iMeds.se

Risedronate Cipla

Document: Risedronate Cipla film-coated tablet SmPC change

Läkemedelsverket 2014-12-17

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Risedronate Cipla 35 mg filmdragerad tablett


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


Varje filmdragerad tablett innehåller 35 mg risedronatnatrium (som hemifentahydrat).


Hjälpämne med känd effekt:

Varje filmdragerad tablett innehåller 169 mg laktosmonohydrat.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Filmdragread tablett.


Svagt orange, cirka 4,2 mm i diameter, rund, bikonvex filmdragerad tablett som är platt på båda sidorna.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Behandling av postmenopausal osteoporos, för att minska risken för vertebrala frakturer. Behandling av etablerad postmenopausal osteoporos, för att minska risken för höftfrakturer (se avsnitt 5.1).


Behandling av osteoporos hos män med hög risk för frakturer (se avsnitt 5.1).


4.2 Dosering och administreringssätt


Den optimala behandlingstiden med bisfosfonater mot osteoporos är inte fastställd. Behovet av fortsatt behandling bör utvärderas regelbundet baserat på en individuell nytta-risk bedömning för varje patient, i synnerhet efter en behandlingstid på 5 år eller mer.


Dosering

Rekommenderad dos för vuxna är en tablett om 35 mg oralt en gång i veckan. Tabletten ska intas samma veckodag varje vecka.


Absorptionen av risedronatnatrium påverkas av föda och för att tillförsäkra en tillräcklig absorption ska patienten inta Risedronate Cipla:


före frukost: minst 30 minuter före dagens första måltid, andra läkemedel eller dryck (utom vanligt vatten).


Vid missad dos ska patienter instrueras att en tablett Risedronate Cipla ska tas den dag då misstaget uppdagas. Patienten ska sedan återgå till att ta en tablett i veckan på den veckodag som tabletten normalt intas på. Två tabletter ska inte tas på samma dag.


Äldre

Ingen dosanpassning krävs eftersom biotillgänglighet, distribution och elimination var likvärdig hos äldre (> 60 år) jämfört med yngre personer.


Detta har också visats hos postmenopausal population från 75 års ålder och uppåt.


Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion. Användningen av risedronatnatrium är kontraindicerad hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance lägre än 30 ml/minut) (se avsnitt 4.3 och 5.2).


Pediatrisk population

Risedronat rekommenderas inte för användning hos barn under 18 år på grund av otillräckliga data gällande säkerhet och effekt (se även avsnitt 5.1).


Administreringssätt

För oral användning.


Tabletten ska sväljas hel och inte sugas eller tuggas på. För att underlätta transporten av tabletten till magsäcken ska tabletten intas i upprätt läge (ståendes eller sittandes) med ett glas vanligt vatten (> 120 ml). Patienten ska ej lägga sig ned förrän tidigast 30 minuter efter det att tabletten intagits (se avsnitt 4.4).

Tillägg av kalcium och vitamin D bör övervägas om kostintaget är otillräckligt.


4.3 Kontraindikationer


Överkänslighet mot risedronatnatrium eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Hypokalcemi (se avsnitt 4.4).

Graviditet och amning.

Allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min).


4.4 Varningar och försiktighet


Mat, dryck (förutom vanligt vatten) och läkemedel som innehåller polyvalenta katjoner (såsom kalcium, magnesium, järn och aluminium) stör absorptionen av bisfosfonater och ska ej intas samtidigt som risedronatnatrium (se avsnitt 4.5). För att nå den avsedda effekten är strikt följsamhet till doseringsrekommendationerna nödvändig (se avsnitt 4.2).


Effekten av bisfosfonater vid behandling av osteoporos är relaterad till förekomsten av låg bentäthet och/eller tidigare fraktur.


Enbart hög ålder eller kliniska riskfaktorer för fraktur är inte tillräckliga skäl att påbörja behandling av osteoporos med hjälp av en bisfosfonat.


Det finns begränsade data som stödjer effekten av bisfosfonater inklusive risedronatnatrium hos mycket gamla (>80 år), se avsnitt 5.1.


