk kan inte exkluderas för andra antipsykotika eller för andra patientgrupper. Quetiapin Sandoz bör användas med försiktighet hos patienter med riskfaktorer för stroke.

I en meta-analys med atypiska antipsykotika har det rapporterats att äldre personer med demensrelaterad psykos lider högre risk att dö jämfört med placebo. I två 10-veckors placebokontrollerade quetiapinstudier med samma patientgrupp (n=710; medelålder: 83 år; räckvidd: 56-99 år) var dock dödligheten bland patienter behandlade med quetiapin 5,5 % jämfört med 3,2 % i placebogruppen. Patienterna i dessa studier dog av en mängd olika skäl, i enligt med vad som kunde förväntas för denna grupp. Dessa data ger inget stöd för ett direkt samband mellan behandling med quetiapin och dödsfall hos äldre personer med demens.

Dysfagi

Dysfagi (se avsnitt 4.8) har rapporterats vid användning av quetiapin. Quetiapin ska användas med försiktighet hos patienter med risk för aspirationspneumoni.

Förstoppning och tarmobstruktion

Förstoppning är en riskfaktor för tarmobstruktion. Förstoppning och tarmobstruktion har rapporterats med quetiapin (se avsnitt 4.8, Biverkningar). Detta inkluderar rapporterade dödsfall hos patienter som löper större risk för tarmobstruktion, inklusive de som får flera läkemedel samtidigt vilka minskar tarmmotiliteten och/eller kanske inte rapporterar symtom på förstoppning. Patienter med tarmobstruktion/ileus ska behandlas akut och övervakas noga.

Venös tromboembolism (VTE)

Fall av venös tromboembolism (VTE) har rapporterats under behandling med antipsykotika. Eftersom patienter som behandlas med antipsykotika ofta har förvärvade riskfaktorer för VTE bör alla eventuella riskfaktorer för VTE utredas före och under behandling med Quetiapin Sandoz, och förebyggande åtgärder vidtas.

Pankreatit

Pankreatit har rapporterats i kliniska prövningar och från användande efter marknadsföring. I rapporter efter godkännandet hade många patienter riskfaktorer som är kända för att vara förknippade med pankreatit, såsom förhöjda triglyceridnivåer (se avsnitt 4.4), gallsten och alkoholkonsumtion, även om inte alla fall komplicerades av riskfaktorer.

Ytterligare information

Det finns begränsade data angående quetiapin i kombination med valproat eller litium vid behandling av akuta maniska episoder av måttlig till allvarlig svårighetsgrad. Kombinationsbehandlingen tolererades emellertid väl (se avsnitt 4.8 och 5.1). Additiv effekt visades i 3:e behandlingsveckan.

Laktos

Quetiapin Sandoz tabletter innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör därför inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

På grund av quetiapins effekter på det centrala nervsystemet, bör försiktighet iakttas vid kombination med andra centralt verkande läkemedel eller alkohol.

Cytokrom P450 3A4 är det enzym som huvudsakligen är involverat i den cytokrom P450-medierade metabolismen av quetiapin. I en interaktionsstudie på friska frivilliga sågs en 5- till 8-faldig ökning av AUC vid samtidig administrering av quetiapin (25 mg) och ketokonazol, en hämmare av CYP 3A4. Samtidig användning av quetiapin och hämmare av CYP 3A4 är därför kontraindicerat. Det är inte heller rekommenderat att konsumera grapefruktjuice under pågående terapi med quetiapin.

En multipeldosstudie på patienter utfördes med syfte att utreda farmakokinetiken för quetiapin givet före och under behandling med karbamazepin, en känd inducerare av leverenzym. Studien visade att samtidig administrering av karbamazepin signifikant ökar clearance för quetiapin. Denna ökning av clearance minskade systemisk exponering för quetiapin (mätt som AUC) till ett medelvärde på 13 % av den exponering som ses vid administrering av enbart quetiapin, och en ännu kraftigare minskning sågs hos vissa patienter. Denna interaktion kan leda till lägre plasmakoncentrationer, vilket kan påverka effekten av quetiapin. Samtidig användning av quetiapin och fenytoin (en annan mikrosomal enzyminducerare) gav kraftigt ökat clearance för quetiapin med ca 450 %. Quetiapinbehandling av patienter som använder enzyminducerare, bör bara inledas om läkaren anser att fördelarna med quetiapin överväger risken vid utsättande av behandlingen med enzyminducerare. Det är viktigt att alla justeringar av dosen enzyminducerare sker gradvis och att enzyminduceraren, om nödvändigt, ersätts med ett läkemedel som inte inducerar dessa enzym (t ex natriumvalproat) (se avsnitt 4.4).

Farmakokinetiken för quetiapin påverkades inte signifikant vid samtidig administrering av imipramin (en känd CYP 2D6-hämmare) eller fluoxetin (en känd CYP 3A4- och CYP 2D6-hämmare).

Farmakokinetiken för quetiapin påverkades inte signifikant vid samtidig administrering av risperidon eller haloperidol. Vid samtidig användning av quetiapin och tioridazin sågs en ökning i quetiapinclearance med ca 70 %.

Farmakokinetiken för quetiapin påverkades inte vid samtidig administrering med cimetidin.

Litiums farmakokinetik påverkades inte av samtidig administrering av quetiapin.

