Zoledronic Acid Sandoz
Läkemedelsverket 2015-06-15
PRODUKTRESUMÉ
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Zoledronic acid Sandoz 4 mg/5 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
En injektionsflaska med 5 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning, innehåller 4 mg zoledronsyra, motsvarande 4, 264 mgzoledronsyramonohydrat.
1 ml koncentrat för infusionsvätska, lösning, innehåller 0,8 mg zoledronsyra.
Hjälpämne med känd effekt: Detta läkemedel innehåller 0,245 mmol (eller 5,63 mg) natrium per dos.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Koncentrat till infusionsvätska, lösning
Klar och färglös lösning.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Förebyggande av skelettrelaterade händelser (patologiska frakturer, ryggradskompression, strålning av eller kirurgiskt ingrepp i benvävnad eller tumörinducerad hyperkalcemi) hos vuxna patienter med avancerade benvävnadsmetastaser.
Behandling av vuxna patienter med tumörinducerad hyperkalcemi (TIH).
4.2 Dosering och administreringssätt
Zoledronic acid Sandoz får endast förskrivas och administreras till patienter av sjukvårdspersonal som har erfarenhet av administrering av intravenösa bisfosfonater.
Dosering
Förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade benvävnadsmetastaser
Vuxna samt äldre patienter
Den rekommenderade dosen vid förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade benvävnadsmetastaser är 4 mg zoledronsyra var tredje till fjärde vecka.
Patienter bör också ges ett dagligt tillägg av kalcium på 500 mg samt 400 IE vitamin D.
I beslutet att behandla patienter med benvävnadsmetastaser för förebyggande av skelettrelaterade händelser ska hänsyn tas till att effekten av behandlingen sätter in efter 2‑3 månader.
Behandling av TIH
Vuxna samt äldre patienter
Den rekommenderade dosen vid hyperkalcemi (albuminkorrigerat serumkalcium ≥12,0 mg/dl eller 3,0 mmol/l) är en engångsdos av 4 mg zoledronsyra.
Nedsatt njurfunktion
TIH:
Behandling med Zoledronic acid Sandoz av patienter med TIH, vilka har gravt nedsatt njurfunktion ska övervägas endast efter värdering av riskerna och fördelarna med behandlingen. I de kliniska studierna har patienter med serumkreatinin >400 µmol/l eller >4,5 mg/dl exkluderats. Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med tumörinducerad hyperkalcemi (TIH) med serumkreatinin <400 µmol/l eller <4,5 mg/dl (se avsnitt 4.4).
Förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade benvävnadsmetastaser:
När man initierar behandling med Zoledronic acid Sandoz hos patienter med multipelt myelom eller metastaserande skelettlesioner från solida tumörer, bör serumkreatinin och kreatininclearance (CLcr) kontrolleras. CLcr beräknas från serumkreatinin med hjälp av Cockcroft - Gaults formel. Zoledronic acid Sandoz rekommenderas inte till patienter, vilka före insättning av behandling har gravt nedsatt njurfunktion, vilket för denna patientkategori definieras som CLcr <30 ml/min. I kliniska prövningar med zoledronsyra har patienter med serumkreatinin >265 µmol/l eller >3,0 mg/dl exkluderats från prövningarna.
Hos patienter med benvävnadsmetastaser som före initiering av behandling har mild till måttligt nedsatt njurfunktion, vilket för denna patientkategori definierades som CLcr 30‑60 ml/min, rekommenderas följande dos Zoledronic acid Sandoz (se även avsnitt 4.4):
|
Kreatininclearance vid start (ml/min) |
Zoledronic acid Sandoz rekommenderad dos* |
|
> 60 |
4,0 mg zoledronsyra |
|
50‑60 |
3,5 mg* zoledronsyra |
|
40‑49 |
3,3 mg* zoledronsyra |
|
30‑39 |
3,0 mg* zoledronsyra |
*Doserna har kalkylerats under förutsättning att det önskade målet för AUC är 0,66 (mg·hr/l) (CLcr = 75 ml/min).Den reducerade dosen för patienter med nedsatt njurfunktion förväntas uppnå samma AUC som den som har setts hos patienter med kreatininclearance på 75 ml/min.
Efter initiering av behandling bör serumkreatinin kontrolleras innan varje dos av Zoledronic acid Sandoz administreras, och uppehåll ska göras i behandlingen om njurfunktionen försämras.I de kliniska prövningarna definierades en försämring av njurfunktionen enligt följande:
-
För patienter med normalt kreatininvärde vid start (<1,4 mg/dl eller <124 µmol/l), en ökning med 0,5 mg/dl eller 44 µmol/l;
-
För patienter med abnormt kreatininvärde vid start (>1,4 mg/dl eller >124 µmol/l), en ökning med 1,0 mg/dl eller 88 µmol/l.
I de kliniska studierna återupptogs behandlingen med zoledronsyra när kreatininnivåerna hade återgått till inom 10 % av utgångsvärdet (se avsnitt 4.4).Behandlingen med Zoledronic acid Sandoz ska återupptas med samma dos som gavs innan behandlingen avbröts.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för zoledronsyra för barn i åldern 1 till 17 år har inte ännu fastställts.Tillgänglig information finns i avsnitt 5.1 och 5.2, men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.
Administreringssätt
Intravenös användning.
Zoledronic acid Sandoz 4 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning, för utspädning med 100 ml (se avsnitt 6.6), ska ges som engångsdos under åtminstone 15 minuter.
Hos patienter med mild till måttlig nedsättning av njurfunktionen rekommenderas reducerade doser Zoledronic acid Sandoz (se avsnitt ”Dosering” ovan och avsnitt 4.4).