Bisfosfonater har associerats med esofagit, gastrit och sår i matstrupen, magsäcken och tolvfingertarmen. Därför bör försiktighet iakttas:



Förskrivare ska understryka vikten av att vara uppmärksam på doseringsinstruktionerna för dessa patienter samt uppmana dem att vara vaksamma på alla tecken och symtom på esofagal reaktion. Patienterna bör instrueras att söka medicinsk hjälp i tid om de utvecklar symtom på esofagal irritation så som dysfagi, sväljsmärtor, retrosternala smärtor eller ny/förvärrad halsbränna.


Hypokalcemi ska behandlas innan terapi med risedronatnatrium påbörjas. Behandling av andra rubbningar i skelett och mineralmetabolism (dvs. funktionsrubbning på bisköldkörteln, D-hypovitaminos) kan påbörjas samtidigt som terapi med risedronatnatrium inleds.


Osteonekros i käken som vanligtvis sätts i samband med tandutdragning och/eller lokal infektion (inklusive osteomyelit) har rapporterats hos cancerpatienter som fått läkemedelsbehandling med bisfosfonater, främst givet intravenöst. Många av patienterna hade också fått behandling med cytostatika och kortikosteroider. Osteonekros i käken har också rapporterats hos patienter med osteoporos som fått orala bisfosfonater.


Tandundersökning med lämplig förebyggande tandvård bör övervägas innan behandling med bisfosfonater påbörjas hos patienter med samtidiga riskfaktorer (t.ex. cancer, cytostatikabehandling, strålbehandling, kortikosteroider, dålig munhygien).


Under behandlingen bör dessa patienter om möjligt undvika invasiv tandvård. För patienter som utvecklar osteonekros i käken under bisfosfonatbehandling kan oralkirurgi förvärra tillståndet. För patienter som behöver genomgå tandingrepp finns inga tillgängliga data som ger stöd för att utsättning av bisfosfonat skulle minska risken för osteonekros i käken.


Den behandlande läkarens kliniska bedömning bör ge underlag för en behandlingsstrategi för varje enskild patient baserad på en individuell risk-nyttabedömning.


Atypiska femurfrakturer


Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer har rapporterats vid behandling med bisfosfonater, främst hos patienter som behandlats under lång tid mot osteoporos. Dessa tvärgående eller korta, sneda frakturer kan inträffa var som helst längs femur, från strax under den mindre trokantern till strax ovanför epikondylerna.

Frakturerna inträffar efter minimalt eller inget trauma och en del patienter upplever smärta i lår eller ljumske, ofta förenat med röntgenologisk stressfraktur, veckor till månader före den kompletta femurfrakturen. Frakturerna är ofta bilaterala, därför bör motsatt femur undersökas hos patienter som behandlats med bisfosfonater och som har ådragit sig en fraktur i femurskaftet. Dålig läkning av dessa frakturer har också rapporterats. Utsättning av bisfosfonatbehandling hos patienter med misstänkt atypisk femurfraktur bör övervägas i avvaktan på utvärdering av patienten och baseras på en individuell nytta-risk-bedömning.


Patienter som behandlas med bisfosfonater bör uppmanas att rapportera smärta i lår, höft eller ljumske och varje patient med sådana symptom bör utredas med frågeställningen inkomplett femurfraktur.


Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tilllstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller malabsorption av glukos-galaktos.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Inga formella interaktionsstudier har utförts, men inga kliniskt relevanta interaktioner med andra läkemedel upptäcktes under de kliniska studierna.


I risedronatnatrium fas-III studier med daglig dosering vid osteoporos, rapporterades användning av acetylsalicylsyra eller NSAID hos 33 % respektive 45 % av patienterna. I fas III-studien för dosering en gång i veckan på postmenopausala kvinnor, rapporterades användning av acetylsalicyl-syra eller NSAID hos 57 % respektive 40 % av patienterna. Bland regelbundna användare av acetylsalicylsyra eller NSAID (3 eller fler dagar per vecka) var incidensen av övre gastrointestinala biverkningar hos patienter behandlade med risedronatnatrium liknande den hos kontrollpatienterna.