I en 6 veckors randomiserad studie som jämförde litium och depotquetiapin med placebo och depotquetiapin hos vuxna patienter med akut mani rapporterades en ökad förekomst av extrapyramidala händelser (särskilt skakningar), sömnighet och viktökning i gruppen som fick litium som tilläggsbehandling jämfört med gruppen som fick placebo som tilläggsbehandling (se avsnitt 5.1).

Farmakokinetiken för natriumvalproat och quetiapin påverkades inte i någon kliniskt relevant utsträckning vid samtidig administrering. Vid en retrospektiv studie på barn och ungdomar som fick valproat, quetiapin eller båda sågs en högre incidens av leukopeni och neutropeni i kombinationsgruppen jämfört med monoterapigrupperna.

Interaktionsstudier med kardiovaskulära läkemedel har inte genomförts.

Försiktighet bör iakttas när quetiapin används tillsammans med läkemedel som är kända för att orsaka elektrolytrubbningar eller öka QT-intervallet.

Det har förekommit rapporter om falskt positiva resultat i enzymimmunanalyser för metadon och tricykliska antidepressiva hos patienter som behandlats med quetiapin. Vid tveksamma resultat från immunanalysscreening rekommenderas att man säkerställer analysen med lämplig kromatografisk metod.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Första trimester

Den måttliga mängd data som publicerats om exponering under graviditet (dvs. 300–1 000 graviditetsutfall), inklusive individuella rapporter och några observationsstudier, tyder inte på någon ökad risk för missbildningar orsakade av behandlingen. Någon definitiv slutsats grundad på samtliga tillgängliga data kan emellertid inte dras. Djurstudier har visat på reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Quetiapin ska därför endast ges under graviditet om nyttan överväger de potentiella riskerna.

Sista trimester

Nyfödda barn som exponerats för antipsykotika (inklusive quetiapin) under graviditetens sista trimester löper risk att få biverkningar inklusive extrapyramidala och/eller utsättningssymtom som kan variera i allvarlighetsgrad och duration efter födseln. Det finns rapporter om agitation, muskelhypertoni, muskelhypotoni, tremor, somnolens, andnöd eller ätsvårigheter. Nyfödda bör därför övervakas noga.

Amning

Baserat på mycket begränsade data från publicerade rapporter för utsöndring av quetiapin i bröstmjölk verkar utsöndring av quetiapin i terapeutiska doser föränderlig. På grund av brist på tillförlitliga uppgifter måste man överväga om man ska avbryta amningen eller avbryta quetiapinbehandlingen med hänsyn till nyttan av amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Effekterna av quetiapin på människors fertilitet har inte utvärderats. Effekter relaterade till förhöjda prolaktin nivåer sågs hos råttor, även om dessa inte är direkt relevanta för människa (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

På grund av den primära CNS-effekten kan quetiapin påverka reaktionsförmågan. Patienten bör därför uppmanas att inte köra bil eller använda maskiner, förrän det är klarlagt hur han eller hon påverkas.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna för quetiapin (10%) är somnolens, yrsel, muntorrhet, huvudvärk, utsättningssymtom, förhöjda triglyceridnivåer i serum, förhöjt totalkolesterol (främst LDL-kolesterol), minskat HDL-kolesterol, viktökning, minskat hemoglobinvärde och extrapyramidala symtom.

Lista över biverkningar i tabellform

Frekvensen för de biverkningar som förknippas med quetiapinbehandling är givna i tabellform nedan (tabell 1) i enlighet med det format som rekommenderas av Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group 1995).

Tabell 1 Biverkningar förknippade med quetiapinbehandling

Biverkningsfrekvenserna indelas enligt följande:

Mycket vanliga:	(≥ 1/10)
Vanliga:	(≥ 1/100, < 1/10)
Mindre vanliga:	(≥ 1/1 000, < 1/100)
Sällsynta:	(≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Mycket sällsynta:	(< 1/10 000)
Ingen känd frekvens:	(kan inte beräknas från tillgängliga data)

