Information för alternativet: Zemplar 2 Mikrogram Kapsel, Mjuk, Zemplar 1 Mikrogram Kapsel, Mjuk, visar 2 alternativ

Välj alternativ:

1. Zemplar 2 Mikrogram Kapsel, Mjuk Zemplar 1 Mikrogram Kapsel, Mjuk
2. Zemplar 5 Mikrogram/Ml Injektionsvätska, Lösning
3. Zemplar 4 Mikrogram Kapsel, Mjuk Zemplar 2 Mikrogram/Ml Injektionsvätska, Lösning Zemplar 1 Mikrogram Kapsel, Mjuk Zemplar 2 Mikrogram Kapsel, Mjuk Zemplar 1 Mikrogram Kapsel, Mjuk Zemplar 2 Mikrogram Kapsel, Mjuk Zemplar 1 Mikrogram Kapsel, Mjuk Zemplar 2 Mikrogram Kapsel, Mjuk Zemplar 1 Mikrogram Kapsel, Mjuk

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Zemplar 1 mikrogram kapsel, mjuk

Zemplar 2 mikrogram kapsel, mjuk

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje kapselav Zemplar 1 mikrogram innehåller 1 mikrogram paricalcitol

Varje kapsel av Zemplar 2 mikrogram innehåller 2 mikrogram paricalcitol

Hjälpämnen med känd effekt:

Varje kapsel av Zemplar 1 mikrogram innehåller 0,71 mg etanol.

Varje kapsel av Zemplar 2 mikrogram innehåller 1,42 mg etanol.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Kapsel, mjuk

1 mikrogram kapsel: oval, grå mjuk kapsel märkt med och ZA

2 mikrogram kapsel: oval, orange-brun mjuk kapsel märkt med och ZF

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Profylax och behandling av sekundär hyperparatyreoidism hos vuxna patienter med kronisk njurinsufficiens, (Stadie 3 och 4) och kronisk njursvikt (Stadie 5), som behandlas med hemodialys eller peritonealdialys.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Kronisk njurinsufficiens (CKD*) Stadie 3 och 4

*CKD, Chronic kidney disease

Zemplar administreras en gång om dagen, antingen varje dag eller varannan dag tre gånger

i veckan.

Initial dos

Den initiala dosen beräknas utifrån basvärden för nivåer av intakt paratyreoideahormon (iPTH).

Tabell 1. Initial dos
Basvärde iPTH-nivå	Dygnsdos	Dos tre gånger per vecka*
≤ 500 pg/ml (56 pmol/l)	1 mikrogram	2 mikrogram
> 500 pg/ml (56 pmol/l)	2 mikrogram	4 mikrogram
* Administreras inte oftare än varannan dag

Dostitrering

Doseringen måste vara individuellt baserad på serum eller plasma iPTH-nivåer, med monitorering av serumkalcium och serumfosfat. Tabell 2 visar ett förslag till dostitrering.

Tabell 2. Dostitrering
iPTH-nivå relaterad till basvärde	Dosjustering i 2 till 4 veckors intervall
	Dygnsdos	Dos tre gånger per vecka 1
Oförändrad eller ökad	Öka 1 mikrogram	Öka 2 mikrogram
Sänkt med < 30%
Sänkt med ≥30%, ≤60%	Bibehåll	Bibehåll
Sänkt med > 60%	Sänk2 1 mikrogram	Sänk2 2 mikrogram
iPTH < 60 pg/ml (7 pmol/l)

¹ Administreras inte oftare än varannan dag.

²Om en patient tar lägsta dagliga dos (eller lägsta dos tre gånger i veckan) och behöver dosreduktion kan dosfrekvensen minskas.

Serumkalciumnivåer ska monitoreras ofta efter påbörjad behandling och under dostitreringsperioder. Om hyperkalcemi eller en bestående förhöjd kalciumfosfatprodukt över

55 mg²/dl² (4,4 mmol² /l²) iakttas ska dosen av kalciumbaserade fosfatbindare reduceras eller behandlingen avbrytas. Alternativt kan doseringen med Zemplar reduceras eller görs ett tillfälligt uppehåll i behandlingen. Vid uppehåll ska behandlingen återupptas med en lägre dos, när serumkalcium och kalciumfosfatprodukten normaliserats.