Instruktioner för beredning av minskade doser av Zoledronic acid Sandoz
Dra upp en lämplig volym av koncentratet i en spruta efter behov enligt nedan:
-
4,4 ml för 3,5 mg-dosen
-
4,1 ml för 3,3 mg-dosen
-
3,8 ml för 3,0 mg-dosen
Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6. Den uppdragna volymen av koncentratet ska spädas med 100 ml steril 0,9 % natriumkloridlösning eller 5 % glukoslösning. Dosen ska administreras som engångsdos under åtminstone 15 minuter i form av en intravenös infusion.
Zoledronic acid Sandoz koncentrat får inte blandas med kalcium eller andra infusionslösningar innehållande divalenta katjoner såsom Ringers laktatlösning, utan ska administreras som en engångs intravenös infusion i en separat infusionsslang.
Patienter måste hållas väl hydrerade före och efter administrering av Zoledronic acid Sandoz.
4.3 Kontraindikationer
-
Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot någon annan bisfosfonat eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
-
Amning (se avsnitt 4.6).
4.4 Varningar och försiktighet
Allmänt
Patienterna måste undersökas innan Zoledronic acid Sandoz administreras för att säkerställa att de är tillräckligt hydrerade.
Övervätskning ska undvikas hos patienter med risk för hjärtsvikt.
Hyperkalcemirelaterade metaboliska standardparametrar, t.ex. serumnivåerna av kalcium, fosfat och magnesium, måste noga följas efter att behandling med Zoledronic acid Sandoz inletts. Om hypokalcemi, hypofosfatemi eller hypomagnesemi uppkommer, kan korttidsbehandling behöva insättas. Patienter med obehandlad hyperkalcemi har i allmänhet viss grad av nedsatt njurfunktion, och därför bör noggrann kontroll av njurfunktionen övervägas.
Det finns andra läkemedel som innehåller zoledronsyra som aktiv substans för behandling av osteoporos och Pagets bensjukdom.Patienter som behandlas med Zoledronic acid Sandoz bör inte behandlas samtidigt med andra läkemedel som innehåller zoledronsyra eller med någon annan bisfosfonat, eftersom effekterna vid kombination av dessa läkemedel är okända.
Njurinsufficiens
Patienter med diagnosen TIH som visar tecken på försämring av njurfunktionen bör noggrant utredas med hänsyn tagen till om den tänkbara fördelen uppväger den möjliga risken med behandlingen med zoledronsyra.
I beslutet att behandla patienter med benvävnadsmetastaser för förebyggande av skelettrelaterade händelser ska hänsyn tas till att effekten av behandlingen sätter in efter 2‑3 månader.
Zoledronsyra har satts i samband med rapporter angående minskad njurfunktion.Faktorer som kan öka risken för försämring inkluderar dehydrering och tidigare förekomst av nedsatt njurfunktion, flera behandlingscykler med zoledronsyra och andra bisfosfonater samt användning av andra nefrotoxiska läkemedel.Även om risken minskar då zoledronsyra administreras i dosen 4 mg under 15 minuter, kan ändå försämring av njurfunktionen inträffa. Försämrad njurfunktion, utveckling till njursvikt och dialys har rapporterats hos patienter efter den initiala dosen eller en engångsdos av 4 mg zoledronsyra. Höjning av serumkreatinin förekommer också hos några patienter vid kronisk administrering av zoledronsyra vid rekommenderade doser för att förebygga skelettrelaterade händelser, även om detta förekommer mindre ofta.
Patienter bör kontrolleras med avseende på serumkreatinin före varje dos Zoledronic acid Sandoz.Vid start av behandling av patienter med benvävnadsmetastaser samt med samtidig mild och måttlig njurnedsättning, rekommenderas lägre doser av zoledronsyra. Hos patienter som visar prov på försämrad njurfunktion under behandlingen, ska uppehåll göras i behandlingen med zoledronsyra. Behandlingen med zoledronsyra ska endast återupptas när kreatininnivåerna har återgått till inom 10 % av utgångsvärdet. Behandlingen med Zoledronic acid Sandoz ska återupptas med samma dos som gavs innan behandlingen avbröts.
På grund av den möjliga påverkan på njurfunktionen av zoledronsyra samt brist på kliniska säkerhetsdata för patienter med gravt nedsatt njurfunktion (definierades i kliniska studier som serumkreatinin ≥400 mikromol/l eller ≥4,5 mg/dl för patienter med TIH respektive ≥265 mikromol/l eller ≥3,0 mg/dl för patienter med cancer och benvävnadsmetastaser) vid start och endast begränsade farmakokinetiska data för patienter med gravt nedsatt njurfunktion vid start (kreatininclearance <30 ml/min) kan inte användningen av zoledronsyra rekommenderas till patienter med gravt nedsatt njurfunktion.
Leverinsufficiens
Då kliniska data endast finns i begränsad omfattning vad gäller patienter med gravt nedsatt leverfunktion kan inga speciella rekommendationer ges för denna patientkategori.
Osteonekros i käken
Osteonekros i käken (ONJ) har rapporterats hos patienter, i huvudsak hos cancerpatienter, som erhåller behandling med läkemedel som hämmar benresorption, såsom zoledronsyra. Många av dessa patienter har också erhållit kemoterapi och kortikosteroider. Majoriteten av de rapporterade fallen har satts i samband med tandingrepp såsom tandextraktion. Flera av patienterna hade tecken på lokal infektion, t.ex. osteomyelit.
Följande riskfaktorer bör beaktas vid bedömning av en individs risk att utveckla ONJ:
-
Potensen av bisfosfonaten (högre risk för potenta substanser), administreringsväg (högre risk vid parenteral administrering) och kumulativ dos
-
Cancer, kemoterapi (se avsnitt 4.5), strålbehandling, kortikosteroider, rökning
-
Tidigare tandsjukdomar, dålig munhygien, parodontal sjukdom, invasiva tandingrepp och dåligt anpassad tandprotes
En tandundersökning med lämplig förebyggande tandvård bör övervägas innan behandling med bisfosfonater påbörjas hos patienter med samtidiga riskfaktorer.
