iMeds.se

Zemplar

Information för alternativet: Zemplar 5 Mikrogram/Ml Injektionsvätska, Lösning, visar 2 alternativ

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Zemplar 5 mikrogram/ml injektionsvätska, lösning


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


En ml injektionsvätska, lösning innehåller 5 mikrogram paricalcitol.


En ampull à 1 ml innehåller 5 mikrogram paricalcitol.

En ampull à 2 ml innehåller 10 mikrogram paricalcitol.


En injektionsflaska à 1 ml innehåller 5 mikrogram paricalcitol.

En injektionsflaska à 2 ml innehåller 10 mikrogram paricalcitol.


Hjälpämnen: Etanol (20% v/v), propylenglykol (30% v/v).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Injektionsvätska, lösning


Klar och färglös vattenlösning fri från synliga partiklar.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Profylax och behandling av sekundär hyperparatyreoidism hos vuxna patienter med kronisk njursvikt som behandlas med hemodialys.


4.2 Dosering och administreringssätt


Dosering


Vuxna


1.Initial dos ska beräknas utifrån basvärden för nivåer av paratyreoideahormon (PTH):


Den initiala dosen av paricalcitol baseras på följande formel:


Initial dos (mikrogram) = (basvärdet för intakt PTH-nivå i pmol/l) / 8


eller


= (basvärdet för intakt PTH-nivå i pg/ml) / 80


och administreras som en intravenös (IV) bolusdos när som helst under dialysen men inte oftare än varannan dag.


Maximal dos som administrerades i kliniska studier var 40 mikrogram.


2. Titreringsdos:

Gällande målintervall för nivåer av intakt PTH hos patienter som genomgår dialys och har terminal njursvikt är 15,9 till 31,8 pmol/l (150-300 pg/ml) dvs maximalt 1,5 till 3 gånger den övre normalgränsen hos icke-uremiska patienter. För att uppnå normalnivån är det nödvändigt med tät monitorering och individuell dostitrering. Om hyperkalcemi eller en bestående förhöjd produkt av korrigerat kalcium och fosfat (Ca x P) över 5,2 mmol2/l2 (65 mg2/dl2) iakttas, ska dosen reduceras eller behandlingen avbrytas till dess att värdena normaliserats. Därefter ska paricalcitoladministrationen återupptas vid en lägre dos. Dosen kan behöva sänkas eftersom PTH-nivåerna sjunker vid terapisvar.


Nedanstående tabell är ett förslag till dostitrering:



Förslag till doseringsriktlinjer

(Dostitrering i 2- till 4-veckors intervall)

iPTH nivå relaterad till basvärdet

Paricalcitol dostitrering

oförändrad eller höjd

öka med 2 till 4 mikrogram

sänkning med < 30%

sänkning med 30%, 60%

bibehåll

sänkning med > 60%

sänk med 2 till 4 mikrogram

iPTH <15,9 pmol/l (150pg/ml)

Så snart doseringen har fastställts ska serumkalcium och fosfat bestämmas minst en gång per månad. Mätningar av intakt PTH i serum rekommenderas var tredje månad. Under dostitrering kan mer frekvent provtagning behövas.


Nedsatt leverfunktion

Koncentrationerna av fritt paricalcitol hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion motsvarar dem hos friska och dosjustering krävs inte hos dessa patienter. Erfarenhet saknas av patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion.


Pediatrisk population (0-18 år)

Säkerhet och effekt för Zemplar för barn har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga för behandling av barn under 5 år. Tillgänglig information för behandling av barn finns i avsnitt 5.1 men ingen dosrekommendation kan fastställas.


Äldre (>65 år)

Erfarenhet av behandling av patienter, 65 år och äldre, som fått paricalcitol i fas III-studier är begränsad. I dessa studier observerades inte några skillnader vad gäller säkerhet och effekt mellan patienter 65 år eller äldre och yngre patienter.


Administreringssätt


Zemplar injektionsvätska administreras via kärlaccess för hemodialys.