Kronisk njursvikt (CKD) Stadie 5

Zemplar administreras tre gånger i veckan och inte oftare än varannan dag.

Initial dos

Den initiala dosen av Zemplar i mikrogram beräknas utifrån basvärden för iPTH-nivå (pg/ml)/60, [(pmol/l)/7] upp till en initial maxdos på 32 mikrogram.

Dostitrering

Efterföljande dosering ska individualiseras och baseras på iPTH, serumkalcium och fosfatnivåer. Förslag till dostitrering av Zemplar kapslar baseras på följande formel:

Titreringsdos (mikrogram) = senaste iPTH-nivå (pg/ml)

60

eller

Titreringsdos (mikrogram) = senaste iPTH-nivå (pmol/l)

7

Serumkalcium och fosfatnivåer ska monitoreras ofta efter påbörjad behandling, under dostitreringsperioder och vid samtidig administrering av starka P450 3A-hämmare. Om förhöjd serumkalcium eller förhöjd Ca x P iakttas och om patienten behandlas med kalciumbaserad fosfatbindare, kan doseringen av fosfatbindare sänkas eller tillfälligt avbrytas, eller kan patienten överföras till behandling med icke-kalciumbaserad fosfatbindare.

Vid serumkalcium > 11,0 mg/dl (2,8 mmol/l) eller Ca x P > 70 mg²/dl² (5,6 mmol²/l²), eller iPTH  150 pg/ml ska dosen sänkas med 2 till 4 mikrogram mer än som beräknades vid senaste iPTH/60 (pg/ml), [iPTH/7 (pmol/l)]. Om ytterligare justering erfordras, ska doseringen med Zemplar kapslar reduceras eller uppehåll i behandlingen göras till dess parametrarna har normaliserats.

Då iPTH närmar sig målvärdet (150-300 pg/ml), kan små, individualiserade dosjusteringar erfordras för att uppnå stabilt iPTH. I situationer där bestämning av iPTH, Ca eller P utförs mindre ofta än en gång i veckan, kan lägre initial dos och lägre titreringsdos erfordras.

Särskilda patientgrupper

Leverinsufficiens:

Dosjustering erfordras inte för patienter med mild till moderat leverinsufficiens.

Det finns ingen erfarenhet från patienter med allvarlig leverinsufficiens (se avsnitt 5.2).

Njurtransplanterade patienter:

Njurtransplanterade patienter med kronisk njurinsufficiens stadie 3 och 4 och sekundär hyperparatyreos har inte studerats i kliniska Fas 3-studier. Enligt publicerad litteratur kan samma algoritm för initial dosering och dostitrering användas för patienter med kronisk njurinsufficiens stadie 3 och 4 och sekundär hyperparatyreos oavsett om de genomgått njurtransplantation eller inte. Efter initiering, under dostitrering och vid samtidig administrering av starka cytokrom P450 3A-inhiberare bör serumnivåerna av kalcium och fosfor monitoreras noga.

Pediatrisk population:

Säkerhet och effekt för barn under 18 år har ännu inte fastställts.

Tillgänglig information finns i avsnitt 5.1 men ingen dosrekommendation kan fastställas.

Äldre:

Ingen skillnad vad gäller säkerhet och effekt mellan behandling av äldre (65-75) och yngre patienter har observerats, men större känslighet hos vissa äldre personer kan inte uteslutas.

Administreringssätt

Zemplar kan tasmed eller utan mat.

4.3 Kontraindikationer

Paricalcitol ska inte ges till patienter som drabbats av vitamin D-toxicitet, hyperkalcemi, eller överkänslighet mot paricalcitol, eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

För stor hämning av paratyreoideahormon kan resultera i förhöjda serumkalciumnivåer och kan leda till metabolisk bensjukdom. Monitorering och individuell dostitrering erfordras för att uppnå eftersträvade fysiologiska slutnivåer.

Om klinisk signifikant hyperkalcemi uppstår och patienten får en kalciumbaserad fosfatbindare, ska doseringen av kalciumbaserad fosfatbindare reduceras eller behandlingen avbrytas.

