Trileptal

Information för alternativet: Trileptal 60 Mg/Ml Oral Suspension, visar 2 alternativ

Läkemedelsverket 2013-09-23

Produktresumé

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Trileptal 60 mg/ml oral suspension

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 ml oral suspension innehåller 60 mg oxkarbazepin.

Hjälpämnen: Varje ml innehåller också 0,30 mg propylparahydroxibensoat (E 216), 1,20 mg metylparahydroxibensoat (E 218), 250 mg sorbitol 70 % flytande (icke-kristalliserande) och 0,9 mg etanol.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Oral suspension.

Beige-vit till lätt rödbrunfärgad oral suspension.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Trileptal är indicerat för behandling av partiella anfall med eller utan sekundärt generaliserade tonisk-kloniska anfall.

Trileptal är indicerat att användas i monoterapi eller som tilläggsbehandling hos vuxna och barn från 6 års ålder och uppåt.

4.2 Dosering och administreringssätt

I såväl monoterapi som tilläggsbehandling inleds Trileptal-behandlingen med en kliniskt effektiv dos uppdelad på två doseringstillfällen. Dosen kan ökas beroende på det kliniska svaret. När andra antiepileptika ersätts med Trileptal, bör dosen av det andra preparatet/de andra preparaten minskas gradvis i samband med att Trileptal-behandlingen inleds. Vid tilläggsbehandling, då patientens totala tillförsel av antiepileptika är ökad, kan dosen av andra antiepileptika behöva minskas och/eller Trileptal-dosen ökas i långsammare takt (se avsnitt 4.5).

Trileptal kan tas såväl med som utan föda.

Förskriven dos av Trileptal oral suspension ska anges i milliliter (se nedan tabell som konverterar dosen milligram till milliliter). Den förskrivna dosen i milliliter avrundas till närmaste 0,5 ml.

Doserna i tabellen nedan är endast tillämpliga för patienter från 6 års ålder och uppåt. Doserna ska administreras två gånger per dag.

Dos i milligram (att ges två gånger dagligen)	Dos i milliliter (att ges två gånger dagligen)
45 - 75 mg	1,0 ml
76 - 105 mg	1,5 ml
106 - 135 mg	2,0 ml
136 - 165 mg	2,5 ml
166 - 195 mg	3,0 ml
196 - 225 mg	3,5 ml
226 - 255 mg	4,0 ml
256 – 285 mg	4,5 ml
286 – 315 mg	5,0 ml
316 – 345 mg	5,5 ml
346 – 375 mg	6,0 ml
376 – 405 mg	6,5 ml
406 – 435 mg	7,0 ml
436 – 465 mg	7,5 ml
466 – 495 mg	8,0 ml
496 – 525 mg	8,5 ml
526 – 555 mg	9,0 ml
556 – 585 mg	9,5 ml
586 – 615 mg	10,0 ml
616 – 645 mg	10,5 ml
646 – 675 mg	11,0 ml
676 – 705 mg	11,5 ml
706 – 735 mg	12,0 ml
736 – 765 mg	12,5 ml
766 – 795 mg	13,0 ml
796 – 825 mg	13,5 ml
826 – 855 mg	14,0 ml
856 – 885 mg	14,5 ml
886 – 915 mg	15,0 ml
916 – 945 mg	15,5 ml
946 – 975 mg	16,0 ml
976 – 1 005 mg	16,5 ml
1 006 – 1 035 mg	17,0 ml
1 036 – 1 065 mg	17,5 ml
1 066 – 1 095 mg	18,0 ml
1 096 – 1 125 mg	18,5 ml
1 126 – 1 155 mg	19,0 ml
1 156 – 1 185 mg	19,5 ml
1 186 – 1 215 mg	20,0 ml

Innan användning ska flaskan med Trileptal oral suspension skakas väl och dosen därefter omedelbart mätas upp. Den förskrivna dosen av oral suspension, ska dras ut ur flaskan med hjälp av den spruta som finns i förpackningen. Trileptal oral suspension kan sväljas direkt från sprutan eller kan blandas i ett litet glas med vatten innan administrationen. Efter varje användningstillfälle, ska flaskan stängas och utsidan av sprutan torkas av med en pappersnäsduk.

Trileptal oral suspension och Trileptal tabletter kan bytas ut mot varandra i motsvarande doser.

Följande doseringsrekommendationer gäller för alla typer av patienter, med undantag för de med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2). För att optimera Trileptal-behandlingen är det inte nödvändigt att göra plasmakoncentrationsbestämningar.

Vuxna

Monoterapi

Trileptal bör ges i en begynnelsedos på 600 mg/dag (8-10 mg/kg/dag), uppdelad på två doseringstillfällen. Om det är kliniskt motiverat kan dosen ökas stegvis med högst 600 mg/dag med ungefär en veckas mellanrum från startdosen för att uppnå det önskade kliniska svaret. Terapeutisk effekt ses vid doser mellan 600 mg/dag och 2 400 mg/dag.