4.3 Kontraindikationer


Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Vitamin D-toxicitet

Hyperkalcemi


4.4 Varningar och försiktighet


För stor hämning av paratyreoideahormon kan resultera i förhöjda serumkalciumnivåer och kan leda till metabolisk bensjukdom. Monitorering och individuell dostitrering krävs för att uppnå eftersträvade fysiologiska slutnivåer.


Om klinisk signifikant hyperkalcemi uppstår och patienten får en kalciumbaserad fosfatbindare, ska doseringen av den kalciumbaserade fosfatbindaren reduceras eller avbrytas.


Kroniskhyperkalcemikan vara associerad med generell förkalkning av kärlen och förkalkning av andra mjukdelar.


Fosfat eller vitamin D-relaterade läkemedel ska inte tas tillsammans med paricalcitol på grund av ökad risk för hyperkalcemi och förhöjd Ca x P-produkt (se avsnitt 4.5).


Digitalistoxicitet potentieras av alla typer av hyperkalcemi, därför ska försiktighet iakttas när digitalis förskrivs tillsammans med paricalcitol (se avsnitt 4.5).


Försiktighet ska iakttas om paricalcitol administreras tillsammans med ketokonazol (se avsnitt 4.5).


Detta läkemedel innehåller 20% v/v etanol (alkohol). Varje dos kan innehålla upp till 1,3 g etanol. Etanol är skadligt för patienter som lider av alkoholism. Etanolinnehållet bör även tas hänsyn till för gravida och ammande kvinnor, för barn och för högriskgrupper såsom patienter med leversjukdom eller epilepsi.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Inga interaktionsstudier har utförts med paricalcitol injektionsvätska. Däremot har en interaktionsstudie mellan ketokonazol och kapselformuleringen av paricalcitol genomförts.


Fosfat eller vitamin D-relaterade läkemedel ska inte tas samtidigt med paricalcitol på grund av ökad risk för hyperkalcemi och förhöjd Ca x P-produkt (se avsnitt 4.4).


Höga doser av kalciuminnehållande preparat eller tiaziddiuretika kan öka risken för hyperkalcemi.


Aluminiuminnehållande preparat (t ex antacida, fosfatbindare) ska inte tas kontinuerligt tillsammans med vitamin D-läkemedel eftersom förhöjda aluminiumnivåer i blod samt aluminiumorsakad bentoxicitet kan uppstå.


Magnesiuminnehållande produkter (t ex antacida) ska inte tas samtidigt med vitamin D-preparat eftersom hypermagnesemi kan uppstå.


Ketokonazol är en känd icke-specifik hämmare av flera cytokrom P450-enzymer. Tillgänglig in vivo och in vitro data tyder på att ketokonazol kan interagera med enzym som ansvarar för paricalcitols och andra vitamin D-analogers metabolism. Försiktighet ska iakttas när paricalcitol administreras tillsammans med ketokonazol (se avsnitt 4.4). Effekten av upprepade doser av ketokonazol, administrerat i doser om 200 mg två gånger dagligen under 5 dagar, har i farmakokinetiska studier av paricalcitol kapslar studerats hos friska frivilliga. Cmax för paricalcitol påverkades minimalt, men AUC0-∞ blev uppskattningsvis fördubblad i närvaro av ketokonazol. Paricalcitols halveringstid var i genomsnitt 17,0 timmar i närvaro av ketokonazol jämfört med 9,8 timmar när endast paricalcitol administrerades.

Resultatet av denna studie tyder på att den maximala förhöjningen av paricalcitols AUC∞ på grund av läkemedelsinteraktion med ketokonazol sannolikt inte mer än tvåfaldig efter oral administrering av paricalcitol.


Digitalistoxicitet potentieras av hyperkalcemi oavsett orsak, så försiktighet ska iakttas när digitalis förskrivs tillsammans med paricalcitol (se avsnitt 4.4).


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet:

Adekvat data från behandling av gravida kvinnor med paricalcitol saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd. Zemplar ska inte användas under graviditet utom då det är absolut nödvändigt.


Amning:

Djurstudier har visat att paricalcitol eller dess metaboliter utsöndras i små mängder i bröstmjölk. Vid beslut om fortsatt/avbruten amning eller fortsatt/avbruten behandling med paricalcitol ska hänsyn tas till nyttan av amning för barnet och nyttan av behandlingen med paricalcitol för kvinnan.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Paricalcitol kan ha en liten effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel kan uppstå efter administrering av paricalcitol (se avsnitt 4.8).