Kronisk hyperkalcemi kan vara associerad med generell förkalkning av kärlen och andra mjukdelar.

Fosfat eller vitamin D-relaterade läkemedel skall inte tas tillsammans med paricalcitol på grund av ökad risk för hyperkalcemi och förhöjd Ca x P-produkt (se avsnitt 4.5)..

Digitalistoxicitet potentieras av alla typer av hyperkalcemi, därför ska försiktighet iakttas när digitalis förskrivs tillsammans med paricalcitol (se avsnitt 4.5).

Hos predialyspatienter kan paricalcitol, liksom andra D-vitamin receptoraktiverare, öka serumkreatinin (och därmed beräknat GFR[eGFR] utan att ändra den verkliga glomerulusfiltrationen (GFR)).

Försiktighet ska iakttas om Zemplar administreras tillsammans med ketokonazol (se avsnitt 4.5).

Varning som gäller hjälpämnen:

Detta läkemedel innehåller små mängder etanol (alkohol), mindre än 100 mg per kapsel (oavsett mängd paricalcitol) vilket kan vara skadligt för personer som lider av alkoholism (se avsnitt 2 och 4.2). Etanolinnehållet bör beaktas vid behandling av gravida eller ammande kvinnor, barn och högriskpatienter såsom patienter med leversjukdom eller epilepsi.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Ketokonazol: Det är känt att ketokonazol är en ickespecifik hämmare av flera cytokrom P450-enzymer. Tillgängliga in vivo- och in vitro-data tyder på att ketokonazol kan interagera med enzymer som är ansvariga för paricalcitols och andra vitamin D-analogers metabolism. Försiktigehet ska iakttas när paricalcitol administreras tillsammans med ketokonazol. Effekten av multipla doser av ketokonazol (administrerat i doser om 200 mg två gånger dagligen under 5 dagar) på paricalcitol kapslars farmakokinetik har studerats hos friska frivilliga. C_max påverkas minimalt, men AUC_0-∞ blev approximativt fördubblad i närvaro av ketokonazol. Halveringstiden var i genomsnitt 17,0 timmar i närvaro av ketokonazol jämfört med 9,8 timmar när endast paricalcitol administrerades (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet). Resultatet av denna studie tyder på att efter antingen oral eller intravenös administrering av paricalcitol är maximal ökning av paricalcitol AUC_inf på grund av läkemedelsinteraktion med ketokonazol sannolikt inte mer än tvåfaldig.

Inga specifika interaktionsstudier har utförts. Digitalistoxicitet potentieras av alla typer av hyperkalcemi, därför ska försiktighet iakttas när digitalis förskrivs tillsammans med paricalcitol.

Fosfat - eller vitamin D-relaterade läkemedel ska inte tas tillsammans med paricalcitol på grund av ökad risk för hyperkalcemi och förhöjd Ca x P-produkt (se avsnitt 4.4).

Höga doser av kalciuminnehållande läkemedel eller tiaziddiuretika kan öka risken för hyperkalcemi.

Magnesiuminnehållande läkemedel (t ex antacida) ska inte tas tillsammans med vitamin D-läkemedel, därför att hypermagnesemi kan uppstå.

Aluminiuminnehållande läkemedel (t ex antacida/aluminiumbaserade fosfatbindare) ska inte administreras kontinuerligt tillsammans med vitamin D-läkemedel, eftersom det kan resultera i höjda blodnivåer av aluminium och aluminiumorsakad bentoxicitet.

Läkemedel som försämrar tarmabsorption av fettlösliga vitaminer, t ex kolestyramin, kan interagera med absorptionen av Zemplar kapslar.

4.6 Graviditet och amning

Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med paricalcitol saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd och därför ska paricalcitol användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.