I kontrollerade monoterapistudier på patienter som ej stod på antiepileptisk behandling har 1 200 mg/dag visats vara en effektiv dos. Hos refraktära patienter som ställts om från andra antiepileptika till Trileptal i monoterapi har en dos på 2 400 mg/dag visats vara effektiv. Under kontrollerade förhållanden på sjukhus har dosökningar på upp till 2 400 mg/dag genomförts under en period på 48 timmar.

Tilläggsbehandling

I en kontrollerad studie med kombinationsbehandling visades effekt vid doser mellan 600 och 2 400 mg/dag. Flertalet patienter tolererade dock inte den högsta dosen (2 400 mg/dag) utan dosreduktion av övriga antiepileptiska läkemedel, framför allt på grund av CNS-relaterade biverkningar.

Högre doser än 2 400 mg/dag har inte studerats systematiskt i kliniska prövningar.

Äldre

Dosjustering rekommenderas hos äldre patienter med nedsatt njurfunktion (se Patienter med nedsatt njurfunktion). För patienter med risk att utveckla hyponatremi se avsnitt 4.4.

Barn

I såväl monoterapi som tilläggsbehandling bör behandling med Trileptal inledas med en dos på 8-10 mg/kg/dag, uppdelad på två doseringstillfällen. I kombinationsbehandling har terapeutisk effekt uppnåtts vid genomsnittliga underhållsdoser kring 30 mg/kg/dag. Om det är kliniskt motiverat kan dosen ökas stegvis med högst 10 mg/kg/dag, med ungefär en veckas mellanrum från startdosen, till en maximal dos på 46 mg/kg/dag för att uppnå det önskade kliniska svaret (se avsnitt 5.2).

Trileptal rekommenderas till barn från 6 års ålder och uppåt. Säkerhet och effekt har utvärderats i kontrollerade kliniska studier hos ca 230 barn under 6 år (ned till 1 månad). Trileptal rekommenderas inte för barn yngre än 6 år då säkerhet och effekt inte har visats tillfredsställande.

Ovan angivna dosrekommendationer (vuxna, äldre, barn) baseras på de doser som studerats i kliniska prövningar hos alla åldersgrupper. Emellertid kan en lägre initialdos övervägas om det är lämpligt.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Inga dosjusteringar krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Trileptal har inte undersökts på patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion, därför bör försiktighet iakttas när administrering sker vid kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Hos patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än 30 ml/min) bör Trileptalbehandling sättas in med hälften av normal startdos (300 mg/dag) och ökas i intervall om minst en vecka för att uppnå önskad klinisk effekt (se avsnitt 5.2).

Dosökning hos patienter med nedsatt njurfunktion kan kräva noggrannare observation.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något av hjälpämnena.

4.4 Varningar och försiktighet

Överkänslighet

Typ I (omedelbara) överkänslighetsreaktioner inklusive utslag, pruritus, urtikaria, angioödem samt anafylaxi har rapporterats efter läkemedlets godkännande. Fall av anafylaxi och angioödem i larynx, glottis, läppar och ögonlock har rapporterats hos patienter när de tagit den första eller nästkommande doser av Trileptal. Om en patient utvecklar dessa reaktioner efter behandling med Trileptal bör läkemedlet sättas ut och en alternativ behandling sättas in.

Patienter som uppvisat överkänslighetsreaktioner mot karbamazepin måste informeras om att ungefär 25-30% av dessa patienter kan råka ut för överkänslighetsreaktioner (t ex allvarliga hudreaktioner) även vid användning av Trileptal (se avsnitt 4.8).

Överkänslighetsreaktioner, inklusive överkänslighetsreaktioner av multi-organ karaktär, kan även inträffa hos patienter utan tidigare överkänslighet mot karbamazepin. Dessa reaktioner kan påverka hud, lever, blod och lymfsystemet eller andra organ, antingen enskilt eller tillsammans som del av en systemisk reaktion (se avsnitt 4.8). Generellt gäller att Trileptal omgående ska utsättas om symtom som tyder på överkänslighetsreaktion uppträder.

Hudeffekter

Allvarliga hudreaktioner, inklusive Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom) och erythema multiforme, har i mycket sällsynta fall rapporterats i samband med användning av Trileptal. Patienter med allvarliga hudreaktioner kan kräva sjukhusvård, eftersom dessa tillstånd kan vara livshotande och i mycket sällsynta fall dödliga. Fall associerade med Trileptal har inträffat både hos barn och vuxna. Mediantiden till debut var 19 dagar. Ett flertal isolerade fall med recidiv av den allvarliga hudreaktionen vid återinsättande av Trileptal har rapporterats. Patienter som utvecklar hudreaktioner av Trileptal ska utvärderas omgående och Trileptal ska omedelbart sättas ut, såvida det inte är klarlagt att hudutslaget inte är läkemedelsrelaterat. Om behandlingen sätts ut, ska man överväga att ersätta Trileptal med andra antiepileptika för att undvika anfall vid utsättning. Trileptal ska inte återinsättas hos patienter som avbrutit behandlingen på grund av en överkänslighetsreaktion (se avsnitt 4.3).