4.8 Biverkningar


Ungefär 600 patienter har behandlats med Zemplar i kliniska studier, fas II/III/IV. Totalt har 6 % av dessa rapporterat biverkningar.


Den vanligaste biverkningen associerad till behandling med Zemplar var hyperkalcemi som förekom hos 4,7 % av patienterna. Hyperkalcemi är beroende av en alltför kraftig hämning av PTH-nivåerna och kan minimeras genom noggrann dostitrering.


Biverkningar från både kliniska studier och laboratoriedata möjligen relaterade till paricalcitol visas i följande tabell enligt MedDRA klassificering av organsystem och frekvens. Följande frekvenskategorier används: Mycket vanlig (1/10); vanlig (1/100, <1/10); mindre vanlig (1/1000, <1/100); sällsynt (1/10 000, <1/1000); mycket sällsynt (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Organsystem

Biverkningar

Frekvens

Undersökningar

Förlängd blödningstid, förhöjt asparatat aminotransferas, onormala laboratorievärden, viktminskning

Mindre vanlig

Hjärtat

Hjärtstillestånd, arytmi, förmaksfladder

Mindre vanlig

Blodet och lymfsystemet

Anemi, leukopeni, lymfadenopati

Mindre vanlig

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk, smakförändring

Vanlig

Koma, cerebrovaskulär händelse, transitorisk ischemisk attack (TIA), svimning, myoklonus, hypestesi, parestesi, yrsel

Mindre vanlig

Ögon

Glaukom, konjunktivit

Mindre vanlig

Öron och balansorgan

Öronproblem

Mindre vanlig

Andningsvägar bröstkorg och mediastinum

Lungödem, astma, dyspné, epistaxis, hosta

Mindre vanlig

Magtarmkanalen

Rektal blödning, kolit, diarré, gastrit, dyspepsi, dysfagi, magsmärtor, förstoppning, illamående, kräkningar, muntorrhet, mag-tarmproblem

Mindre vanlig

Magtarmblödning

Ingen känd

Hud och subkutan vävnad

Pruritus

Vanlig

Bullös dermatit, alopeci, hirsutism, utslag, svettningar

Mindre vanlig

Muskeloskeletala systemet och bindväv

Artralgi, ledstelhet, ryggsmärta, muskelryckningar, myalgi

Mindre vanlig

Endokrina systemet

Hypoparatyroidism

Vanlig

Hyperparatyroidism

Mindre vanlig

Metabolism och nutrition

Hyperkalcemi, hyperfosfatemi

Vanlig

Hyperkalemi, hypokalcemi, anorexi

Mindre vanlig

Infektioner och infestationer

Sepsis, pneumoni, infektion, faryngit, vaginal infektion, influensa

Mindre vanlig

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Bröstcancer

Mindre vanlig

Blodkärl

Hypertension, hypotension

Mindre vanlig

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Gångsvårighet, ödem, perifera ödem, smärta, smärta på injektionsstället, pyrexi, bröstsmärta, försämrat tillstånd, asteni, sjukdomskänsla, törst

Mindre vanlig

Immunsystemet

Hypersensitivitet

Mindre vanlig

Laryngealt ödem, angioödem, urtikaria

Ingen känd

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Bröstsmärta, erektil dysfunktion

Mindre vanlig

Psykiska störningar

Förvirring, delirium, depersonalisering, oro, sömnlöshet, nervositet

Mindre vanlig

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).


Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Inga fall av överdosering har rapporterats.


Överdosering av paricalcitol kan resultera i hyperkalcemi, hyperkalciuri, hyperfosfatemi och för stor hämning av PTH (se avsnitt 4.4).


I händelse av en överdos, ska tecken och symtom på hyperkalcemi (kalciumnivåer i serum) övervakas och rapporteras till läkare. Behandling ska initieras såsom lämpligt.


Paricalcitol avlägsnas inte signifikant via dialys.