Om det anses lämpligt kan risedronatnatrium användas tillsammans med östrogentillskott (gäller endast för kvinnor).


Samtidigt intag av läkemedel innehållande polyvalenta katjoner (t.ex. kalcium, magnesium, järn och aluminium) stör upptaget av risedronatnatrium (se avsnitt 4.4).


Risedronatnatrium metaboliseras ej systemiskt, inducerar ej cytokrom P450-enzymer och har låg proteinbindning.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med risedronatnatrium saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd.

Djurstudier tyder på att små mängder risedronatnatrium passerar över i bröstmjölk.


Risedronatnatrium ska inte användas under graviditet eller av ammande kvinnor.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Risedronatnatrium har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.


4.8 Biverkningar


Risedronatnatrium har studerats i kliniska fas III-studier med över 15 000 patienter. Huvuddelen av biverkningarna i de kliniska studierna var milda till måttliga i allvarlighetsgrad och krävde inte att behandlingen avslutades.


Biverkningar som har rapporteras från fas III-studier på postmenopausala kvinnor med osteoporos, vilka behandlats med risedronatnatrium 5 mg dagligen (n=5020) eller placebo (n=5048) i upp till 36 månader, och som har möjligt eller troligt samband med risedronatnatriumbehandlingen anges nedan enligt följande konvention (inom parentes anges incidensen i risedronatnatriumgruppen jämfört med placebogruppen): Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10000, < 1/1000), mycket sällsynta (< 1/10000).


Centrala och perifera nervsystemet:

Vanliga: huvudvärk (1,8 % mot 1,4 %)


Ögon:

Mindre vanliga: irit*


Magtarmkanalen:

Vanliga: förstoppning (5,0 % mot 4,8 %), dyspepsi (4,5 % mot 4,1 %), illamående (4,3 % mot 4,0 %), buksmärtor (3,5 % mot 3,3 %), diarré (3,0 % mot 2,7 %)


Mindre vanliga: gastrit (0,9 % mot 0,7 %), esofagit (0,9 % mot 0,9 %, dysfagi (0,4 % mot 0,2 %),

duodenit (0,2 % mot 0,1 %), esofagussår (0,2 % mot 0,2 %)


Sällsynta: glossit (< 0,1 % mot 0,1 %), esofagusstriktur (< 0,1 % mot 0,0 %)


Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga: muskuloskeletal smärta (2,1 % mot 1,9 %)


Undersökningar

Sällsynta: onormala leverfunktionstester*


*Inga relevanta incidenser från fas III-studier på osteoporospatienter; frekvensen baserar sig på laboratoriefynd och biverkningsobservationer från tidigare kliniska studier.


I en ettårig, dubbelblind, multicenterstudie jämförande risedronatnatrium 5 mg dagligen (n=480) och risedronatnatrium 35 mg en gång i veckan (n = 485) hos postmenopausala kvinnor med osteoporos, var de allmänna säkerhets- och tolerabilitetsprofilerna likartade. Därutöver har följande biverkningar med möjligt eller troligt samband enligt prövare rapporterats (incidens högre i risedronat 35 mg gruppen än i risedronatnatrium 5 mg gruppen): gastrointestinala problem (1,6 % mot 1,0 %) och smärta (1,2 % mot 0,8 %).


I en två-årig studie på män med osteoporos var övergripande säkerhet och tolerabilitet likartad mellan behandlad grupp och placebobgrupp. Biverkningarna var överensstämmande med de som tidigare observerats hos kvinnor.


Laboratoriefynd: Tidig, övergående, asymptomatisk och lindrig minskning av serumkalcium och fosfatnivåer har observerats hos vissa patienter.