Allel HLA-B*1502 – i hankinesisk, thailändsk och andra asiatiska populationer

HLA-B*1502 hos individer av hankinesiskt eller thailändskt ursprung har visats ha ett starkt samband med risken för att utveckla den svåra hudreaktionen Stevens-Johnson syndrom (SJS) vid behandling med karbamazepin. Den kemiska strukturen för oxkarbazepin liknar den för karbamazepin och det är möjligt att patienter som är HLA-B*1502-positiva också kan riskera att få SJS vid behandling med oxkarbazepin. Det finns vissa uppgifter som tyder på att det finns ett sådant samband med oxkarbazepin. Prevalensen för bärare av HLA-B*1502 är ungefär 10% i den hankinesiska och thailändska populationen. Om möjligt bör dessa individer screenas för denna allel innan man börjar behandlingen med karbamazepin eller kemiskt närbesläktad aktiv substans. Om patienter med asiatiskt ursprung visar positivt testresultat för HLA-B*1502-allelen, kan användning av oxkarbazepin övervägas om nyttan bedöms överväga riskerna.

På grund av prevalensen av denna allel i andra asiatiska populationer (t.ex. över 15 % i Filippinerna och Malaysia) kan genetisk testning på riskgrupper för förekomst av HLA-B*1502 övervägas.

Prevalensen av allelen HLA-B*1502 är försumbar i t ex populationer av europeisk härkomst, afrikaner, latinamerikaner, japaner och koreaner (mindre än 1%).

Allel HLA-A*3101 – Europeisk härkomst och japansk population

Det finns vissa uppgifter som tyder på att HLA-A*3101 är associerad med en ökad risk för karbamazepin-inducerade hudbiverkningar hos individer med europeisk härkomst och japaner. Dessa biverkningar inkluderar SJS, TEN, läkemedelsutslag med eosinofili (DRESS), samt de mindre allvarliga biverkningarna akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP) och makulopapulösa utslag.

Frekvensen av allelen HLA-A*3101 varierar brett mellan etniska populationer. Allel HLA-A*3101 har en prevalens på 2 till 5% i europeiska populationer och omkring 10% i den japanska populationen.

Förekomsten av allel HLA-A*3101 kan öka risken för karbamazepin-inducerade hudreaktioner (vanligtvis mindre allvarliga) från 5,0% i den genomsnittliga populationen till 26,0% bland individer med europeisk härkomst. Dess frånvaro kan däremot minska risken från 5,0% till 3,8%.

Det finns otillräckliga data som stöder en rekommendation för screening av HLA-A*3101 innan behandling med karbamazepin eller kemiskt närbesläktad substans påbörjas.

Om patienter av europeiskt eller japanskt ursprung visar sig bära på allel HLA-A*3101 kan användning av karbamazepin eller kemiskt närbesläktad substans övervägas om nyttan bedöms överväga riskerna.

Hyponatremi

Natriumnivåer i serum understigande 125 mmol/l, vilket i allmänhet är asymtomatiskt och inte kräver justering av behandlingen, har observerats hos upp till 2,7% av Trileptal-behandlade patienter. Erfarenheter från kliniska prövningar visar att natriumnivåerna i serum återgick till det normala när Trileptal-dosen minskades, preparatet sattes ut eller när patienten fick konservativ behandling(t ex begränsning av vätskeintag). Hos patienter med tidigare njuråkommor associerade med låga natriumnivåer eller hos patienter som samtidigt behandlas med natriumsänkande läkemedel (t ex diuretika, desmopressin) liksom NSAID-preparat (t ex indometacin) bör serum-natrium nivåerna mätas innan behandlingen påbörjas. Därefter bör natriumnivån i serum mätas efter ungefär två veckor och en gång i månaden under de tre första månaderna av behandlingen eller vid kliniskt behov. Dessa riskfaktorer kan gälla framför allt äldre patienter. Hos patienter som redan står på Trileptal vid insättande av natriumsänkande läkemedel ska samma regler för mätning av natriumnivåer gälla. Generellt gäller att om symtom på hyponatremi uppstår under behandling med Trileptal (se avsnitt 4.8) bör mätning av serum-natrium övervägas. Hos övriga patienter kan mätning av natriumnivåer i serum ingå som en del av de rutinmässiga laboratorieproverna.

Alla patienter med hjärtinsufficiens och sekundär hjärtsvikt ska regelbundet genomgå viktkontroll för att fastställa om vätskeretention inträffat. Vid fall av vätskeretention eller försämring av hjärtfunktionen bör natriumnivån i serum mätas. Om hyponatremi observeras är det viktigt att begränsa vätskeintaget. Eftersom oxkarbazepin i mycket sällsynta fall kan leda till försämring av hjärtats retledningsförmåga, ska patienter med tidigare konduktionsstörningar (t ex AV-block, arytmi) följas noggrant.

Leverfunktion

Mycket få fall av hepatit har rapporterats, vilka i de flesta fall läkte ut. När leverpåverkan misstänks bör leverfunktionsprov utföras och utsättande av Trileptal övervägas.

Hematologiska effekter

Mycket sällsynta rapporter om agranulocytos, aplastisk anemi och pancytopeni har setts hos patienter som behandlats med Trileptal efter godkännandet (se avsnitt 4.8). Utsättande av läkemedlet bör övervägas om tecken på signifikant benmärgsdepression utvecklas.