Biverkningar enligt systemorganklass och frekvens
MedDRA Systemorganklass	Frekvens	Biverkningar
Blodet och lymfsystemet	Mycket vanliga	Sänkt hemoglobinnivå 22
	Vanliga	Leukopeni1, 28, minskat neutrofilantal, ökat eosionofilantal27
	Mindre vanliga	Trombocytopeni, anemi, minskat trombocytantal13
	Sällsynta	Agranulocytos26
	Ingen känd frekvens	Neutropeni1
Immunsystemet	Mindre vanliga	Överkänslighet (inklusive allergiska hudreaktioner)
	Mycket sällsynta	Anafylaktisk reaktion5
Endokrina störningar	Vanliga	Hyperprolaktinemi15, minskning av totalt T4 24, minskning av fritt T4 24, minskning av totalt T3 24, ökning av TSH 24
	Mindre vanliga	Minskning av fritt T324, hypotyroidism21
	Mycket sällsynta	Inadekvat insöndring av antidiuretiskt hormon
Metabolism och nutrition	Mycket vanliga	Förhöjda triglyceridnivåer i serum10, 30, förhöjda totalkolesterolnivåer (främst LDL‑kolesterol)11,30, sänkta HDL‑kolesterolnivåer18,31, viktökning8, 30
	Vanliga	Ökad aptit, blodglukosnivå förhöjd till hyperglykemi6, 30
	Mindre vanliga	Hyponatremi19, diabetes mellitus 1, 5
	Sällsynta	Metaboliskt syndrom29
	Mycket sällsynta	Försämring av befintlig diabetes
Psykiska störningar	Vanliga	Abnorma drömmar och mardrömmar, suicidtankar och suicidbeteende20
	Sällsynta	Somnambulism och relaterade reaktioner såsom att tala i sömnen och sömnrelaterade ätstörningar
Centrala och perifera nervsystemet	Mycket vanliga	Yrsel4, 16, somnolens2, 16, huvudvärk, extrapyramidala symtom1, 21
	Vanliga	Dysartri
	Mindre vanliga	Kramper1, restless legs syndrom, tardiv dyskinesi1,5, svindel4, 16
Ögon	Vanliga	Dimsyn
Hjärtat	Vanliga	Takykardi4, palpitationer23
	Mindre vanliga	QT‑förlängning1,12,18, bradykardi 32
Blodkärl	Vanliga	Ortostatisk hypotoni4, 16
	Sällsynta	Venös tromboembolism1
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Vanliga	Dyspné23
	Mindre vanliga	Snuva
Magtarmkanalen	Mycket vanliga	Muntorrhet
	Vanliga	Förstoppning, dyspepsi, kräkningar25
	Mindre vanliga	Dysfagi7
	Sällsynta	Pankreatit1, tarmobstruktion /ileus
Lever- och gallvägar	Vanliga	Förhöjda nivåer av alaninaminotransaminaser i serum (ALAT)3, förhöjda gamma‑GT‑nivåer3
	Mindre vanliga	Förhöjda nivåer av aspartataminotransaminaser i serum (ASAT)3
	Sällsynta	Gulsot5, hepatit
Hud och subkutan vävnad	Mycket sällsynta	Angioödem5, Stevens-Johnsons syndrom5
	Ingen känd frekvens	Toxisk epidermal nekrolys, erythema multiforme
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Mycket sällsynta	Rabdomyolys
Njurar och urinvägar	Mindre vanliga	Urinretention
Graviditet, puerperium och perinatalperiod	Ingen känd frekvens	Neonatalt utsättnings-syndrom31
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Mindre vanliga	Sexuell dysfunktion
	Sällsynta	Priapism, galaktorré, bröstsvullnad, menstruationsrubbning
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Mycket vanliga	Utsättningssymtom1,9
	Vanliga	Mild asteni, perifert ödem, irritabilitet, feber
	Sällsynta	Malignt neuroleptika-syndrom1, hypotermi
Undersökningar	Sällsynta	Förhöjt kreatinfosfokinas i blod14

Fall med QT-förlängning, ventrikulär arytmi, plötslig oförklarlig död, hjärtstillestånd och torsades de pointes har rapporterats vid användning av neuroleptika och är att betrakta som klasseffekter.

Pediatrisk population

Samma biverkningar som beskrivits ovan för vuxna måste beaktas för barn och ungdomar. Nedanstående tabell (tabell 2) sammanfattar biverkningar som uppträder i en högre frekvenskategori hos barn och ungdomar (10‑17 år) än i den vuxna populationen eller biverkningar som ej har identifierats i den vuxna populationen.

Tabell 2 Biverkningar hos barn och ungdomar förknippade med quetiapinbehandling, vilka förekommer i högre frekvens än hos vuxna eller inte har identifierats i den vuxna populationen

Biverkningsfrekvenserna indelas enligt följande:

Mycket vanliga:	(≥ 1/10)
Vanliga:	(≥ 1/100, < 1/10)
Mindre vanliga:	(≥ 1/1 000, < 1/100)
Sällsynta:	(≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Mycket sällsynta:	(< 1/10 000)
Ingen känd frekvens:	(kan inte beräknas från tillgängliga data)

Biverkningar enligt systemorganklass och frekvens
MedDRA Systemorganklass	Frekvens	Biverkningar
Endokrina systemet	Mycket vanliga	Förhöjda prolaktinvärden1
Metabolism och nutrition	Mycket vanliga	Ökad aptit
Centrala och perifera nervsystemet	Mycket vanliga	Extrapyramidala symtom3,4
	Vanliga	Svindel
Blodkärl	Mycket vanliga	Blodtryckshöjningar2
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Vanliga	Snuva
Magtarmkanalen	Mycket vanliga	Kräkning
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Vanliga	Irritabilitet3

1. Prolaktinnivåer (patienter < 18 år): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) män; >26 µg/l (>1130,428 pmol/l) kvinnor vid valfri tidpunkt. Mindre än 1 % av patienterna fick en höjning till en prolaktinnivå >100 µg/l.

2. Baserat på förändringar över kliniskt signifikanta tröskelvärden (anpassade från kriterierna från amerikanska National Institutes of Health) eller höjningar på >20 mm Hg i systoliskt eller >10 mm Hg för diastoliskt blodtryck vid valfri tidpunkt i två akuta (3‑6 veckor långa) placebokontrollerade studier på barn och ungdomar.

3. Kommentar: Frekvensen överensstämmer med den som observerats hos vuxna, men kan vara förenad med andra kliniska implikationer hos barn och ungdomar än hos vuxna.

4. Se avsnitt 5.1.

Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Symtom

Rapporterade symtom har i allmänhet varit förstärkningar av den aktiva substansens kända farmakologiska effekter, dvs. dåsighet och sedering, takykardi och hypotoni. Överdos kan leda till förlängt QT-intervall, kramper, status epilepticus, rabdomyolys, andningsdepression, urinretention, förvirring, delirium och/eller agitation, koma och död. Patienter med befintlig svår kardiovaskulär sjukdom kan löpa högre risk för effekter av överdosering. (Se avsnitt 4.4: Ortostatisk hypotension).