Under behandling bör dessa patienter om möjligt undvika invasiva tandingrepp.För patienter som utvecklar osteonekros i käken under tiden de behandlas med bisfosfonater kan tandkirurgi exacerbera tillståndet. För patienter som behöver genomgå tandingrepp finns inga data tillgängliga som ger indikation om huruvida avbruten behandling med bisfosfonater minskar risken för osteonekros i käken. Klinisk värdering av behandlande läkare ska styra behandlingsplanen för varje patient grundat på risk/nytta-bedömningen för den enskilde patienten.
Muskuloskeletal smärta
Hos patienter som har behandlats med zoledronsyra har det under försäljningsperioden rapporterats om svår skelett-, led- och/eller muskelsmärta, vilken i enstaka fall har medfört funktionsnedsättning.Emellertid har sådana rapporter varit sällan förekommande. Tiden till symtomets uppträdande varierade från en dag till flera månader efter påbörjad behandling. De flesta patienter erhöll lindring av symtomen efter att behandlingen avbrutits. En undergrupp fick återfall av symtomen då zoledronsyra eller annan bisfosfonat återinsattes.
Atypiska femurfrakturer
Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer har rapporterats vid behandling med bisfosfonater, främst hos patienter som behandlats under lång tid mot osteoporos. Dessa tvärgående eller korta, sneda frakturer kan inträffa var som helst längs femur, från strax under den mindre trokantern till strax ovanför epikondylerna. Frakturerna inträffar efter minimalt eller inget trauma och en del patienter upplever smärta i lår eller ljumske, ofta förenat med röntgenologisk stressfraktur, veckor till månader före den kompletta femurfrakturen. Frakturerna är ofta bilaterala, därför bör motsatt femur undersökas hos patienter som behandlats med bisfosfonater och som har ådragit sig en fraktur i femurskaftet. Dålig läkning av dessa frakturer har också rapporterats. Utsättning av bisfosfonatbehandling hos patienter med misstänkt atypisk femurfraktur bör övervägas i avvaktan på utvärdering av patienten och baseras på en individuell nytta/risk-bedömning.
Patienter som behandlas med bisfosfonater bör uppmanas att rapportera smärta i lår, höft eller ljumske, och varje patient med sådana symtom bör utredas med frågeställningen inkomplett femurfraktur.
Hypokalcemi
Hypokalcemi har rapporterats hos patienter som behandlats med zoledronsyra. Hjärtarytmier och neurologiska biverkningar (inklusive konvulsioner, hypestesi och tetani) har rapporterats sekundärt till följd av allvarlig hypokalcemi.Uttalad hypokalcemi som krävt sjukhusvård har rapporterats. I vissa fall kan livshotande hypokalcemi uppträda (se avsnitt 4.8). Försiktighet rekommenderas när zoledronsyra administreras tillsammans med läkemedel som är kända för att orsaka hypokalcemi då de kan ha en synergistisk effekt vilket kan leda till allvarlig hypokalcemi (se avsnitt 4.5) Serumkalcium skall kontrolleras och hypokalcemi måste åtgärdas innan behandling med zoledronsyra inleds. Patienter skall erhålla adekvant tillägg av kalcium och vitamin D.
Hjälpämnen med känd effekt:
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, dvs. det är nästintill ”natriumfritt”.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
I kliniska studier har zoledronsyra administrerats samtidigt med vanligt förekommande cytostatika, diuretika, antibiotika och analgetika utan att interaktioner av klinisk betydelse har uppträtt. Zoledronsyra uppvisar ingen märkbar bindning till plasmaproteiner och inhiberar inte humana P450-enzymer in vitro(se avsnitt 5.2), men några regelrätta kliniska interaktionsstudier har inte utförts.
Försiktighet rekommenderas då bisfosfonater ges tillsammans med aminoglykosider, calcitonin eller
loopdiuretika, eftersom dessa medel kan ha en additiv effekt, vilket leder till en lägre nivå av serumkalcium under längre perioder än nödvändigt (se avsnitt 4.4).
Försiktighet ska iakttagas när zoledronsyra används tillsammans med andra potentiellt nefrotoxiska läkemedel. Möjligheten att hypomagnesemi kan utvecklas under behandlingen bör också uppmärksammas.
Hos patienter med multipelt myelom kan risken för nedsatt njurfunktion öka när zoledronsyra används i kombination med talidomid.
Försiktighet ska iakttas när zoledronsyra administreras med antiangiogena läkemedel eftersom en ökad incidens av osteonekros i käken (ONJ) har observerats hos patienter som behandlas med dessa läkemedel samtidigt.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med zoledronsyra saknas. Djurstudier med zoledronsyra har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd. Zoledronic acid Sandoz ska inte användas under graviditet. Kvinnor i fertil ålder bör avrådas från att bli gravida.
Amning
Det är inte känt om zoledronsyra passerar över i bröstmjölk.Zoledronic acid Sandoz är kontraindicerat hos ammande kvinnor (se avsnitt 4.3).
Fertilitet
Potentiella oönskade effekter av zoledronsyra på fertilitet hos föräldra- och F1-generationen studerades hos råttor.Detta visade förstärkta farmakologiska effekter som ansågs vara relaterade till substansens hämning av kalciummetabolismen i skelett, vilket resulterade i periparturient hypokalcemi, som är en klasseffekt av bisfosfonater, dystoki och tidigt avslutande av studien. Dessa resultat förhindrade således att en definitiv effekt av zoledronsyra på fertilitet hos människa kunde fastställas.
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Biverkningar såsom yrsel och somnolens kan ha effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner, varför försiktighet bör iakttas när zoledronsyraanvänds i samband med bilkörning och användning av maskiner.