Amning

Uppgift saknas om paricalcitol passerar över i modersmjölk. Djurstudier har visat att paricalcitol eller dess metaboliter utsöndras i små mängder i bröstmjölk. Vid beslut om fortsatt eller avbruten amning eller fortsatt eller avbruten behandling med Zemplar ska hänsyn tas till nyttan av amning för barnet och nyttan av behandlingen med Zemplar för modern.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Zemplar har försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen

Paricalcitolkapslars säkerhet har utvärderats i tre 24-veckors dubbelblinda, placebokontrollerade, multicenterstudier involverande 220 patienter med CKD i Stadie 3 och 4 samt i en 12-veckors dubbelblind, placebokontrollerad, multicenterstudie med 88 patienter med CKD i stadie 5. Det finns dessutom uppföljning efter godkännandet med paricalcitol kapslar från två studier. De vanligaste biverkningarna som rapporterats för patienter som behandlats med paricalcitol var hyperkalcemi och stegring av kalciumfosfatprodukt. I stadie 3/4 och stadie 5 i de kliniska studierna, var incidensen av hyperkalcemi för Zemplar (3/167, 2%) jämfört med placebo (0/137, 0%) och förhöjt kalciumfosfat för Zemplar (19/167, 11%) jämfört med placebo (8/137, 6%).

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Alla biverkningar relaterade till Zemplar kapslar är sammanställda i Tabell 3enligt MedDRA klassificering av organsystem och frekvens. Följande frekvenskategorier används:

Mycket vanlig (1/10); vanlig ( 1/100, <1/10); mindre vanlig (1/1 000, <1/100), sällsynt (1/10 000, <1/10 00) mycket sällsynt (<1/10 000, ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 3. Biverkningar rapporterade för Zemplar kapslar i kliniska studier och efter godkännandet

Organsystem	Frekvens*	Biverkningar
Infektioner och infestationer	Mindre vanlig	Pneumoni
Immunsystemet	Mindre vanlig	Hypersensitivitet
	Ingen känd frekvens	Angioödem, laryngealt ödem,
Endokrina systemet	Mindre vanlig	Hypoparatyroidism
Metabolism och nutrition	Vanlig	Hyperkalcemi
	Mindre vanlig	Minskad aptit, hyperfosfatemi, hypokalcemi
Centrala och perifera nervsystemet	Mindre vanlig	Yrsel, smakförändring
Hjärta	Mindre vanlig	Hjärtklappning
Magtarmkanalen	Mindre vanlig	Magbesvär, smärta i övre buken, förstoppning, diarré, muntorrhet, gastroesofagal reflux, illamående, kräkningar
Hud och subkutan vävnad	Mindre vanlig	Acne, pruritus, utslag, urtikaria
Muskeloskeletala systemet och bindväv	Mindre vanlig	Muskelryckningar, myalgi
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Mindre vanlig	Ömmande bröst
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Mindre vanlig	Asteni, sjukdomskänsla, perifert ödem, smärta
Undersökningar	Vanlig	Förhöjd kalciumfosfatprodukt
	Mindre vanlig	Ökning av kreatinin i blodet†, abnormala leverenzym,

^*Frekvenser för biverkningar efter godkännande för försäljning kan inte beräknas och har rapporterats som ” Ingen känd frekvens”.

^†Denna biverkan har observerats hos predialyspatienter (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Överdosering av Zemplar kapslar kan resultera i hyperkalcemi, hyperkalciuri, hyperfosfatemi och översuppression av parathormon. Stora doser av kalcium och fosfat samtidigt med Zemplar kapslar kan resultera i motsvarande abnormiteter.

Behandling av patienter med klinisk signifikant hyperkalcemi innefattar omedelbar dosreduktion eller uppehåll i paricalcitolbehandling. Vidare inkluderar behandlingen diet med lågt kalciuminnehåll, utsättande av kalciumtillskott, patientmobilisering, kontroll av vätske- och elektrolytbalans), analys av elektrokardiografiska abnormaliteter (kritiskt för patienter som får digitalis) och hemodialys eller peritonealdialys mot kalciumfritt dialysat.

Tecken och symptom på vitamin D-intoxikation associerad med hyperkalcemi innefattar:

Tidig: Svaghet, huvudvärk, trötthet, illamående, kräkningar, muntorrhet, förstoppning, muskelsmärta, skelettsmärta och metallsmak

Sen: Anorexi, viktminskning, konjunktivit, (förkalkning), pankreatit, fotofobi, rinorré, klåda, värmekänslighet, minskad libido, förhöjt BUN, hyperkolesterolemi, förhöjt ASAT och ALAT, ektopisk förkalkning, hypertension, hjärtarrytmier, trötthet, död och mycket ovanligt, öppen

psykos.