Behandling

Det finns ingen specifik antidot. Vid allvariga symtom bör möjligheten att flera läkemedel är involverade utredas. Intensivvårdsbehandling rekommenderas, inklusive säkrade luftvägar, säkrad syretillförsel och andning, övervakning samt understödjande åtgärder av kardiovaskulära systemet.

Baserat på publicerad litteratur kan patienter med delirium och agitation och tydlig antikolinergiskt syndrom behandlas med fysostigmin 1-2 mg (under kontinuerlig EKG-övervakning). Detta rekommenderas inte som standardbehandling på grund av en potentiell negativ effekt av fysostigmin på hjärtkonduktans. Fysostigmin kan användas om det inte finns några EKG-avvikelser. Använd inte fysostigmin vid arytmier, någon grad av hjärtblock eller QRS-breddning.

Eftersom åtgärder för att förhindra absorption vid överdos inte har studerats, kan magsköljning vid svåra förgiftningsfall vara indicerat och ska om möjligt utföras inom 1 timme efter intag. Administrering av aktivt kol bör övervägas.

Vid överdosering av quetiapin ska refraktär hypotoni behandlas med lämpliga åtgärder såsom intravenös vätska och/eller sympatomimetika. Epinefrin och dopamin ska undvikas, eftersom betastimulering kan ge förvärrad hypotoni vid quetiapininducerad alfablockad.

Noggrann medicinsk övervakning skall fortgå tills patienten återhämtat sig.

5. Farmakologiska Egenskaper

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antipsykotikum

ATC-kod: N05AH04

Verkningsmekanism

Quetiapin är ett atypiskt antipsykotikum. Quetiapin och den aktiva humanplasmametaboliten norquetiapin interagerar med ett flertal neurotransmittor-receptorer. Quetiapin och -norquetiapin har affinitet till serotonin (5HT₂)-, dopamin D₁- och D₂-receptorer i hjärnan. Denna kombination av receptorantagonism, med en högre affinitet för 5HT₂- än D₂-receptorer, förmodas medverka till quetiapins kliniska antipsykotiska egenskaper och låga benägenheten för extrapyramidala biverkningar (EPS) jämfört med typiska antipsykotika. Quetiapin och norquetiapin har ingen väsentlig affinitet till bensodiazepinreceptorer men hög affinitet till histaminerga-och adrenerga alfa1-receptorer, moderat affinitet till adrenerga alfa2-receptorer och moderat till hög affinitet till flera muskarinreceptorer. Norquetiapins hämning av NET och partiella agonisteffekt på 5HT_1A-receptorer kan bidra till quetiapins terapeutiska effekt som ett antidepressivum.

Farmakodynamiska effekter

Quetiapin har visat effekt i antipsykotiska aktivitetstest, såsom ”betingat undvikande” (conditioned avoidance, CAR). Det motverkar också effekten av dopaminagonister, studerat antingen med avseende på beteende eller elektrofysiologi, och ökar koncentrationen av dopaminmetaboliter, ett neurokemiskt index för D₂-receptorblockad.

I prekliniska test, med syfte att undersöka risk för EPS, liknar quetiapin inte typiska antipsykotika utan uppvisar en atypisk profil. Quetiapin ger inte upphov till dopamin D₂-receptor-hypersensitivitet vid kronisk administrering och ger endast svag katalepsi vid effektiva D₂-receptor-blockerande doser. Quetiapin uppvisar selektivitet för det limbiska systemet genom depolariserande blockad av mesolimbiska men inte nigrostriatala dopamininnehållande neuroner vid kronisk administrering. Quetiapin orsakar minimal dystoni hos haloperidolsensibiliserade eller läkemedelsnaiva Cebusapor efter både akut och kronisk administrering (se avsnitt 4.8).

Klinisk effekt

Schizofreni

I tre placebokontrollerade kliniska studier på patienter med schizofreni, där varierande doser av quetiapin användes, sågs ingen skillnad mellan quetiapin- och placebogruppen med avseende på EPS-frekvens eller samtidigt behov av antikolinerg medicinering. Ingen ökning i EPS eller samtidig användning av antikolinergika sågs i en placebokontrollerad studie med syfte att utvärdera effekten av quetiapin i förutbestämda doser från 75 mg/dag till 750 mg/dag. Långtidseffekten av quetiapin på återfallsprevention vid schizofreni har inte verifierats i blindade kliniska prövningar. Öppna studier på patienter med schizofreni har dock visat att quetiapin effektivt upprätthåller den kliniska förbättringen under fortsatt behandling av patienter som initialt svarade på behandlingen. Detta tyder på viss långtidseffekt.

Bipolär sjukdom

I fyra placebokontrollerade kliniska studier utvärderades quetiapindoser på upp till 800 mg/dag för behandling av maniska episoder av måttlig till allvarlig svårighetsgrad. I två av studierna användes quetiapin i monoterapi och i två studier användes quetiapin i kombination med litium eller valproat. Ingen skillnad sågs mellan quetiapin- och placebogruppen med avseende på EPS-frekvens eller behov av antikolinerg medicinering.