Behandling av patienter med klinisk signifikant hyperkalcemi innefattar omedelbar dosreduktion eller uppehåll i paricalcitolbehandling. Vidare inkluderar behandlingen diet med lågt kalciuminnehåll, utsättande av kalciumtillskott, patientmobilisering, kontroll av vätske- och elektrolytbalans, analys av elektrokardiografiska abnormaliteter (kritiskt för patienter som får digitalis) och hemodialys eller peritonealdialys mot kalciumfritt dialysat.


När kalciumnivåerna i serum har återgått till att ligga inom normala gränser, kan paricalcitol återinsättas vid en lägre dos. Om kvarstående eller markant förhöjd kalciumnivå i serum uppstår, finns det flera terapeutiska alternativ att överväga. Dessa inkluderar användning av läkemedel såsom fosfater eller kortikosteroider liksom åtgärder att inducera diures.


Zemplar injektionsvätska, lösning innehåller 30 % v/v propylenglykol som hjälpämne. Enstaka fall av hämning av centrala nervsystemet, hemolys och laktacidos har rapporterats som toxisk effekt förknippad med höga doser av propylenglykol. Trots att toxiska effekter av propylenglykol vid administration av Zemplar ej förväntas eftersom propylenglykol elimineras via dialys, ska risk för toxiska effekter i samband med överdosering beaktas.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Övriga antiparatyreoideamedel, ATC-kod H05BX02


Verkningsmekanism

Paricalcitol är en syntetisk, biologiskt aktiv vitamin D-analog till calcitriol med modifieringar i sidokedjan (D2) och A-ringen (19-nor). Till skillnad från calcitriol är paricalcitol en selektiv vitamin D-receptor (VDR) aktiverare. Paricalcitol uppreglerar selektivt VDR i bisköldkörteln utan att öka VDR i tarmen och med mindre effekt på benresorption. Paricalcitol uppreglerar också den kalciumavkännande receptorn (CaSR) i bisköldkörtlarna. Detta resulterar i att paricalcitol reducerar nivåerna av paratyreoideahormon (PTH) genom att hämma paratyreoideas proliferation och minska PTH-syntes och sekretion, med minimal inverkan på kalcium- och fosfatnivåer. Paricalcitol verkar också direkt på bencellerna för att bibehålla benvolym och förbättra mineraliseringen. Korrigering av onormala PTH-nivåer, med normalisering av kalcium- och fosfor homeostas, kan förebygga eller behandla metabolisk bensjukdom associerad med kronisk njursjukdom.


Pediatrisk population

Zemplars säkerhet och effekt undersöktes i en 12-veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av 29 patienter, i åldern 5-19 år, med ESRD (end-stage renal disease) som behandlades med hemodialys. De sex yngsta Zemplar-behandlade patienterna i studien var 5-12 år. Vid basvärde för iPTH-nivå mindre än 500 pg/ml var den initiala Zemplar-dosen 0,04 mikrogram/kg tre gånger i veckan och vid basvärde för iPTH-nivå ≥ 500 pg/ml var den initiala Zemplar-dosen 0,08 mikrogram/kg tre gånger i veckan. Zemplar-dosen justerades med 0,04 mikrogram/kg baserat på iPTH-nivåer i serum, kalcium och Ca x P. 67 % av de Zemplar-behandlade patienterna och 14 % av de placebobehandlade patienterna fullföljde studien. 60 % av patienterna i Zemplar-gruppen och 21 % av patienterna i placebogruppen hade två på varandra följande 30 %-iga sänkningar av iPTH relaterat till basvärde. 71 % av patienterna i placebogruppen fick avbryta behandlingen till följd av stora stegringar av iPTH-nivåer. Inga patienter i vare sig Zemplar-gruppen eller placebogruppen utvecklade hyperkalcemi. Det finns inga data över patienter under 5 år.


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Distribution

Paricalcitols farmakokinetik har studerats hos patienter med kronisk njursvikt, som erfordrar hemodialys. Paricalcitol ges som en intravenös bolusinjektion. Inom två timmar efter administration av doser mellan 0,04 och 0,24 mikrogram/kg sjunker koncentrationen av paricalcitol snabbt, därefter avklingar paricalcitol logaritmiskt lineärt med en medel-halveringstid på ungefär 15 timmar. Ingen ackumulering av paricalcitol observerades vid upprepad dosering.Plasmaproteinbindning av paricalcitol in vitro var omfattande (>99,9%) och omättad inom koncentrationsintervallet 1 till 100 ng/ml.