Självmordsbeteende

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlas med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk för oxkarbazepin.

Därför ska patienter övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår.

Hormonella antikonceptionsmedel

Kvinnliga patienter i fertil ålder måste göras uppmärksamma på att samtidig användning av Trileptal och hormonella antikonceptionsmedel kan göra antikonceptionsmedel av denna typ ineffektiva (se avsnitt 4.5). Kompletterande icke-hormonellt skydd mot graviditet rekommenderas vid behandling med Trileptal.

Alkohol

Försiktighet måste iakttas vid alkoholförtäring i kombination med Trileptalbehandling, på grund av möjlig additiv sederande effekt.

Utsättande

I likhet med alla andra antiepileptika, ska Trileptal sättas ut stegvis för att minimera risken för ökad anfallsfrekvens.

Annat

Trileptal oral suspension innehåller etanol, mindre än 100 mg per dos. Den innehåller också parabener vilka kan framkalla allergiska reaktioner (möjligen försenade sådana) samt sorbitol och bör därför inte administreras till patienter med ärftlighet för fruktosintolerans.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Enzyminduktion

In vitro och in vivo är oxkarbazepin och dess farmakologiskt aktiva metabolit (monohydroxiderivat, MHD) svaga inducerare av cytokrom P450-enzymerna CYP3A4 och CYP3A5, vilka ansvarar för metabolismen av ett stort antal läkemedel, t ex immunosuppressiva medel (t ex ciklosporin, takrolimus), perorala antikonceptionsmedel (se nedan) och vissa andra antiepileptika (t ex karbamazepin). Detta resulterar i lägre plasmakoncentration av dessa läkemedel (se nedan tabellöversikt av resultaten med andra antiepileptiska läkemedel).

Oxkarbazepin och MHD är svaga inducerare av UDP-glukuronyltransferaser in vitro (effekterna på specifika enzymer i denna familj är inte kända). Oxkarbazepin och MHD kan därför ha en svag inducerande effekt in vivo på metabolismen av läkemedel som huvudsakligen elimineras genom konjugering via UDP-glukuronyltransferas. När man startar behandling med Trileptal eller ändrar dosen, kan det ta 2 till 3 veckor att nå den nya graden av induktion.

Om behandlingen med Trileptal sätts ut, kan en dosreduktion av samtidiga läkemedel vara nödvändig och ska avgöras utifrån klinisk monitorering och/eller plasmanivåmonitorering. Induktionen avtar sannolikt gradvis under 2 till 3 veckor efter utsättning.

Hormonella antikonceptionsmedel: Trileptal har visats påverka de båda komponenterna etinylöstradiol (EÖ) och levonorgestrel (LNG) i perorala antikonceptionsmedel. De genomsnittliga AUC-värdena för EÖ och LNG minskade med 48-52% respektive 32-52%. Således kan samtidig användning av Trileptal och hormonella antikonceptionsmedel göra dessa antikonceptionsmedel ineffektiva (se avsnitt 4.4). Andra pålitliga antikonceptionsmetoder bör användas.

Enzymhämning

Oxkarbazepin och MHD hämmar CYP2C19. Interaktioner kan därför uppkomma vid samtidig behandling med höga doser Trileptal och andra läkemedel som huvudsakligen metaboliseras av CYP2C19 (t ex fenytoin). Plasmanivåer av fenytoin ökade med upp till 40% när Trileptal gavs i doser över 1 200 mg/dygn (se nedan tabellöversikt av resultaten med andra antikonvulsiva). I sådana fall kan en dosreducering av samtidigt administrerat fenytoin behövas (se avsnitt 4.2).

Antiepileptika

Potentiella interaktioner mellan Trileptal och andra antiepileptika har bedömts i kliniska studier. Effekten av dessa interaktioner på genomsnittlig AUC och C_min sammanfattas i nedanstående tabell.

Översikt över interaktioner mellan Trileptal och andra antiepileptika

Samtidigt administrerat antiepileptikum	Trileptals påverkan på det andra antiepileptiska läkemedlet	Det andra antiepileptiska läkemedlets påverkan på MHD
	Koncentration	Koncentration
Karbamazepin	0-22% minskning (30% ökning av karbamazepin-epoxid)	40% minskning
Klobazam	Ej undersökt	Ingen påverkan
Felbamat	Ej undersökt	Ingen påverkan
Lamotrigin	Svag minskning*	Ingen påverkan
Fenobarbital	14-15% ökning	30-31% minskning
Fenytoin	0-40% ökning	29-35% minskning
Valproinsyra	Ingen påverkan	0-18% minskning

* Preliminära resultat tyder på att oxkarbazepin kan resultera i lägre koncentrationer av lamotrigin, möjligtvis av betydelse för barn, men oxkarbazepins interaktionspotential verkar vara lägre än vad som ses vid samtidig medicinering av enzyminducerande läkemedel (karbamazepin, fenobarbital och fenytoin).