Vid behandling av maniska episoder av måttlig till allvarlig svårighetsgrad i två monoterapistudier, visade sig quetiapin vara effektivare än placebo med avseende på reduktion av maniska symtom vid behandlingsvecka 3 och 12. Det finns ingen information från långtidsstudier som visar på quetiapins effekt beträffande förebyggande av efterföljande maniska eller depressiva episoder. Data från kombinationsbehandling med quetiapin och valproat eller litium vid akuta maniska episoder av måttlig till allvarlig svårighetsgrad (vid behandlingsvecka 3 och 6) är begränsad. Kombinationsbehandlingen tolererades emellertid väl. Additiv effekt visades i 3:e behandlingsveckan. En andra studie visade inte någon additiv effekt i 6:e behandlingsveckan. Hos patienter som svarade på behandlingen, var medeldosen quetiapin under sista veckan cirka 600 mg/dag, och cirka 85 % av de som svarade på behandlingen fick doser i intervallet 400 till 800 mg/dag.

I fyra kliniska studier, med 8 veckors behandling av patienter med måttliga till svåra depressiva episoder vid bipolär I och bipolär II var quetiapin 300 mg och 600 mg signifikant överlägsna placebo för de relevanta effektmåtten: genomsnittlig förbättring enligt MADRS och för behandlingssvar definierat som minst 50 % förbättring i MADRS-skalans poängvärde från baslinjen. Det var ingen skillnad i effektstyrka mellan patienter som fick 300 mg quetiapin och de som fick 600 mg.

I två av dessa studier visade det sig vid uppföljning att långtidsbehandling av patienter som svarat på quetiapin 300 mg eller 600 mg var effektivare än placebo med avseende på depressiva symtom, men inte med avseende på maniska symtom.

I två studier av återfallsprevention då quetiapin har utvärderats i kombination med andra stämningsstabiliserare hos patienter med maniska, depressiva eller blandade episoder, visade sig kombinationsbehandling med quetiapin vara överlägsen monoterapi av stämningsstabiliserare avseende ökad tid till återfall (maniska, depressiva eller blandade episoder). Quetiapin administrerades två gånger dagligen med en total dos på 400 till 800 mg per dag i kombination med litium eller valproat.

I en 6 veckors randomiserad studie som jämförde litium och depotquetiapin med placebo och depotquetiapin hos vuxna patienter med akut mani var skillnaden i YMRS-medianförbättring mellan gruppen som fick litiumtilläggsbehandling och gruppen som fick placebotilläggsbehandling 2,8 poäng och skillnaden i % patienter som svarade på behandlingen (definierades som 50 % förbättring från utgångsläget på YRMS-skalan) var 11 % (79 % i gruppen som fick litium som tilläggsbehandling jämfört med 68 % i gruppen som fick placebo som tilläggsbehandling).

I en långtidsstudie (upp till två års behandling) där återfallsprofylax utvärderades för patienter med maniska, depressiva eller blandade stämningsepisoder var quetiapin överlägsen placebo avseende ökad tid till återfall i skov (maniska, depressiva eller blandade episoder) hos patienter med bipolär sjukdom typ I. Antalet patienter med skov var 91 (22,5 %) i quetiapingruppen, 208 (51,1 %) i placebogruppen respektive 95 (26,1 %) i litiumgruppen. När man jämförde behandlingsresultaten av fortsatt quetiapinbehandling med behandlingsresultaten vid preparatbyte till litium för patienter som svarat på quetiapin, visade sig byte till litium inte leda till ökad tid till återfall i skov.

Kliniska prövningar har visat att quetiapin är effektivt vid schizofreni och mani när det ges två gånger dagligen, trots att quetiapin har en halveringstid på ca 7 timmar. Detta stöds också av data från en PET (positron emission tomography)-studie, i vilken det framkom att quetiapin blockerar 5HT₂- och D₂-receptorer i upp till 12 timmar. Säkerhet och effekt för högre doser än 800 mg/dag har inte utvärderats.

Klinisk säkerhet

I placebokontrollerade korttidsstudier av schizofreni och bipolär mani var den samlade incidensen av extrapyramidala symptom jämförbar med placebo (schizofreni: 7,8 % för quetiapin och 8,0 % för placebo; bipolär mani: 11,2 % för quetiapin och 11,4 % för placebo). I placebokontrollerade kliniska korttidsstudier på egentlig depression och bipolär depression sågs högre frekvenser av extrapyramidala symtom hos quetiapinbehandlade patienter jämfört med placebobehandlade. I placebokontrollerade korttidsstudier på bipolär depression var den samlade incidensen av extrapyramidala symtom 8,9 % för quetiapin jämfört med 3,8 % för placebo. I placebokontrollerade kliniska korttidsstudier med monoterapi vid egentlig depression var den samlade incidensen av extrapyramidala symtom 5,4 % för quetiapin depot och 3,2 % för placebo. I en placebokontrollerad korttidsstudie med monoterapi på äldre personer med egentlig depression var den samlade incidensen av extrapyramidala symtom 9,0 % för quetiapin depot och 2,3 % för placebo. Vid såväl bipolär depression som egentlig depression översteg incidensen av de individuella oönskade effekterna (t ex akatisi, extrapyramidala symtom, tremor, dyskinesi, dystoni, rastlöshet, ofrivilliga muskelsammandragningar, psykomotorisk hyperaktivitet och muskelstelhet) inte 4 % i någon behandlingsgrupp.