Biverkningar
Summering av säkerhetsprofilen
Inom tre dagar efter administrering av zoledronsyra har en akutfasreaktion ofta rapporterats, med symtom som bensmärta, feber, trötthet, artralgi, myalgi, stelhet och artrit med påföljande ledsvullnad. Dessa symtom är vanligen övergående inom några dagar (se beskrivning av vissa biverkningar).
Följande är de viktiga identifierade riskerna med zoledronsyra inom de godkända indikationerna:
Nedsatt njurfunktion, osteonekros i käken, akutfasreaktion, hypokalcemi, förmaksflimmer, anafylaxi, interstitiell lungsjukdom. Frekvenserna för var och en av dessa identifierade risker visas i tabell 1.
Lista med biverkningar i tabellform
Följande biverkningar, uppräknade i tabell 1, har sammanställts från kliniska prövningar och rapporter efter marknadsföring, huvudsakligen vid kronisk behandling med 4 mg zoledronsyra.
Tabell 1
Biverkningarna är indelade i olika frekvenser med de mest vanliga först, enligt följande: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) och mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
|
Blodet och lymfsystemet |
||
|
|
Vanliga: |
Anemi |
|
|
Mindre vanliga: |
Trombocytopeni, leukopeni |
|
|
Sällsynta: |
Pancytopeni |
|
Immunsystemet |
||
|
|
Mindre vanliga: |
Överkänslighetsreaktioner |
|
|
Sällsynta: |
Angioneurotiska ödem |
|
Psykiska störningar |
||
|
|
Mindre vanliga: |
Oro, sömnstörningar |
|
|
Sällsynta: |
Förvirring |
|
Centrala och perifera nervsystemet |
||
|
|
Vanliga: |
Huvudvärk |
|
|
Mindre vanliga: |
Yrsel, parestesi, dysgeusi, hypoestesi, hyperestesi, darrningar, somnolens |
|
|
Mycket sällsynta: |
Konvulsioner, hypestesi och tetani (sekundärt till hypokalcemi) |
|
Ögon |
||
|
|
Vanliga: |
Konjunktivit |
|
|
Mindre vanliga: |
Dimsyn, sklerit och orbital inflammation |
|
|
Sällsynta: Mycket sällsynta: |
Uveit Episklerit |
|
Hjärtat |
||
|
|
Mindre vanliga: |
Hypertoni, hypotoni, förmaksflimmer, hypotoni ledande till synkope eller cirkulationskollaps |
|
|
Sällsynta: |
Bradykardi, hjärtarytmi (sekundärt till hypokalcemi) |
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
||
|
|
Mindre vanliga: |
Dyspné, hosta, bronkkonstriktion |
|
|
Sällsynta: |
Interstitiell lungsjukdom |
|
Magtarmkanalen |
||
|
|
Vanliga: |
Illamående, kräkningar, minskad aptit |
|
|
Mindre vanliga: |
Diarré, förstoppning, buksmärta, dyspepsi, stomatit, muntorrhet |
|
Hud och subkutan vävnad |
||
|
|
Mindre vanliga: |
Klåda, utslag (t.ex. erytematösa och fläckvisa utslag), ökad svettning |
|
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
||
|
|
Vanliga: |
Värk i skelettet, muskelvärk, ledvärk, generell smärta |
|
|
Mindre vanliga: |
Muskelspasmer, osteonekros i käken |
|
Njurar och urinvägar |
||
|
|
Vanliga: |
Nedsatt njurfunktion |
|
|
Mindre vanliga: |
Akut njursvikt, hematuri, proteinuri |
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
||
|
|
Vanliga: |
Feber, influensaliknande syndrom (t.ex. trötthet, stelhet, sjukdomskänsla och rodnad) |
|
|
Mindre vanliga: |
Asteni, perifera ödem, reaktioner vid injektionsstället (t.ex. smärta, irritation, svullnad, skleros), bröstsmärtor, viktökning, anafylaktisk reaktion/chock, urtikaria |
|
|
Sällsynta: |
Artrit och ledsvullnad som ett symtom på akutfasreaktion |
|
Undersökningar |
||
|
|
Mycket vanliga: |
Hypofosfatemi |
|
|
Vanliga: |
Ökning av blodkreatinin och blodurea, hypokalcemi |
|
|
Mindre vanliga: |
Hypomagnesemi, hypokalemi |
|
|
Sällsynta: |
Hyperkalemi, hypernatremi |
Beskrivning av vissa biverkningar
Nedsatt njurfunktion
Zoledronsyra har satts i samband med rapporter angående minskad njurfunktion. I en poolad analys av säkerhetsdata från registreringsprövningar för zoledronsyra för förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade benvävnadsmetastaser var frekvensen för nedsatt njurfunktion som misstänktes vara relaterad till zoledronsyra (biverkningar) som följer: multipelt myelom (3,2 %), prostatacancer (3,1 %), bröstcancer (4,3 %), lungtumörer och andra solida tumörer (3,2 %). Faktorer som kan öka risken för försämring av njurfunktionen inkluderar dehydrering, redan existerande nedsatt njurfunktion, upprepade behandlingscykler med zoledronsyra eller andra bisfosfonater, liksom samtidig användning av nefrotoxiska läkemedel eller användning av kortare infusionstider än rekommenderat. Försämrad njurfunktion, progress till njursvikt samt dialys har rapporterats hos patienter efter initial dos eller engångsdos av 4 mg zoledronsyra (se avsnitt 4.4).