Serumkalciumnivåer ska monitoreras frekvent till dess normokalcemi uppnås.

Paricalcitol avlägsnas inte i klinisk signifikant omfattning vid dialys.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga antiparatyreoideamedel - ATC-kod: H05BX02

Verkningsmekanism

Paricalcitol är en syntetisk, biologiskt aktiv vitamin D-analog till calcitrol med modifieringar i sidokedjan (D₂) och A-ringen (19-nor). Till skillnad från calcitriol är paricalcitol en selektiv vitamin D-receptor (VDR) aktiverare. Paricalcitol uppreglerar selektivt VDR i bisköldkörteln utan att öka VDR i tarmen och är mindre aktiv vid benresorption. Paricalcitol uppreglerar också kalciumavkännande receptor i bisköldkörteln. Detta resulterar i att paricalcitol reducerar paratyreoideahormon (PTH)-nivåerna genom att hämma paratyreoideas proliferation och minska PTH-syntes och sekretion, med minimal inverkan på kalcium- och fosfatnivåer. Paricalcitol verkar också direkt på bencellerna för att bibehålla benvolym och förbättra mineraliseringen. Korrektion av abnorma PTH-nivåer, med normalisering av kalcium- och fosfathemostas, kan förebygga eller behandla metabolisk bensjukdom associerad med njursjukdom.

Klinisk effekt

Kronisk njurinsufficiens (CKD) Stadie 3 och 4

Primär effektvariabel, reduktion från basnivå iPTH med  30% vid minst två konsekutiva tillfällen, uppnåddes av 91% av patienter behandlade med paricalcitol kapslar och 13% av patienter, som fick placebo (p 0,001). Benspecifik serumalkalisktfosfatas och serum ostiokalcin var signifikant sänkta (p 0,001) hos patienter behandlade med paricalcitolkapslar i jämförelse med placebo, vilket associeras med korrektion av hög benomsättning på grund av sekundär hyperparatyreoidism. Någon försämring av njurfunktionsparametrarna för beräknad glomerulusfiltrationshastighet (med MDRD*-formel) och serumkreatinin för patienter behandlade med paricalcitol kapslar i förhållande till placebobehandlade patienter kunde inte uppmätas. Signifikant fler patienter behandlade med paricalcitol kapslar fick reduktion av proteinuri, mätt med semikvantitativ teststicka, i jämförelse med placebobehandlade patienter.

* MDRD, Modification of Diet in Renal Disease

Kronisk njursvikt (CKD) Stadie 5

Primär effektvariabel, reduktion från basnivå iPTH med  30% vid minst två konsekutiva tillfällen uppnåddes av 88% av patienter behandlade med paricalcitol kapslar och 13% av patienter, som fick placebo (p 0,001).

Kliniska data vid behandling av barn med Zemplar, injektionsvätska

Zemplars säkerhet och effekt undersöktes i en 12-veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av 29 patienter, i åldern 5-19 år, med ESRD (end-stage renal disease) som behandlades med hemodialys. De sex yngsta Zemplar-behandlade patienterna i studien var 5-12 år. Vid basvärde för iPTH-nivå mindre än 500 pikogram per ml var den initiala Zemplar-dosen 0,04 mikrogram per kg tre gånger i veckan och vid basvärde för iPTH-nivå ≥ 500 pikogram per ml var den initiala Zemplar-dosen 0,08 mikrogram per kg tre gånger i veckan. Zemplar-dosen justerades med 0,04 mikrogram per kg baserat på iPTH-nivåer i serum, kalcium och Ca x P. 67% av de Zemplar-behandlade patienterna och 14% av de placebobehandlade patienterna fullföljde studien. 60% av patienterna i Zemplar-gruppen och 21% av patienterna i placebogruppen hade två på varandra följande 30%-iga sänkningar av iPTH relaterat till basvärde. 71% av patienterna i placebogruppen fick utgå ur studien till följd av stora stegringar av iPTH-nivåer. Inga patienter i vare sig Zemplar-gruppen eller placebogruppen utvecklade hyperkalcemi. Det finns inga data över patienter under 5 år.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Paricalcitol absorberas väl. Hos friska frivilliga är absolutbiotillgänglighet i medeltal approximativt 72% efter oral administration av paricalcitol 0,24 mikrog/kg; maximal plasmakoncentration (C_max) var 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml) efter tre timmar, ytan under koncentrations-tidkurvan (AUC_0-) var 5,25 ng·h/ml (12,60 pmol•h/ml). Absolut biotillgänglighet i medeltal hos hemodialys- och peritonealdialyspatienter är approximativt 79% respektive 86% med övre gräns för 95% konfidensintervall på 93% respektive 112%. En studie av påverkan av födointag tyder på att C_max och AUC_0-∞ var oförändrade hos friska frivilliga när paricalcitol administrerades tillsammans med fettrik måltid i jämförelse med fasta. Därför kan Zemplar kapslar tas oberoende av födointag.