I placebokontrollerade korttidsstudier (i intervall på 3–8 veckor) med fast dos (50 mg/dag till 800 mg/dag) varierande den genomsnittliga viktökningen för quetiapinbehandlade patienter mellan 0,8 kg för dosen om 50 mg/dag till 1,4 kg för dosen om 600 mg/dag (med lägre ökning för dosen om 800 mg/dag), jämfört med 0,2 kg för de placebobehandlade patienterna. Procentandelen quetiapinbehandlade patienter som ökade sin kroppsvikt ≥ 7 % varierade mellan 5,3 % för dosen om 50 mg/dag till 15,5 % för dosen om 400 mg/dag (med lägre ökning för doserna om 600 och 800 mg/dag), jämfört med 3,7 % för placebobehandlade patienter.

I en 6 veckors randomiserad studie som jämförde litium och depotquetiapin med placebo och depotquetiapin hos vuxna patienter med akut mani tydde på att kombinationen av depotquetiapin och litium leder till mera biverkningar (63 % vs. 48 % i gruppen som fick depotquetiapin i kombination med placebo). Säkerhetsresultaten visade att en högre förekomst av extrapyramidala symtom rapporterades hos 16,8 % av patienterna i gruppen som fick litium som tilläggsbehandling och hos 6,6 % i gruppen som fick placebo som tilläggsbehandling. Största delen av symtomen bestod av skakningar som rapporterades hos 15,6 % av patienterna i gruppen som fick litium som tilläggsbehandling och hos 4,9 % i gruppen som fick placebo som tilläggsbehandling. Förekomsten av sömnighet var högre i gruppen som fick depotquetiapin och litium som tilläggsbehandling (12,7 %) jämfört med gruppen som fick depotquetiapin och placebo som tilläggsbehandling (5,5 %). Dessutom upplevde en större andel av patienterna i gruppen som fick litium som tilläggsbehandling (8,0 %) viktökning (≥ 7 %) i slutet av behandlingen jämfört med gruppen som fick placebo som tilläggsbehandling (4,7 %).

I långtidsstudier av förebyggande av återfall ingick en öppen period (mellan 4 och 36 veckor) under vilken patienterna behandlades med quetiapin, följt av en randomiserad indragningsperiod under vilken patienterna randomiserades till quetiapin eller placebo. För patienter som randomiserades till quetiapin var den genomsnittliga viktökningen under den öppna perioden 2,56 kg och vid vecka 48 av den randomiserade perioden var den genomsnittliga viktökningen 3,22 kg, jämfört med utgångsvärdet för den öppna perioden. För patienter som randomiserades till placebo var den genomsnittliga viktökningen under den öppna perioden 2,39 kg och vid vecka 48 av den randomiserade perioden var den genomsnittliga viktökningen 0,89 kg, jämfört med utgångsvärdet för den öppna perioden.

I placebokontrollerade studier av äldre personer med demensrelaterad psykos var incidensen av cerebrovaskulära biverkningar per 100 patientår inte högre för quetiapinbehandlade patienter än för placebobehandlade patienter.

Frekvensen för åtminstone en förekomst av förändring till neutrofilantal < 1,5 x 10⁹/l var 1,9 % hos patienter behandlade med quetiapin jämfört med 1,5 % hos patienter behandlade med placebo i alla placebokontrollerade korttidsstudier med monoterapi hos patienter med ett neutrofilantal ≥ 1,5 x 10⁹/l vid baslinjen. Förekomsten av förändringar till >0,5 – <1,0x10⁹/l var densamma (0,2 %) hos patienter som behandlades med quetiapin som hos placebobehandlade patienter. I alla kliniska studier (placebokontrollerade studier, öppna studier, studier med aktiv jämförelsearm) på patienter med ett neutrofilantal ≥ 1,5 x 10⁹/l vid baslinjen var incidensen 2,9 % för åtminstone en förekomst av förändringar till neutrofilantal < 1,5 x 10⁹/l och 0,21 % för <0,5 x 10⁹/l hos patienter behandlade med quetiapin.

Quetiapinbehandling medförde dosrelaterade reduktioner av tyreoideahormonhalter. Förekomsten av förändringar av TSH var 3,2 % för quetiapin jämfört med 2,7 % för placebo. Förekomsten av motsvarande, potentiellt kliniskt signifikanta förändringar av T₃eller T₄och TSH i dessa studier var sällsynta och de observerade förändringarna av nivåerna av tyreoideahormon var inte förknippade med kliniskt symtomatisk hypotyreoidism. Reduktionen av totalt och fritt T₄var störst under de första sex veckorna av quetiapinbehandlingen och ingen ytterligare sänkning sågs under långtidsbehandling. I omkring 2/3 av fallen har utsättning av quetiapinbehandling medfört att effekterna på totalt och fritt T₄gått tillbaka, oberoende av behandlingstid.

Katarakter/linsgrumlingar

I en klinisk studie för att utvärdera den eventuella kataraktogena effekten av quetiapin (200–800 mg/dygn) jämfört med risperidon (2–8 mg/dygn) hos patienter med schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom var andelen patienter med ökad grad av linsgrumling inte högre för quetiapin (4 %) än för risperidon (10 %), hos patienter med minst 21 månaders exponering.

Pediatrisk population

Klinisk säkerhet

Effekt och säkerhet för quetiapin studerades i en 3-veckors placebokontrollerad studie med behandling av mani (n=284 patienter från USA, i åldern 10‑17 år). Cirka 45 % av patientpopulationen hade dessutom diagnosen ADHD. Dessutom genomfördes en 6-veckors placebokontrollerad studie med behandling av schizofreni (n=222 patienter, i åldern 13‑17 år). I båda studierna uteslöts patienter med känd frånvaro av behandlingssvar på quetiapin. Behandlingen med quetiapin inleddes med 50 mg/dag och ökades på dag 2 till 100 mg/dag; därefter titrerades dosen till måldosen (mani 400‑600 mg/dag; schizofreni 400‑800 mg/dag) i steg på 100 mg/dag administrerat två eller tre gånger dagligen.