Starka inducerare av cytokrom P450-enzymer (dvs karbamazepin, fenytoin och fenobarbital) har visats minska plasmanivåerna av MHD (29-40%) hos vuxna. Hos barn i åldern 4 till 12 år, ökade MHDs clearance med ungefär 35% när en av de tre enzyminducerande antiepileptika gavs samtidigt jämfört med monoterapi.

Samtidig behandling med Trileptal och lamotrigin har associerats med en ökad risk för biverkningar (illamående, somnolens, yrsel och huvudvärk). När en eller flera antiepileptika administreras samtidigt med Trileptal, bör en noggrann dosjustering och/eller plasmanivåmonitorering övervägas från fall till fall, speciellt hos pediatriska patienter som samtidigt behandlas med lamotrigin.

Ingen autoinduktion har observerats med Trileptal.

Andra läkemedelsinteraktioner

Cimetidin, erytromycin, viloxazin, warfarin och dextropropoxifen hade ingen effekt på MHDs farmakokinetik

Interaktioner mellan oxkarbazepin och MAO-hämmare är teoretiskt möjligt baserat på strukturella likheter mellan oxkarbazepin och tricykliska antidepressiva.

Patienter som behandlas med tricykliska antidepressiva var inkluderade i kliniska prövningar utan att någon kliniskt relevant interaktion observerades.

Litium i kombination med oxkarbazepin kan ge ökad risk för neurotoxicitet.

4.6 Graviditet och amning

Graviditet

Allmän risk relaterad till epilepsi och antiepileptika:

Det har visats att hos barn till kvinnor med epilepsi är förekomsten av missbildningar två till tre gånger högre än den hos normalpopulationen på ungefär 3%. Hos den behandlade populationen, har en ökning av missbildningar noterats vid polyterapi, men i vilken utsträckning det är behandlingen och/eller sjukdomen som är orsaken har inte klarlagts.

Effektiv antiepileptisk behandling ska ej avbrytas, eftersom en försämring av sjukdomstillståndet är skadligt både för modern och fostret.

Risker relaterade till oxkarbazepin:

Kliniska data från exponering under graviditet är fortfarande otillräckliga för att kunna utvärdera den teratogena potentialen av oxkarbazepin. I djurstudier har en ökad embryomortalitet, försenad tillväxt och missbildningar observerats vid doser som är toxiska för modern (se avsnitt 5.3).

Med beaktande av ovanstående data:

Om kvinnor som behandlas med Trileptal blir gravida eller planerar att bli gravida, ska användningen av detta läkemedel noggrant utvärderas igen. Minsta effektiva dos ska ges och monoterapi eftersträvas så långt det är möjligt, åtminstone under de tre första månaderna av graviditeten.
Patienter bör upplysas om den ökade risken för missbildningar och även erbjudas fosterdiagnostik.
Under graviditet ska inte effektiv antiepileptisk behandling avbrytas, eftersom en försämring av sjukdomstillståndet är skadligt både för modern och fostret.

Övervakning och prevention:

Antiepileptika kan bidra till folsyrabrist, vilket möjligen kan vara en bidragande orsak till fostermissbildning. Folsyratillskott rekommenderas före och under graviditeten. Eftersom effekten av detta tillskott inte är bevisad, kan fosterdiagnostik erbjudas även till kvinnor som ges folsyratillskott.

Data från ett begränsat antal kvinnor tyder på att plasmanivåer av oxkarbazepins aktiva metabolit, 10-monohydroxiderivat (MHD) gradvis kan minska under graviditeten. Det rekommenderas därför att det kliniska svaret övervakas noga hos kvinnor som behandlas med Trileptal under graviditet för att säkerställa att tillfredställande anfallskontroll upprätthålls. Bestämning av förändringar i MHD-plasmakoncentrationer bör övervägas. Om dosökning har skett under graviditet kan bestämning av plasmanivåer av MHD också övervägas post partum.

Hos det nyfödda barnet:

Blödningar hos det nyfödda barnet orsakade av antiepileptika har rapporterats. Som en försiktighetsåtgärd bör K₁-vitamin administreras i förebyggande syfte under de sista veckorna av graviditeten samt till det nyfödda barnet.

Amning

Oxkarbazepin och dess aktiva metabolit (MHD) passerar över i bröstmjölk hos människa. En kvot mellan koncentrationen i mjölk och plasma på 0,5 visades för båda substanserna. Effekterna på ett spädbarn som exponeras för Trileptal på detta sätt är inte kända. Trileptal bör därför inte användas under amning.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Behandling med Trileptal har förknippats med biverkningar såsom yrsel eller somnolens (se avsnitt 4.8). Patienter bör därför upplysas om att den fysiska och/eller mentala förmåga som krävs för bilkörning och handhavande av maskiner kan vara nedsatt.

4.8 Biverkningar

De mest frekvent rapporterade biverkningarna är somnolens, huvudvärk, yrsel, diplopi, illamående, kräkningar och trötthet som uppstår hos mer än 10% av patienterna.