Osteonekros i käken
Fall av osteonekros (främst i käkarna) har rapporterats i huvudsak hos cancerpatienter som behandlats med läkemedel som hämmar benresporption, såsom zoledronsyra.Många av dessa patienter hade tecken på lokal infektion, t.ex. osteomyelit, och majoriteten av rapporterna hänför sig till cancerpatienter som har genomgått tandextraktioner eller andra tandkirurgiska ingrepp.Osteonekros i käkarna har flera dokumenterade riskfaktorer, t.ex. cancerdiagnos, samtidig behandling (t.ex. kemoterapi, strålbehandling, kortikosteroider) samt befintliga sjukdomstillstånd (t.ex. anemi, koagulopati, infektion, tidigare sjukdom i munhålan).Även om orsakssambandet inte har fastställts är det rekommenderat att undvika tandkirurgi, eftersom sårläkningen kan förlängas (se avsnitt 4.4).
Förmaksflimmer
I en 3-årig, randomiserad, dubbelblind, kontrollerad studie som utvärderade effekten och säkerheten av zoledronsyra 5 mg en gång årligen jämfört med placebo vid behandling av post-menopausal osteoporos (PMO), var den totala incidensen av förmaksflimmer 2,5 % (96 av 3 862) och 1,9 % (75 av 3 852) hos patienter som fick zoledronsyra 5 mg respektive placebo. Frekvensen av förmaksflimmer rapporterat som allvarlig biverkan var 1,3 % (51 av 3 862) och 0,6 % (22 av 3 852) hos patienter som fick zoledronsyra 5 mg respektive placebo. Obalansen som observerades i denna studie har inte observerats i andra studier med zoledronsyra, t.ex. de med zoledronsyra 4 mg var tredje till fjärde vecka hos cancerpatienter. Mekanismen bakom den ökade incidensen av förmaksflimmer i denna enskilda studie är okänd.
Akutfasreaktion
Denna biverkan består av en samling av symtom som inkluderar feber, myalgi, huvudvärk, smärta i extremiteter, illamående, kräkningar, diarré,artralgi och artrit med påföljande ledsvullnad. Tillslagstiden är ≤3 dagar efter infusion av zoledronsyra och reaktionen refereras också genom användning av termerna ”influensaliknande” symtom eller ”post-dos”-symtom.
Atypiska femurfrakturer
Efter marknadsföring har följande biverkningar rapporterats (sällsynt förekommande):
Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer (klassbiverkning av bisfosfonater).
Hypokalcemirelaterade biverkningar
Hypokalcemi är en viktig fastställd risk för zoledronsyra inom godkända indikationer. Baserat på en genomgång av både kliniska studier och fallrapporter efter godkännandet finns tillräckliga bevis för ett samband mellan behandling med zoledronsyra, rapporterade fall av hypokalcemi och sekundär utveckling av hjärtarytmi. Dessutom ses ett samband mellan hypokalcemi och sekundära neurologiska biverkningar såsom konvulsioner, hypestesi och tetani (se avsnitt 4.4).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se
4.9 Överdosering
Klinisk erfarenhet av akut intoxikation med zoledronsyra är begränsad.Felaktig administrering av doser upp till 48 mg av zoledronsyra har rapporterats.Patienter som har fått större doser än rekommenderat (se avsnitt 4.2) måste kontrolleras noga, eftersom nedsatt njurfunktion (t.ex. njursvikt) och onormala värden av serumelektrolyter (t.ex. kalcium, fosfor och magnesium) har observerats. I händelse av kliniskt betydelsefull hypokalcemi bör en intravenös infusion av kalciumglukonat ges.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Medel för behandling av skelettsjukdomar, bisfosfonater, ATC-kod: M05BA08
Zoledronsyra tillhör kategorin bisfosfonater, och verkar huvudsakligen på benvävnad. Den hämmar den osteoklastiska benresporptionen.
Bisfosfonaternas selektiva effekt på benvävnad grundar sig på deras höga affinitet till mineraliserat ben, men den exakta molekylära mekanism som leder till hämningen av osteoklastaktiviteten är fortfarande inte klarlagd. I långtidsstudier på djur hämmar zoledronsyra benresorptionen utan att ha någon negativ inverkan på benvävnadens bildning, mineralisering eller mekaniska egenskaper.
Förutom att vara en potent hämmare av benresorptionen har zoledronsyra också flera antitumöregenskaper som kan bidra till dess sammantagna effekt vid behandlingen av metastaserande bensjukdom. Följande egenskaper har visats i prekliniska studier:
-
In vivo: Hämning av den osteoklastiska benresorptionen, som ändrar benmärgens mikromiljö och gör att den mindre främjar tillväxt av tumörceller, antiangiogen aktivitet och antismärtaktivitet.
-
In vitro: Hämning av osteoblasttillväxt, direkt cytostatisk och proapoptotisk aktivitet på tumörceller, synergistisk cytostatisk effekt med andra cancerläkemedel, anti-adhesions-/-invasionsaktivitet.
Kliniska studieresultat vid förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade benvävnadsmetastaser:
I den första, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studien jämfördes zoledronsyra 4 mg med placebo vid prevention av skelettrelaterade händelser (SRE) hos prostatacancerpatienter.Zoledronsyra 4 mg reducerade signifikant andelen patienter som drabbades av åtminstone en skelettrelaterad händelse (SRE), fördröjde mediantiden till första SRE med mer än 5 månader samt minskade den årliga incidensen av händelser per patient. Analys av multipla händelser visade en 36 % riskreduktion i utveckling av SRE hos gruppen med zoledronsyra 4 mg jämfört med placebogruppen. Patienter som erhöll zoledronsyra 4 mg rapporterade mindre ökning av smärta än de som erhöll placebo, och skillnaden nådde signifikans vid 3, 9, 21 och 24 månader. Färre patienter med zoledronsyra 4 mg fick patologiska frakturer.Behandlingseffekterna var mindre uttalade hos patienter med osteosklerotiska lesioner.Effektresultaten summeras i tabell 2.