I manistudien var medelvärdet för förändringen från baseline av totalpoängen på YMRS (aktiv minus placebo) ‑5,21 för quetiapin 400 mg/dag och ‑6,56 för quetiapin 600 mg/dag. Svarsfrekvensen (YMRS-förbättring ≥50 %) var 64 % för quetiapin 400 mg/dag, 58 % för 600 mg/dag och 37 % i placeboarmen.

I schizofrenistudien var medelvärdet för förändringen från baseline av totalpoängen på PANSS (aktiv minus placebo) ‑8,16 för quetiapin 400 mg/dag och ‑9,29 för quetiapin 800 mg/dag. Varken lågdos- (400 mg/dag) eller högdosregim (800 mg/dag) av quetiapin var överlägset placebo vad gäller andel patienter som uppnådde svar, definierat som ≥30 % sänkning från baseline av totalpoängen på PANSS. Både vid mani och schizofreni ledde högre doser till numeriskt lägre svarsfrekvenser.

I en tredje placebokontrollerad korttidsstudie med depotquetiapin i monoterapi hos barn och ungdomar (10–17 år) med bipolär depression påvisades ingen effekt.

Det finns inga data angående bibehållande av effekt eller prevention av återfall i denna åldersgrupp.

Klinisk säkerhet

I de pediatriska korttidsstudierna med quetiapin som beskrivsovan var förekomsten av extrapyramidala symtom i den aktiva gruppen jämfört med placebogruppen 12,9 % vs. 5,3 % i schizofrenistudien, 3,6 % vs. 1,1 % i bipolär mani-studien och 1,1 % vs. 0 % i bipolär depression-studien. Förekomsten av viktökning på ≥ 7 % av utgångsvikten i den aktiva gruppen jämfört med placebogruppen var 17 % vs. 2,5 % i schizofrenistudien och bipolär mani-studien, och 12,5 % vs. 6 % i bipolär depression-studien. Förekomsten av självmordsrelaterade händelser i den aktiva gruppen jämfört med placebogruppen var 1,4 % vs. 1,3 % i schizofrenistudien, 1,0 % vs. 0 % i den bipolär mani-studien och 1,1 % vs. 0 % i bipolär depression-studien. Under bipolär depression-studiens uppföljningsfas efter behandlingen förekom ytterligare två självmodsrelaterade händelser hos två patienter; en av dessa patienter behandlades med quetiapin när händelsen inträffade.

Långtidssäkerhet

En 26-veckors öppen fortsättningsstudie till de akuta studierna (n=380 patienter), med flexibel dosering av quetiapin på 400‑800 mg/dag, tillhandahöll ytterligare säkerhetsdata. Blodtryckshöjningar rapporterades hos barn och ungdomar, och ökad aptit, extrapyramidala symtom och förhöjt serumprolaktin rapporterades med högre frekvens hos barn och ungdomar än hos vuxna patienter (se avsnitt 4.4 och 4.8). När det gäller viktökning ochman justerade för den normala tillväxten över längre tid användes en ökning av kroppsmasseindex (BMI) på minst 0,5standardavvikelser från utgångslägetsom ett mått på en kliniskt signifikant förändring; 18,3 % av de patienter som behandlades med quetiapin under minst 26 veckor uppfyllde detta kriterium.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter oral administrering absorberas quetiapin väl och metaboliseras i hög grad. Biotillgängligheten för quetiapin påverkas inte signifikant av samtidigt födointag. Den maximala molära koncentrationen av den aktiva metaboliten norquetiapin är vid steady-state 35 % av värdet för quetiapin.

Farmakokinetiken för quetiapin och norquetiapin är linjär över det godkända doseringsintervallet.

Distribution

Quetiapin binds till ca 83 % till plasmaproteiner.

Metabolism

Quetiapin metaboliseras i hög grad i levern. Tillförsel av radioaktivt märkt quetiapin visar att oförändrat quetiapin står för mindre än 5 % av läkemedelsrelaterat material i urin och feces. In vitro-studier har visat att CYP 3A4 är det enzym som huvudsakligen är involverat i den cytokrom P450-medierade metabolismen av quetiapin. Norquetiapin bildas och utsöndras huvudsakligen via CYP 3A4.

Cirka 73 % of radioaktiviteten utsöndras i urin och 21 % i feces.

Quetiapin och flera av dess metaboliter (inklusive norquetiapin) har visats vara svaga hämmare av cytokrom P450 1A2-, 2C9-, 2C19-, 2D6- och 3A4-effekter in vitro. CYP-hämning in vitro observeras endast vid koncentrationer ca 5 till 50 gånger högre än de som observeras vid ett dosintervall på 300 till 800 mg/dag hos människa. Dessa in vitro-resultat tyder på att det är osannolikt att samtidig administrering av quetiapin och andra läkemedel skulle resultera i kliniskt signifikant hämning av cytokrom P450-metabolism av andra läkemedel. Djurstudier tyder på att quetiapin kan inducera cytokrom P450-enzym. En specifik interaktionsstudie på psykotiska patienter visade dock ingen ökning av cytokrom P450-aktivitet efter administrering av quetiapin.