Följande ytterligare biverkningar har rapporterats efter godkännande för försäljning (frekvens sällsynt):
Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer (bisfosfonat klassbiverkning )

Följande biverkningar rapporterats efter godkännande för försäljning (ingen känd frekvans):


Ögon:

irit, uveit


Muskuloskeletala systemet och bindväv

osteonekros i käken


Hud och subkutan vävnad

överkänslighets- och hudreaktioner, inklusive angioödem, generaliserat utslag, urtikaria, bullösa

hudreaktioner och leukocytoklastisk vaskulit, varav vissa allvarliga inklusive enstaka fall av Stevens

Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys, håravfall


Immunsystemet

anafylaktiska reaktioner


Lever och gallvägar

allvarliga leverrubbningar. I de flesta av de rapporterade fallen behandlades patienterna även med andra läkemedel som är kända att orsaka leverrubbningar


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Ingen specifik information finns tillgänglig avseende behandling av överdosering med risedronatnatrium.


Minskning av serumkalcium kan förväntas efter betydande överdosering. Tecken och symtom på hypokalcemi kan också förekomma hos vissa av dessa patienter.


Mjölk eller antacida innehållande magnesium, kalcium eller aluminium ska ges för att binda risedronat och minska absorptionen av risedronatnatrium. I fall av betydande överdosering kan magsköljning övervägas för att avlägsna icke absorberat risedronatnatrium.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Bisfosfonater, ATC-kod: M05BA07


Verkningsmekanism

Risedronatnatrium är en pyridinylbisfosfonat som binds till hydroxyapatit i skelettet och hämmar osteoklastförmedlad benresorption. Benomsättningen sänks, medan osteoblastaktivitet och benmineralisering bibehålls.


Farmakodynamisk effekt

Vid prekliniska studier uppvisade risedronatnatrium kraftig antiosteoklastisk och antiresorptiv aktivitet och ökade på ett dosberoende sätt benmassa och biomekanisk skeletthållfasthet. Aktiviteten av risedronatnatrium bekräftades genom mätning av biokemiska markörer för benomsättning vid farmakodynamiska och kliniska studier. I studier på postmenopausala kvinnor observerades minskningar i biokemiska markörer för benomsättning inom 1 månad och de nådde sitt lägsta värde inom 3‑6 månader. Minskningar i biokemiska markörer var likartade för risedronatnatrium 35 mg en gång i veckan och risedronatnatrium 5 mg dagligen efter 12 månaders behandling.

I en studie på män med osteoporos observerades minskningar i biokemiska markörer för benomsättning som tidigast efter 3 månader och med fortsatt observation vid 24 månader.


Klinisk effekt och säkerhet

Behandling av postmenopausal osteoporos

Ett antal riskfaktorer såsom låg benmassa, låg benmineraldensitet, tidig menopaus, rökning samt osteoporos i släkten associeras med postmenopausal osteoporos. Den kliniska konsekvensen av osteoporos är frakturer. Risken för frakturer ökar med antalet riskfaktorer.


Baserat på BMD i ländrygg visade risedronatnatrium 35 mg (n = 485) terapeutiskt ekvivalens med risedronatnatrium 5 mg dagligen (n = 480) i en ettårig, dubbelblind, multicenterstudie av postmenopausala kvinnor med osteoporos.


Det kliniska programmet för risedronatnatrium med administrering en gång dagligen studerade effekten av risedronatnatrium på risken för höft- och kotfrakturer och innefattade postmenopausala kvinnor studerade tidigt och sent efter menopaus, med eller utan fraktur. Dagliga doser på 2,5 mg och 5 mg studerades och alla grupper, inklusive kontrollgrupperna, fick kalcium och vitamin D (om nivåerna var låga vid studiestart). Den absoluta och relativa risken för nya höft- och kotfrakturer uppskattades genom användning av ”tid-till-första-fraktur”-analys.


Två placebokontrollerade studier (n = 3661) omfattade postmenopausala kvinnor under 85 års ålder med kotfrakturer vid studiestart. Risedronatnatrium 5 mg per dag givet under 3 år minskade risken för nya kotfrakturer jämfört med kontrollgruppen. Hos kvinnor med åtminstone två eller åtminstone en kotfraktur var den relativa riskreduktionen 49 % respektive 41 % (incidensen av nya kotfrakturer med risedronatnatrium var 18,1 % respektive 11,3 % och med placebo 29,0 % respektive 16,3 %). Behandlingseffekten var synlig redan i slutet av det första behandlingsåret. Effekt visades också hos kvinnor med multipla frakturer vid studiestart. Risedronatnatrium 5 mg dagligen minskade också årlig längdminskning jämfört med kontrollgruppen.