Hos friska frivilliga steg C_max och AUC_0-∞ för paricalcitol proportionellt över dosintervallet från 0,06 till 0,48 mikrog/kg. Efter multipel dosering, antingen dagligen eller tre gånger i veckan uppnåddes steady-state inom sju dagar hos friska frivilliga.

Distribution

Paricalcitol är i stor utsträckning bunden till plasmaproteiner (> 99%). Förhållandet mellan koncentrationen av paricalcitol i blod och i plasma som i genomsnitt 0,54 över koncentrationsintervallet 0,01 till 10 ng/ml (0,024 till 24 pmol/ml) tyder på att mycket lite av läkemedlet är bundet till blodkroppar. Medeldistributionsvolymen efter en dos av 0,24 mikrog/kg paricalcitol till friska frivilliga var 34 liter.

Metabolism

Efter oral administration av en dos på 0,48 mikrog/kg av ³H-paricalcitol metaboliserades modersubstansen i stor utsträckning med endast omkring 2% av dosen eliminerad oförändrad i feces och inte någon modersubstans återfunnen i urinen. Approximativt 70% av radioaktiviteten eliminerades via feces och 18% återfanns i urinen. Merparten av systemexponeringen kom från modersubstansen. Två, i förhållande till paricalcitol, mindre metaboliter detekterades i human plasma. En metabolit identifierades vara 24(R)-hydroxi paricalcitol, medan den andra metaboliten var oidentifierad. 24(R)-hydroxi paricalcitol är mindre aktiv i en in vivo råttmodell för PTH suppression.

In vitro data tyder på att paricalcitol metaboliseras av många leverenzym och icke-leverenzym inkluderande mitokondriell CYP24 såväl som CYP3A4 och UGT1A4. Identifierade metaboliter inkluderar produkt från 24(R)-hydroxilation såväl som 24,26- och 24,28-dihydroxilation och direkt glukuronidering.

Eliminering

Hos friska frivilliga var paricalcitols medeleliminationshalveringstid fem till sju timmar för dosintervallet 0,06 till 0,48 mikrog/kg. Graden av ackumulering överensstämde med halveringstid och doseringsfrekvens. Hemodialys har väsentligen inte någon effekt på elimineringen av paricalcitol.

Särskilda populationer

Äldre

Paricalcitols farmakokinetik har inte studerats hos patienter över 65 år.

Barn

Paricalcitols farmakokinetik har inte studerats hos patienter under 18 år.

Kön

Paricalcitols farmakokinetik efter enstaka doser i området 0,06 till 0,48 mikrogram/kg var könsoberoende.

Leverinsufficiens

I en studie genomförd med Zemplar för intravenöst bruk jämfördes disposition av paricalcitol (0,24 mikrog/kg) hos patienter med mild (n=5) och moderat (n=5) leverinsufficiens (enligt Child-Pugh-metod) med patienter med normal leverfunktion (n=10). Farmakokinetiken för obunden paricalcitol i denna studie var likartad oberoende av grad av leverfunktion, som utvärderades. Någon dosjustering erfordras inte för patienter med mild till moderat leverinsufficiens. Hur svår leverinsufficiens påverkar paricalcitols farmakokinetik har ej studerats.