Eliminering

Halveringstiden för quetiapin och norqutiapin är cirka 7 respektive 12 timmar. Den genomsnittliga molära dosfraktionen av fritt quetiapin och den aktiva humanplasmametaboliten norquetiapin utsöndras till <5 % i urinen.

Särskilda populationer

Kön

Kinetiken för quetiapin skiljer sig inte mellan män och kvinnor.

Äldre personer

Medelclearance för quetiapin hos äldre är cirka 30 till 50 % lägre än hos vuxna personer mellan 18 och 65 år.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Medelplasmaclearance reducerades med ca 25 % hos patienter med svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance mindre än 30 ml/min/1,73 m²). Individuella clearancevärden för dessa patienter låg dock inom intervallet för patienter med normal njurfunktion.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Medelplasmaclearance minskar med cirka 25 % hos personer med känd leverfunktionsnedsättning (stabil alkoholcirros). Eftersom quetiapin till stor del metaboliseras av levern är förhöjda plasmanivåer väntade hos patienter med nedsatt leverfunktion. Dosjustering kan vara nödvändig hos dessa patienter (se avsnitt 4.2).

Pediatrisk population

Man tog prov på farmakokinetiska data från 9 barn i åldern 10‑12 år och 12 ungdomar som stod på behandling med 400 mg quetiapin två gånger dagligen. Vid steady-state var de dosnormaliserade plasmanivåerna av moderföreningen quetiapin hos barn och ungdomar (10‑17 år) generellt sett jämförbar med den hos vuxna, även om Cmax hos barn låg i den övre delen av det intervall som observerats hos vuxna. AUC och Cmax för den aktiva metaboliten, norquetiapin, var högre, cirka 62 % respektive 49 % hos barn (10‑12 år) och 28 % respektive 14 % hos ungdomar (13‑17 år), jämfört med vuxna.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Inga tecken på genotoxicitet sågs i en serie in vitro- och in vivo-genotoxicitetsstudier. Vid kliniskt relevant exponering har följande avvikelser (vilka ännu inte bekräftats i kliniska långtidsstudier) setts hos försöksdjur.

Råtta: pigmentfällning i tyreoidea; apa: tyreoidal follikulär cellhypertrofi, reduktion av T₃-nivåer i plasma, minskad hemoglobinkoncentration och en minskning av röda och vita blodkroppar; hund: grumling av linsen och katarakter. (För katarakter/linsgrumlingar se avsnitt 5.1.)

I en embryofetal toxicitetsstudie på kanin ökade den fetala incidensen av karpal-/tarsalkrökning. Denna effekt inträffade i närvaro av uppenbara effekter hos modern såsom minskad viktökning. Dessa effekter var uppenbara vid exponeringsnivåer hos modern som var likartade eller något högre än nivåerna hos människa vid den högsta terapeutiska dosen. Relevansen av dessa fynd för människa är okänd.

I en fertilitetsstudie på råtta sågs marginellt minskad fertilitet hos hanar och pseudodräktighet, utdragna diöstrusperioder, ökade prekoitala intervall och minskad dräktighetsfrekvens. Dessa effekter har samband med förhöjda prolaktinnivåer och är inte direkt relevanta för människa på grund av artskillnader i hormonell reglering av reproduktion.

6. Farmaceutiska Uppgifter

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Kalciumvätefosfatdihydrat

Cellulosa, mikrokristallin

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat

Povidon (K 29/32)

Kolloidal kiseldioxid, hydratiserad

Natriumstärkelseglykolat, typ A

Tablettdragering:

Hypromellos

Laktosmonohydrat

Makrogol 4000

Titandioxid (E 171)

Förutom ovan angivna hjälpämnen innehåller Quetiapin Sandoz 100 mg filmdragerade tabletter

Gul järnoxid (E 172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år

Öppnad HDPE-burk: 6 månader

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Quetiapin Sandoz 100 mg filmdragerade tabletter:

PVC/COC/PVDC/Al-blister med 6, 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 eller 180 filmdragerade tabletter

PVC/COC/PVDC/Al-endosblister (perforerat) med 1 x 100 filmdragerade tabletter

HDPE-burkar med PP- eller PE-skruvlock med torkmedel (kiseldioxidgel) med 100, 120, 250 eller 500 filmdragerade tabletter.

Quetiapin Sandoz 200 mg filmdragerade tabletter:

PVC/COC/PVDC/Al-blister med 6, 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 eller 180 filmdragerade tabletter

PVC/COC/PVDC/Al-endosblister (perforerat) med 1 x 100 filmdragerade tabletter

HDPE-burkar med PP- eller PE-skruvlock med torkmedel (kiseldioxidgel) med 100, 250 eller 500 filmdragerade tabletter.

Quetiapin Sandoz 300 mg filmdragerade tabletter:

PVC/COC/PVDC/Al-blister med 6, 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 eller 180filmdragerade tabletter

PVC/COC/PVDC/ Al-endosblister (perforerat) med 1 x 100 filmdragerade tabletter

HDPE-burkar med PP- eller PE-skruvlock med torkmedel (kiseldioxidgel) med 100, 120, 250 eller 500 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7. Innehavare av Godkännande För Försäljning

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 Köpenhamn S

Danmark

8. Nummer på godkännande för försäljning

100 mg: 27752

200 mg: 27754

300 mg: 27755

9. Datum för Första Godkännande/Förnyat Godkännande

10. Datum för Översyn av Produktresumén

2016-09-02