I en andra studie, som inkluderade andra solida tumörer än bröstcancer och prostatacancer, reducerade zoledronsyra 4 mg signifikant andelen patienter med en SRE, fördröjde mediantiden till första SRE med mer än 2 månader samt minskade skelettmorbiditetskvoten.Analys av multipla händelser visade en 30,7 % riskreduktion i utvecklingen av SRE i gruppen med zoledronsyra 4 mg jämfört med placebogruppen. Effektresultaten summeras i tabell 3.
|
Tabell 2: Effektresultat (patienter med prostatacancer som får hormonbehandling) |
||||||
|
|
Varje skelettrelaterad händelse (SRE) (+TIH) |
Frakturer* |
Strålbehandling av benvävnad |
|||
|
|
Zoledronsyra |
Placebo |
Zoledronsyra |
Placebo |
Zoledronsyra |
Placebo |
|
N |
214 |
208 |
214 |
208 |
214 |
208 |
|
Andelen patienter med SRE (%) |
38 |
49 |
17 |
25 |
26 |
33 |
|
p-värde |
0,028 |
0,052 |
0,119 |
|||
|
Mediantid till SRE (dagar) |
488 |
321 |
NR |
NR |
NR |
640 |
|
p-värde |
0,009 |
0,020 |
0,055 |
|||
|
Incidensen av SRE per patient |
0,77 |
1,47 |
0,20 |
0,45 |
0,42 |
0,89 |
|
p-värde |
0,005 |
0,023 |
0,060 |
|||
|
Riskreduktion av förekomsten av multipla händelser ** (%) |
36 |
- |
NA |
NA |
NA |
NA |
|
p-värde |
0,002 |
NA |
NA |
|||
* Inklusive vertebrala och icke-vertebrala frakturer
** Redovisar alla skelettrelaterade händelser, det totala antalet såväl som tid till varje händelse under studien
NR Ej uppnådd
NA Ej tillämplig
|
Tabell 3: Effektresultat (solida tumörer andra än prostata eller bröstcancer) |
|||||||
|
|
Varje skelettrelaterad händelse (SRE) (+TIH) |
Frakturer* |
Strålbehandling av benvävnad |
||||
|
|
Zoledronsyra |
Placebo |
Zoledronsyra |
Placebo |
Zoledronsyra |
Placebo |
|
|
N |
257 |
250 |
257 |
250 |
257 |
250 |
|
|
Andelen patienter med SRE (%) |
39 |
48 |
16 |
22 |
29 |
34 |
|
|
p-värde |
0,039 |
0,064 |
0,173 |
||||
|
Mediantid till SRE (dagar) |
236 |
155 |
NR |
NR |
424 |
307 |
|
|
p-värde |
0,009 |
0,020 |
0,079 |
||||
|
Incidensen av SRE per patient |
1,74 |
2,71 |
0,39 |
0,63 |
1,24 |
1,89 |
|
|
p-värde |
0,012 |
0,066 |
0,099 |
||||
|
Riskreduktion av förekomsten av multipla händelser ** (%) |
30,7 |
- |
NA |
NA |
NA |
NA |
|
|
p-värde |
0,003 |
NA |
NA |
||||
* Inklusive vertebrala och icke-vertebrala frakturer
** Redovisar alla skelettrelaterade händelser, det totala antalet såväl som tid till varje händelse under studien
NR Ej uppnådd
NA Ej tillämplig
I en tredje randomiserad, dubbelblind fas III-studie där zoledronsyra 4 mg eller 90 mg pamidronat administrerades var tredje till var fjärde vecka jämfördes patienter med multipelt myelom eller bröstcancer med minst en benvävnadslesion. Resultaten visade att zoledronsyra 4 mg hade en jämförbar effekt med pamidronat 90 mg vid prevention av SRE:er. Analys av multipla händelser avslöjade en signifikant riskreduktion på 16 % hos patienter som behandlades med zoledronsyra 4 mg jämfört med patienter som erhöll pamidronat. Effektresultaten summeras i tabell 5.
|
Tabell 4: Effektresultat (patienter med bröstcancer och multipelt myelom) |
|||||||
|
|
Varje skelettrelaterad händelse (SRE) (+TIH) |
Frakturer* |
Strålbehandling av benvävnad |
||||
|
|
Zoledronsyra |
Pam 90 mg |
Zoledronsyra |
Pam 90 mg |
Zoledronsyra |
Pam 90 mg |
|
|
N |
561 |
555 |
561 |
555 |
561 |
555 |
|
|
Andelen patienter med SRE (%) |
48 |
52 |
37 |
39 |
19 |
24 |
|
|
p-värde |
0,198 |
0,653 |
0,037 |
||||
|
Mediantid till SRE (dagar) |
376 |
356 |
NR |
714 |
NR |
NR |
|
|
p-värde |
0,151 |
0,672 |
0,026 |
||||
|
Incidensen av SRE per patient |
1,04 |
1,39 |
0,53 |
0,60 |
0,47 |
0,71 |
|
|
p-värde |
0,084 |
0,614 |
0,015 |
||||
|
Riskreduktion av förekomsten av multipla händelser ** (%) |
16 |
- |
NA |
NA |
NA |
NA |
|
|
p-värde |
0,030 |
NA |
NA |
||||
* Inklusive vertebrala och icke-vertebrala frakturer
** Redovisar alla skelettrelaterade händelser, det totala antalet såväl som tid till varje händelse under studien
NR Ej uppnådd
NA Ej tillämplig
Zoledronsyra 4 mg studerades också i en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad prövning med 228 patienter med dokumenterade skelettmetastaser från bröstcancer för att värdera effekten av 4 mg zoledronsyra vid skelettrelaterade händelser (SRE)-kvoten, beräknad som det totala antalet SRE (exkluderande hyperkalemi och justerat för tidigare fraktur), dividerat med den totala riskperioden. Patienterna erhöll antingen 4 mg zoledronsyra eller placebo var fjärde vecka under ett år. Patienterna var jämnt fördelade mellan den zoledronsyrabehandlade gruppen och placebogruppen.