Biverkningsprofilen för varje organsystem baseras på biverkningar, som noterats i kliniska prövningar, och som bedömts vara relaterade till Trileptal. Dessutom har hänsyn tagits till kliniskt betydelsefulla rapporter om biverkningar från kända behandlingsprogram och erfarenheter från behandling efter godkännandet.

Frekvensskattning*: mycket vanlig: ≥ 1/10; vanlig: ≥ 1/100 - < 1/10; mindre vanlig: ≥ 1/1 000 - < 1/100; sällsynt: ≥ 1/10 000 - < 1/1000; mycket sällsynt: < 1/10 000;ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Blodet och lymfsystemet
Mindre vanliga	leukopeni.
Mycket sällsynta	trombocytopeni.
Ingen känd frekvens	benmärgsdepression, aplastisk anemi, agranulocytos, pancytopeni, neutropeni.
Immunsystemet
Mycket sällsynta	överkänslighetsreaktioner^#.
Ingen känd frekvens	anafylaktiska reaktioner, läkemedelsutslag med eosinofili (DRESS)**.
Metabolism och nutrition
Vanliga	hyponatremi.
Mycket sällsynta Ingen känd frekvens	hyponatremi associerad med symtom i form av kramper, konfusion, medvetandesänkning, encefalopati (se även Centrala och perifera nervsystemet för ytterligare biverkningar), synrubbningar (t ex dimsyn), kräkningar, illamående^†. hypotyreoidism.
Psykiska störningar
Vanliga	konfusionstillstånd, depression, apati, agitation (t ex nervositet), affekt labilitet.
Centrala och perifera nervsystemet
Mycket vanliga	somnolens, huvudvärk, yrsel.
Vanliga	ataxi, tremor, nystagmus, koncentrationssvårigheter, amnesi.
Ögon
Mycket vanliga	diplopi.
Vanliga	dimsyn, synrubbning.
Öron och balansorgan
Vanliga	vertigo.
Hjärtat
Mycket sällsynta	arytmier, AV-block.
Blodkärl
Ingen känd frekvens	hypertension.
Magtarmkanalen
Mycket vanliga	illamående, kräkningar.
Vanliga	diarré, förstoppning, buksmärtor.
Mycket sällsynta	pankreatit och/eller förhöjda lipaser och/eller amylaser.
Lever och gallvägar
Mycket sällsynta	hepatit.
Hud och subkutan vävnad
Vanliga	utslag, alopeci, akne.
Mindre vanliga	urtikaria.
Mycket sällsynta	angioödem, Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom), erythema multiforme (se avsnitt 4.4).
Ingen känd frekvens	akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP)**.
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mycket sällsynta	systemisk lupus erythematosus.
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrationsstället
Mycket vanliga	trötthet.
Vanliga	asteni.
Undersökningar
Mindre vanliga Ingen känd frekvens	förhöjda leverenzymer, förhöjda alkaliska fosfataser i blodet. minskade T4-nivåer (oklar klinisk signifikans).

* enligt CIOMS III frekvensklassifikation

^†I mycket sällsynta fall kan kliniskt signifikant hyponatremi (natrium <125 mmol/l) utvecklas under behandling med Trileptal. Vanligen inträffade detta under behandlingens 3 första månader, även om det fanns patienter som utvecklade natriumnivåer i serum understigande 125 mmol/l först efter mer än 1 år efter behandlingens början (se avsnitt 4.4).

**Biverkningar från spontana rapporter och fall beskrivna i litteraturen (ingen känd frekvens)

Följande biverkningar har inkommit efter lansering av Trileptal via spontana fallrapporter och litteraturfall. Eftersom dessa biverkningar har rapporteras frivilligt från en population av okänd storlek är det inte möjligt att beräkna frekvensen på ett tillförlitligt sätt varför den kategoriseras som ingen känd frekvens.

^#Överkänslighetsreaktioner (inklusive överkänslighetsreaktioner av multi-organ karaktär) karaktäriserade av hudutslag, feber. Andra organ eller system kan påverkas t ex blod och lymfsystem (t ex eosinofili, trombocytopeni, leukopeni, lymfadenopati, splenomegali), lever (t ex avvikande leverfunktionsvärden, hepatit), muskler och leder (t ex ledsvullnad, muskelsmärtor, ledsmärtor), nervsystem (t ex leverencefalopati), njurar (t ex proteinuri, interstitiell nefrit, njursvikt), lungor (t ex dyspné, lungödem, astma, bronkialspasm, interstitiell lungsjukdom), angioödem.

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Det har kommit rapporter om sänkning av benmineraldensitet, osteopeni, osteoporos och frakturer hos patienter som står på långtidsbehandling med Trileptal Mekanismen, genom vilken Trileptal påverkar benmetabolismen, har inte identifierats.