Ytterligare två placebokontrollerade studier omfattade postmenopausala kvinnor över 70 år med eller utan kotfrakturer vid studiestart. Kvinnor 70‑79 år med lårbenshals-BMD T-score < -3 SD (tillverkarens intervall, dvs. -2,5 SD med NHANES III) och åtminstone en ytterligare riskfaktor inkluderades. Kvinnor ≥ 80 år kunde inkluderas i den mån de hade åtminstone en icke skelettbunden riskfaktor för höftfraktur eller låg bentäthet vid lårbenshalsen. Statistisk signifikans för effekten av risedronatnatrium jämfört med placebo nåddes endast då de två behandlingsgrupperna 2,5 mg och 5 mg poolades. Följande resultat är endast baserade på en a-posteriori-analys av undergrupper definierade genom klinisk praxis och aktuella definitioner av osteoporos:


Risedronatnatrium 5 mg per dag givet under 3 år ökade bentätheten (BMD) i ländrygg, lårbenshals, trokanter och handled och bentätheten av mittdiafysradius bibehölls jämfört med kontrollgruppen.


Efter 3 år med behandling med risedronatnatrium 5 mg dagligen gjordes en ettårsuppföljning utan behandling. Denna visade en snabb tillbakagång av den hämmande effekten av risedronatnatrium på benomsättningshastigheten.


Benbiopsiprover från postmenopausala kvinnor som behandlats med risedronatnatrium 5 mg per dag i 2 till 3 år visade en förväntad, måttlig minskning av benomsättning. Ben som bildades under behandlingen med risedronatnatrium hade normal lamellstruktur och benmineralisering. Dessa data tillsammans med en minskning av incidensen av osteoporosrelaterade kotfrakturer hos kvinnor med osteoporos tycks inte visa någon skadlig effekt på benkvaliteten.


Endoskopiska fynd från ett antal patienter med ett antal måttliga till allvarliga gastrointestinala besvär i både risedronatnatrium- och kontrollgruppen gav inga bevis för behandlingsrelaterade ulcerationer i ventrikel, duodenum eller esofagus i någon av grupperna även om duodenit var en sällsynt observation i risedronatnatriumgruppen.


Behandling av osteoporos hos män

Risedronatnatrium 35 mg en gång i veckan visade effekt hos män med osteoporos (åldersintervall 36 till 84 år) i en tvåårig, dubbelblind, placebokontrollerad studie på 284 patienter (risedronatnatrium 35 mg n = 191). Alla patienter fick tillägg av kalcium och vitamin D.


Ökningar av BMD observerades så tidigt som 6 månader efter behandlingsstart med risedronatnatrium. Risedronatnatrium 35 mg en gång i veckan gav ökning av BMD i ländrygg, lårbenshals, trokanter och höft jämfört med placebo efter 2 års behandling. Effekt mot frakturer undersöktes inte i denna studie.


Effekten på ben (ökning av BMD och minskning av BTM) av risedronatnatrium är likartad hos män och kvinnor.


Pediatrisk population

Säkerheten och effekten av risedronatnatrium har undersökts i en 3-årig studie (en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, flercentra, parallell gruppstudie på ett år som följdes av 2 år av open-label behandling) hos barn och ungdomar mellan 4 till under 16 år med mild till moderat osteogenesis imperfecta. I denna studie fick patienter som vägde mellan 10-30 kg 2,5 mg risedronat dagligen och patienter som vägde över 30 kg fick 5 mg risedronat dagligen.