SRE-kvoten (händelser/person/år) var 0,628 för zoledronsyra och 1,096 för placebo. Andelen patienter med åtminstone en SRE (förutom hyperkalcemi) var 29,8 % i den zoledronsyrabehandlade gruppen jämfört med 49,6 % i placebogruppen (p=0,003). Mediantiden till början av första SRE nåddes inte i den zoledronsyrabehandlade gruppen vid slutet av studien och denna var signifikant förlängd jämfört med i placebogruppen (p=0,007). Zoledronsyra 4 mg minskade risken för SRE med 41 % i en multipel event analys (relativa risken =0,59, p=0,019) jämfört med placebo.
I den zoledronsyrabehandlade gruppen sågs en statistiskt signifikant förbättring i skattningen av smärta (enligt skalan Brief Pain Inventory, BPI) efter 4 veckor och vid varje efterföljande tidpunkt under studien, jämfört med i placebogruppen (figur 1). Smärtskattningen för zoledronsyra var konsekvent under startvärdet och smärtminskningen åtföljdes av en tendens till lägre skattning avseende förbrukning av smärtstillande läkemedel.
Kliniska studieresultat vid behandling av TIH
Kliniska studier av tumörinducerad hyperkalcemi (TIH) visade att effekten av zoledronsyra karakteriseras av en minskning av kalcium i serum och av utsöndringen av kalcium i urinen.I dosfinnande fas I-studier av patienter med mild till moderat tumörinducerad hyperkalcemi (TIH), var de effektiva doser som testades i det ungefärliga intervallet 1,2‑2,5 mg
I syfte att utvärdera effekterna av 4 mg zoledronsyra kontra pamidronat (90 mg), sammanställdes resultaten av två pivotala multicenterstudier avseende patienter med TIH i en i förväg planerad analys.Det förelåg en snabbare normalisering av korrigerat serumkalcium dag 4 för 8 mg zoledronsyra och dag 7 för både 4 mg och 8 mg zoledronsyra. Följande frekvenser av behandlingssvar observerades:
Tabell 5:Andel med fullständigt behandlingssvar, fördelade per dag, i de kombinerade TIH-studierna.
|
|
Dag 4 |
Dag 7 |
Dag 10 |
|
Zoledronsyra 4 mg (N=86) |
45,3 % (p=0,104) |
82,6 % (p=0,005)* |
88,4 % (p=0,002)* |
|
Zoledronsyra 8 mg (N=90) |
55,6 % (p=0,021)* |
83,3 % (p=0,010)* |
86,7 % (p=0,015)* |
|
Pamidronat 90 mg (N=99) |
33,3 % |
63,6 % |
69,7 % |
|
* p-värdena anges i förhållande till pamidronat. |
|||
Mediantiden normokalcemi var 4 dagar. Mediantiden fram till recidiv (förnyad ökning av albuminkorrigerat serumkalcium ≥2,9 mmol/l) var 30 till 40 dagar för patienter som behandlats med zoledronsyra, mot 17 dagar för dem som behandlats med pamidronat 90 mg (p-värden: 0,001 för 4 mg och 0,007 för 8 mg zoledronsyra). Det förelåg inga statistiskt signifikanta skillnader mellan de båda doseringarna av zoledronsyra.
69 patienter, som efter kliniska studier fick återfall eller var behandlingsresistenta mot startbehandlingen (zoledronsyra 4 mg, 8 mg eller pamidronat 90 mg) erhöll förnyad behandling med zoledronsyra 8 mg. Andelen patienter som svarade på den andra behandlingen uppgick till 52 %. Eftersom de patienter som erhöll förnyad behandling endast behandlades med dosen 8 mg, finns det inga data tillgängliga som tillåter jämförelse med dosen 4 mg zoledronsyra.
I kliniska studier av patienter med tumörinducerad hyperkalcemi (TIH) var den totala säkerhetsprofilen bland de tre behandlingsgrupperna (zoledronsyra 4 och 8 mg samt pamidronat 90 mg) lika med avseende på typ och allvarlighetsgrad av biverkningar.
Pediatrisk population
Resultat av kliniska studier vid behandling av svår osteogenesis imperfecta hos pediatriska patienter från 1 till 17 års ålder.
Effekten av intravenös zoledronsyra vid behandling av pediatriska patienter (ålder från 1 till 17 år) med svår osteogenesis imperfecta (typ I, III och IV) jämfördes med intravenöst pamidronat i en internationell, randomiserad, öppen multicenterstudie med 74 respektive 76 patienter i varje behandlingsgrupp. Behandlingsperioden var 12 månader, vilken föregicks av 4 till 9 veckors screeningperiod där vitamin D och tillägg av elementärt kalcium gavs i åtminstone 2 veckor. I det kliniska programmet erhöll patienter i åldern 1 till <3 år 0,025 mg/kg zoledronsyra (upp till en maximal engångsdos på 0,35 mg) var tredje månad och patienterna från 3 till 17 år erhöll 0,05 mg/kg zoledronsyra (upp till en maximal engångsdos på 0,83 mg) var tredje månad. En förlängningsstudie genomfördes för att undersöka den allmänna säkerheten och njursäkerheten på lång sikt av zoledronsyra administrerat en eller två gånger per år under den förlängda 12 månadersbehandlingen hos barn, vilka hade fullföljt ett års behandling med antingen zoledronsyra eller pamidronat i huvudstudien.