4.9 Överdosering

Enstaka fall av överdosering har rapporterats. Högsta dokumenterade dos är cirka 24 gram. Samtliga patienter blev återställda efter symtomatisk behandling. Symtomen på överdosering innefattar somnolens, yrsel, illamående, kräkningar, hyperkinesi, hyponatremi, ataxi och nystagmus. Det finns ingen specifik antidot. Symtomatisk och understödjande behandling bör ges utifrån vad situationen kräver. Avlägsnande av läkemedlet genom ventrikelsköljning och/eller inaktivering genom tillförsel av aktivt kol bör övervägas.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antiepileptika, ATC-kod N03AF02

Farmakodynamiska effekter

Den farmakologiska effekten hos oxkarbazepin utövas främst genom metaboliten MHD (se avsnitt 5.2). Verkningsmekanismen hos oxkarbazepin och MHD anses huvudsakligen basera sig på blockering av spänningskänsliga natriumkanaler, vilket i sin tur leder till stabilisering av hyperexciterade nervcellsmembraner, inhibering av repetitiva neuronala urladdningar samt minskning av de synaptiska impulsernas fortledning. Dessutom kan även ökad kaliumkonduktans och modulering av högspänningsaktiverade kalciumkanaler bidra till de antikonvulsiva effekterna. Inga signifikanta interaktioner med bindningsställen för hjärnans neurotransmittorer eller modulatorer har observerats.

Oxkarbazepin och dess aktiva metabolit, MHD, är potenta och effektiva antikonvulsiva substanser hos försöksdjur. I djurförsök förhindrade substanserna uppkomsten av generaliserade tonisk-kloniska anfall och, i mindre grad, kloniska anfall hos gnagare, samt stoppade eller minskade frekvensen av kroniskt recidiverande partiella anfall hos Rhesusapor med aluminiumimplantat. Ingen toleransutveckling (dvs försvagning av den antikonvulsiva aktiviteten) mot tonisk-kloniska anfall observerades när möss och råttor behandlades dagligen i 5 dagar respektive 4 veckor med oxkarbazepin eller MHD.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Vid peroral tillförsel av Trileptal tabletter absorberas oxkarbazepin fullständigt och metaboliseras i hög grad till sin farmakologiskt aktiva metabolit (MHD).

Då Trileptal 600 mg oral suspension gavs i engångsdos till friska, frivilliga män, som var fastande, var det genomsnittliga C_max-värdet för MHD 24,9 mikromol/l, med motsvarande median t_max på 6 timmar.

I en massbalansstudie på människa var det bara 2% av den totala radioaktiviteten i plasma som utgjordes av oförändrat oxkarbazepin, ungefär 70% återfanns som MHD, och återstoden kunde tillskrivas mindre betydande sekundära metaboliter, vilka snabbt eliminerades.

Födointag har ingen effekt på absorptionshastighet och -grad för oxkarbazepin, varför Trileptal kan tas med eller utan samtidigt intag av föda.

Distribution

Skenbar distributionsvolym för MHD är 49 liter.

Ungefär 40% av MHD är bundet till serumproteiner, i första hand till albumin. Bindningsgraden var oberoende av serumkoncentrationen inom det terapeutiska koncentrationsområdet. Oxkarbazepin och MHD binder inte till surt alfa-1-glykoprotein.

Oxkarbazepin och dess aktiva metabolit MHD passerar placenta. I ett fall var plasmakoncentrationen av MHD likartad hos modern och det nyfödda barnet.

Biotransformation

Oxkarbazepin reduceras snabbt av cytosolenzymer i levern till MHD, vilken huvudsakligen svarar för den farmakologiska effekten hos Trileptal. MHD metaboliseras vidare genom konjugering med glukuronsyra. Mindre mängder (4% av dosen) oxideras till den farmakologiskt inaktiva metaboliten (10, 11-dihydroxiderivat, DHD).

Elimination

Oxkarbazepin elimineras främst i form av metaboliter, vilka till övervägande delen utsöndras via njurarna. Mer än 95% av dosen återfinns i urinen med mindre än 1% i form av oförändrat oxkarbazepin. Utsöndringen i feces motsvarar mindre än 4% av den tillförda dosen. Ungefär 80% av dosen utsöndras i urinen antingen som glukuronider av MHD (49%) eller som oförändrat MHD (27%), medan den inaktiva metaboliten DHD motsvarar ungefär 3% och olika konjugat av oxkarbazepin motsvarar 13% av dosen.

Oxkarbazepin elimineras snabbt från plasma med en skenbar halveringstid på mellan 1,3 och 2,3 timmar. MHD däremot har en skenbar halveringstid på i genomsnitt 9,3±1,8 timmar.

Dosproportionalitet

Steady-state för plasmakoncentrationen av MHD uppnås inom 2-3 dagar för patienter som får Trileptal två gånger om dagen. Vid steady-state har MHD linjär farmakokinetik och uppvisar dosproportionalitet i dosintervallet 300 till 2 400 mg/dag.

Speciella patientgrupper

Patienter med nedsatt leverfunktion

Farmakokinetik och metabolism för oxkarbazepin och MHD utvärderades hos friska frivilliga och patienter med nedsatt leverfunktion efter en peroral engångsdos på 900 mg. Lätt till måttlig nedsättning av leverfunktionen påverkade inte farmakokinetiken för oxkarbazepin och MHD. Trileptal har inte prövats på patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Det föreligger en linjär korrelation mellan kreatininclearance och renalt clearance av MHD. Då Trileptal ges i engångsdos på 300 mg till patienter med nedsatt njurfunktion (kreatinin-clearance <30 ml/min) förlängs halveringstiden för MHD i eliminationsfasen med 60-90% (16-19 timmar) med en motsvarande tvåfaldig ökning av AUC jämfört med vuxna med normal njurfunktion (10 timmar).