Njurinsufficiens

Paricalcitols farmakokinetik efter endosadministrering fastställs för patienter med CKD Stadie 3 eller moderat njurinsufficiens (n=15, GFR=36,9 till 59,1 ml/min/1,73 m² ), CKD Stadie 4 eller allvarlig njurinsufficiens (n=14, GFR=13,1 till 29,4 ml/min/1.73 m² ) och CKD 5 eller njursvikt i slutstadium [n = 14 i hemodialys (HD) och n = 8 i peritonealdialys (PD)]. I likhet med endogent 1,25(OH)₂ D₃, påverkades farmakokinetiken för paricalcitol vid oral administration signifikant av njurinsufficiens, se Tabell 4. I jämförelse med friska personer, visade patienter med CKD Stadie 3, 4 och 5 sänkt CL/F och ökad halveringstid.

Tabell 4. Jämförelse mellan farmakokinetiska parametrar (Medelvärde ± SD) hos patienter med olika stadier av njurinsufficiens och friska frivilliga

Farmakokinetisk parameter	Friska frivilliga	CKD Stadie 3	CKD Stadie 4	CKD Stadie 5
				HD	PD
n	25	15	14	14	8
Dos (mikrog/kg)	0,240	0,047	0,036	0,240	0,240
CL/F (l/h)	3,6 ± 1,0	1,8 ± 0,5	1,5 ± 0,4	1,8 ± 0,8	1,8 ± 0,8
t½(h)	5,9 ± 2,8	16,8 ± 2,6	19,7 ± 7,2	13,9 ± 5,1	17,7 ± 9,6
fu* (%)	0,06 ± 0,01	0,06 ± 0,01	0,07 ± 0,02	0,09 ± 0,04	0,13 ± 0,08
* Mätt vid 15 nM paricalcitolkoncentration

Paricalcitols farmakokinetiska profil vid kronisk njursjukdom, CKD Stadie 3 till 5 var jämförbar vid oral administrering av Zemplar kapslar. Därför erfordras inte någon dosjustering utöver vad som rekommenderas (se avsnitt 4.2).

Påtagliga effekter vid toxicitetsstudier med upprepad dos till gnagare och hund kunde i allmänhet relateras till paricalcitols kalcemiska aktivitet. Effekter som inte är relaterade till hyperkalcemi inkluderar minskat antal vita blodkroppar och tymusatrofi hos hund och ändrade APTT-värden (ökade hos hund och sänkta hos råtta). Förändringar av vita blodkroppar observerades inte vid kliniska prövningar av paricalcitol.

Paricalcitol påverkade ej fertilitet hos råtta och det fanns inga tecken på teratogen effekt hos råtta och kanin. Höga doser av andra vitamin D-preparat som givits till dräktiga djur resulterade i teratogenicitet. Paricalcitol visades påverka fetal livskraft samt bidra till en signifikant ökning av peri- och postnatal mortalitet hos råtta, när det gavs i toxiska doser till modern.

Paricalcitol visade inte genotoxisk potential vid ett antal genotoxicitetstester in vitrooch in vivo.

Karcinogenicitetsstudier av gnagare indikerade ej specifika risker för humant bruk.

Administrerade doser och/eller systemisk exponering av paricalcitol var något högre än terapeutiska doser/systemisk exponering.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Kapselns innehåll:

Medellångkedjiga triglycerider

Etanol

Butylhydroxitoluen

Kapselns skal:

1 mikrogram	2 mikrogram
Gelatin	Gelatin
Glycerol	Glycerol
Vatten	Vatten
Titandioxid (E171)	Titandioxid (E171)
Järnoxid, svart (E172)	Järnoxid, röd (E172)
	Järnoxid, gul (E172)

Svart bläck

Propylenglykol

Järnoxid, svart (E172)

Polyvinylacetatftalat

Makrogol 400

Ammoniumhydroxid

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant

6.3 Hållbarhet

2 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Högdensitetspolyetylen (HDPE)-burk med barnsäkert skruvlock av polypropen. Varje burk innehåller 30 kapslar.

PVC/fluorpolymer blisterkartor innehållande 7 kapslar. Varje ytterkartong innehåller 1 eller 4 blisterkartor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

AbbVie AB

Box 1523

171 29 SOLNA

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

25671 (1 mikrogram), 25672 (2 mikrogram)

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2007-12-14 / 2012-12-20

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-09-01