Metabolism

Flera okända metaboliter detekterades både i urin och i feces, utan detekterbar paricalcitol i urinen. Dessa metaboliter har inte karakteriserats eller identifierats. Tillsammans bidrar metaboliterna med 51 % av radioaktiviteten i urin och 59 % av den fekala radioaktiviteten.



Paricalcitol farmakokinetik, patienter med kronisk njursvikt (dos: 0,24 g/kg)

Parameter

N

Värde (Medel ± SD)

Cmax (5 minuter efter bolusdos)

6

1850+664 (pg/ml)

AUCo-∞

5

27382 + 8230 (pg x timme/ml)

CL

5

0,72 + 0,24 (liter/timme)

Vss

5

6 + 2 (liter)

Eliminering

I en studie med friska frivilliga (n=4), vilka erhöll en enstaka intravenös bolusdos av 0,16 mikrogram/kg 3H-paricalcitol, kunde plasmaradioaktiviteten tillskrivas modersubstansen. Paricalcitol eliminerades primärt via hepatobilär exkretion, eftersom 74 % av den radioaktiva dosen återfanns i feces och endast 16 % i urin.


Särskilda populationer


Kön, ras och ålder:

Inga ålders- eller könsrelaterade farmakokinetiska skillnader har observerats hos vuxna studerade patienter. Farmakokinetiska skillnader på grund av ras har ej identifierats.


Nedsatt leverfunktion:

Koncentrationer av fritt paricalcitol hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion motsvarar dem hos friska, och dosjustering krävs inte hos dessa patienter. Erfarenhet saknas av patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Påtagliga effekter vid toxicitetsstudier med upprepad dos till gnagare och hund kunde i allmänhet relateras till paricalcitols kalcemiska aktivitet. Effekter som inte är relaterade till hyperkalcemi inkluderar minskat antal vita blodkroppar och tymusatrofi hos hund och ändrade APTT-värden (ökade hos hund och sänkta hos råtta). Förändringar av antalet vita blodkroppar observerades inte vid kliniska prövningar av paricalcitol.


Paricalcitol påverkade ej fertilitet hos råtta och det fanns inga tecken på teratogen effekt hos råtta och kanin. Höga doser av andra vitamin D-preparat som givits till dräktiga djur resulterade i teratogenicitet. Paricalcitol visades påverka fetal livskraft samt bidra till en signifikant ökning av peri- och postnatal mortalitet hos råtta, när det gavs i doser toxiska för modern.


Paricalcitol visade inte genotoxisk potential vid ett antal genotoxicitetstester in vitro och in vivo.


Karcinogenicitetsstudier av gnagare indikerade ej specifika risker för humant bruk.


Administrerade doser och/eller systemisk exponering av paricalcitol var något högre än terapeutiska doser/systemisk exponering.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Etanol (20% v/v)

Propylenglykol

Vatten för injektionsvätskor


6.2 Inkompatibiliteter


Då blandbarhetsstudier saknas ska detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.


Propylenglykol interagerar med heparin och neutraliserar dess effekt. Zemplar lösning för injektion innehåller propylenglykol som hjälpämne och ska administreras genom annan injektionsport än heparin.


6.3 Hållbarhet


2 år


Använd öppnad ampull omgående.


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Inga särskilda förvaringsanvisningar.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


Varje ampull av typ-I-glas innehåller 1 ml eller 2 ml injektionsvätska, lösning.

Varje injektionsflaska av typ-I-glas innehåller 1 ml eller 2 ml injektionsvätska, lösning.


Förpackningsstorlekar:


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering


Parenterala läkemedel ska alltid inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning före

injektion. Lösningen är klar och färglös.


Endast för engångsbruk.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


AbbVie AB

Box 1523

171 29 Solna


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


21369


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


Datum för det första godkännandet: 2004-12-22

Datum för den senaste förnyelsen: 2007-08-09


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-01-25


Ytterligare information om detta läkemedel finns på Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se.



8