Barn

Trileptals farmakokinetik har utvärderats i kliniska studier på pediatriska patienter i dosintervallet 10‑60 mg/kg/dag. Viktjusterad MHD clearance sjunker med ökande ålder och kroppsvikt för barn och närmar sig den för vuxna. Genomsnittligt viktjusterat clearance hos barn i åldern 4-12 år är ungefär 40% högre än hos vuxna. Därför kan exponering av MHD hos dessa barn förväntas vara ca 2/3 jämfört med exponeringen hos en vuxen som behandlas med en liknande viktjusterad dos. Då vikten ökar med åldern förväntas patienter som är 13 år och äldre nå samma MHD clearance per kg kroppsvikt som vuxna.

Graviditet

Data från ett begränsat antal kvinnor tyder på att plasmanivåer av MHD gradvis kan minska under graviditeten (se avsnitt 4.6).

Äldre

Då Trileptal gavs i engångsdos (300 mg) och upprepad dosering (600 mg/dag) till äldre frivilliga försökspersoner (i åldern 60-82 år) var de maximala plasmakoncentrationerna och AUC-värdena för MHD 30-60% högre än hos yngre frivilliga försökspersoner (i åldern 18-32 år). Jämförelse av kreatininclearance mellan unga och äldre frivilliga försökspersoner indikerar att skillnaden berodde på en åldersrelaterad minskning av kreatininclearance. Det finns inget behov av speciella dosrekommendationer, eftersom den terapeutiska dosen ställs in individuellt.

Kön

Inga könsrelaterade farmakokinetiska skillnader har observerats hos barn, vuxna eller äldre.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Prekliniska studier med oxkarbazepin och monohydroxiderivatet (MHD) tyder inte på några särskilda risker för människa. Studierna genomfördes med upprepade doser och innefattade toxicitet, säkerhets-farmakologi och genotoxicitet.

Belägg för nefrotoxicitet noterades vid studier med upprepade doser avseende toxicitet på råtta. Dessa fynd noterades inte på hund eller mus. Då det inte föreligger några rapporter om sådana förändringar hos patienter är den kliniska relevansen av detta fynd ännu oklar.

Immunstimulerande försök på mus visade att MHD (och i mindre utsträckning oxkarbazepin) kan inducera fördröjd överkänslighet.

Djurstudier visade, vid modertoxiska doser, effekter såsom ökad incidens embryomortalitet och viss försenad tillväxt hos foster och i nyföddhetsperioden. I en av de åtta embryotoxicitetsstudierna på råtta med antingen oxkarbazepin eller den farmakologiskt aktiva metaboliten (MHD) sågs en ökning av fetala missbildningar. Använd dos visade även modertoxicitet (se avsnitt 4.6).

I karcinogenicitetsstudierna inducerades levertumörer (råtta och mus), testikeltumörer (råtta) och granularcellstumörer i genitalierna hos honor (råtta) hos behandlade djur. Uppkomsten av levertumörer är sannolikt en konsekvens av hepatisk mikrosomal enzyminduktion, en induktionseffekt som, även om den inte kan uteslutas är föga uttalad eller ej förekommande hos patienter som behandlas med Trileptal. Testikeltumörer kan ha inducerats av förhöjda koncentrationer luteiniserande hormon. Då en sådan ökning inte observerats hos människa antas dessa tumörtyper inte vara kliniskt relevanta. En dosrelaterad ökning av förekomsten av granularcellstumörer i genitalier (cervix och vagina) på honråtta noterades i karcinogenicitetsstudien på råtta med MHD. Dessa effekter uppträdde vid expositionsnivåer jämförbara med den förväntade kliniska expositionen. Den bakomliggande mekanismen för utvecklande av dessa tumörer är inte utredd. Sålunda är den kliniska relevansen av dessa tumörer okänd.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

propylparahydroxibensoat (E 216)

natriumsackarin

sorbinsyra (E 200)

makrogolstearat 400

metylparahydroxibensoat (E 218)

gul plommon-citron smak (innehållande etanol)

askorbinsyra (E 300)

dispergerbar cellulosa (innehållande mikrokristallin cellulosa och karmellosnatrium)

propylenglykol

sorbitol 70% flytande (icke-kristalliserande)

renat vatten.

6.2 Inkompatibiliteter

Ej tillämpligt.

6.3 Hållbarhet

3 år.

När flaskan har öppnats är suspensionen hållbar i sju veckor.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Brun (bärnstensfärgad) typ III glasflaska innehållande 250 ml oral suspension. Flaskan har ett barnsäkert lock och är förpackad i en kartong tillsammans med en 10 ml spruta samt en adapter, som ska tryckas ned i flaskhalsen.

Förpackningsstorlek: 250 ml

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Novartis Sverige AB

Box 1150

183 11 Täby

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

17348

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2001-11-02 / 2009-10-15

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2013-09-23