Ett år in i studien, när den första randomiserade, dubbelblinda placebokontrollerade fasen var avslutad, observerades en statistiskt significant ökning av BMD i ländryggen i risedronatgruppen jämfört med placebogruppen. Emellertid observerades också ett ökat antal av åtminstone 1 ny morfometrisk (identifierad genom röntgen) kotfraktur i risedronatgruppen jämfört med placebogruppen. Under den dubbelblinda ettårsperioden rapporterade 30,9 % av patienterna i risedronatgruppen och 49,0% i placebogruppen kliniska frakturer. I open-label perioden när alla patienter fick risedronat (månad 12 till 36), rapporterades kliniska frakturer hos 65,3% av patienterna som initialt randomiserades till placebogruppen och hos 52,9% av patienterna som initialt randomiserades till risedronatgruppen. Totalt sett är resultaten otillräckliga för att stödja användning av risedronatnatrium hos barn och ungdomar med mild till moderat osteogenesis imperfecta.


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Absorption: Absorptionen efter en oral dos är relativt snabb (tmax ~1 timme) och är oberoende av dos i det område som studerades (singeldosstudie, 2,5 till 30 mg; multipla dosstudier, 2,5 till 5 mg dagligen och upp till 50 mg doserat en gång i veckan). Medelvärdet för oral biotillgänglighet för tabletten är 0,63 % och minskar då risedronat-natrium administreras tillsammans med föda. Biotillgängligheten var liknande hos män och kvinnor.


Distribution: Medelvärdet för distributionsvolymen vid steady state är 6,3 l/kg hos människor. Plasmaproteinbindningen är ca 24 %.


Metabolism: Det finns inga bevis för att risedronatnatrium metaboliseras systemiskt.


Elimination: Ungefär hälften av den absorberade dosen utsöndras i urinen inom 24 timmar och 85 % av en intravenös dos återfinns i urinen efter 28 dagar. Medelvärdet för njurclearance är 105 ml/minut och medelvärdet för totalclearance är 122 ml/minut, där skillnaden förmodligen kan tillskrivas clearance beroende på upptag i skelettet. Njurclearance är inte beroende av koncentrationen och det finns ett linjärt samband mellan njurclearance och kreatininclearance.

Icke absorberat risedronatnatrium elimineras oförändrat i avföringen. Efter oral administrering uppvisar koncentration-tidsprofilen tre eliminationsfaser med en slutlig halveringstid på 480 timmar.


Särskilda grupper:

Äldre: Ingen dosjustering är nödvändig.


Acetylsalicylsyra/NSAID-användare: Bland regelbundna användare av acetylsalicylsyra eller NSAID (3 eller fler dagar per vecka) var incidensen av övre gastrointestinala biverkningar hos patienter behandlade med risedronatnatrium liknande den hos kontrollpatienterna (se avsnitt 4.5).


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


I toxikologiska studier i råtta och hund sågs dosberoende levertoxiska effekter av risedronatnatrium, i första hand som enzymstegringar med histologiska förändringar hos råtta. Den kliniska relevansen av dessa fynd är okänd. Testistoxicitet förekom hos råtta och hund vid betydligt högre exponering än terapeutisk exponering hos människa. Dosrelaterad incidens av övre luftvägsirritation observerades ofta hos gnagare. Liknande effekter har setts med andra bisfosfonater. Effekter på de nedre luftvägarna observerades även i långtidsstudier på gnagare. Den kliniska betydelsen av detta är oklar. I reproduktionstoxikologiska studier vid exponeringar nära klinisk exponering sågs ossifikationsförändringar i sternum och/eller skallen hos foster från behandlade råttor samt hypokalcemi och dödsfall hos dräktiga honor som tilläts föda. Det fanns inga bevis för teratogenes vid 3,2 mg/kg/dag hos råtta och 10 mg/kg/dag hos kanin, dock var data tillgängliga endast på ett mindre antal kaniner.

Maternell toxicitet förhindrade studier av högre doser. Studier avseende genotoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.



6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Tablettkärna:

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa

Kroskarmellosnatrium

Magnesiumstearat


Filmdragering:

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Makrogol

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


2 år.


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsanvisningar.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


Aluminium/PVC-blister.


Förpackningsstorlekar: Blisterförpackningar med 4 eller 12 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Cipla Europe NV

Uitbreidingstraat 80

2600 Antwerpen

Belgien


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


50166


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


2014-12-17/


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2014-12-17

9