Studiens primära mätpunkt var procentuell ändring från startvärdet för bentäthet (BMD) i ländryggen efter 12 månaders behandling. Den estimerade effekten av behandling med avseende på BMD var jämförbar, men studiens design var inte tillräckligt robust för att med non-inferiority-analys påvisa effekt med zoledronsyra. Framförallt sågs inget tydligt bevis för effekt på incidensen av frakturer eller på smärta. Biverkningar i form av frakturer i rörbenen i de nedre extremiteterna rapporterades hos ungefär 24 % (femur) och 14 % (tibia) av de zoledronsyrabehandlade patienterna jämfört med 12 % och 5 % hos de pamidronatbehandlade patienterna med svår osteogenesis imperfecta, oavsett sjukdomstyp och orsakssamband. Totala incidensen av frakturer var dock jämförbara mellan de zoledronsyrabehandlade patienterna och de pamidronatbehandlade patienterna: 43 % (32/74) jämfört med 41 % (31/76). Att tolka risken för fraktur försvåras av det faktum att frakturer är vanliga hos patienter med svår osteogenesis imperfecta, som en del av sjukdomsprocessen.
Typen av biverkningar som har observerats i denna population liknande de som tidigare setts hos vuxna med avancerade maligniteter, som involverar benvävnaden (se avsnitt 4.8). Biverkningarna är ordnade efter frekvens och presenteras i tabell 6. Följande klassifikation används: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10) mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 6:Biverkningar som observerats hos barn med svår osteogenesis imperfecta1
|
Centrala och perifera nervsystemet |
||
|
|
Vanliga: |
Huvudvärk |
|
Hjärtat |
||
|
|
Vanliga: |
Takykardi |
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
||
|
|
Vanliga: |
Nasofaryngit |
|
Magtarmkanalen |
||
|
|
Mycket vanliga: |
Kräkningar, illamående |
|
|
Vanliga: |
Magsmärta |
|
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
||
|
|
Vanliga: |
Smärta i armar och ben, artralgi, muskuloskeletal smärta |
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
||
|
|
Mycket vanliga: |
Pyrexi, trötthet |
|
|
Vanliga: |
Akutfasreaktion, smärta |
|
Undersökningar |
||
|
|
Mycket vanliga: |
Hypokalcemi |
|
|
Vanliga: |
Hypofosfatemi |
1Biverkningar med en frekvens <5 % värderades medicinskt och det visades att dessa fall stämmer överens med den väletablerade säkerhetsprofilen för zoledronsyra (se avsnitt 4.8)
Hos barn med svår osteogenesis imperfecta, verkar det finnas ett samband med zoledronsyra och mer uttalade risker för akutfasreaktioner, hypokalcemi och oförklarad takykardi vid jämförelse med pamidronat, men skillnaden minskar efter påföljande infusioner.
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för referensläkemedlet innehållande zoledronsyra för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av tumörinducerad hyperkalcemi och förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade benvävnadsmetastaser (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Engångs-och flergångsdoser, administrerade som 5- eller 15-minutersinfusioner av 2, 4, 8 eller 16 mg zoledronsyra till 64 patienter med benmetastaser genererade följande farmakokinetiska data, vilka konstaterades vara oberoende av dos.
Efter påbörjande av infusion med zoledronsyra ökar plasmakoncentrationen av zoledronsyra snabbt och uppnår sin topp vid slutet av infusionsperioden. Därefter följer en snabb nedgång till <10 % av toppvärdet efter 4 timmar och <1 % av toppvärdet efter 24 timmar. En utdragen period följer med mycket låga koncentrationer, ej överstigande 0,1 % av toppvärdet innan den andra infusionen av zoledronsyra dag 28.
Intravenöst administrerad zoledronsyra uppvisar en plasmakoncentrations/tidskurva med tre faser: ett snabbt bifasiskt försvinnande från systemcirkulationen, med α- och β-halveringstider på 0,24 respektive 1,87 timmar följt av en lång eliminationsfas med en slutlig halveringstid på 146 timmar. Det förekom ingen ackumulation av zoledronsyra i plasma efter flergångsdoser av zoledronsyra givet var tjugoåttonde dag. Zoledronsyra metaboliseras inte och utsöndras i oförändrad form via njurarna. Under de första 24 timmarna återfinns 39 ± 16 % av den tillförda dosen i urinen, medan återstoden i huvudsak är bunden till benvävnad. Från benvävnaden frisätts zoledronsyran mycket långsamt tillbaka till systemcirkulationen och elimineras via njurarna. Totalt clearance är 5,04 ± 2,5 l/timme, oberoende av dosen och utan påverkan av kön, ålder, ras och kroppsvikt. Vid ökning av infusionstiden från 5 till 15 minuter minskade zoledronatkoncentrationen vid slutet av infusionen med 30 %, men detta hade ingen påverkan på systemexponeringen (AUC).
Den interindividuella variabiliteten för de farmakokinetiska parametrarna är hög hos patienter, vilket också noterats för andra bisfosfonater.
Det finns inga farmakokinetiska data beträffande behandling med zoledronsyra av patienter med hyperkalcemi eller leverinsufficiens. Zoledronsyra hämmar inte humana P450-enzymer in vitro och uppvisar ingen biotransformation. I djurstudier återfanns <3 % av den administrerade dosen i feces, vilket tyder på att leverfunktionen inte spelar någon betydande roll i zoledronsyras farmakokinetik.
Njurclearance av zoledronsyra korrelerade med kreatininclearance, där njurclearance motsvarar 75 ± 33 % av kreatininclearance, som hade ett medelvärde på 84 ± 29 ml/min (intervall 22 till 143 ml/min) hos de 64 cancerpatienter som studerades. Med populationsanalys visades att för en patient med kreatininclearance 20 ml/min (gravt nedsatt njurfunktion) eller 50 ml/min (måttlig nedsättning) motsvaras det uppskattade clearancevärdet för zoledronsyra av 37 % respektive 72 % av värdet för en patient med kreatininclearance på 84 ml/min. Endast begränsade farmakokinetiska data finns tillgängliga för patienter med grav njurinsufficiens (kreatininclearance <30 ml/min).
I en in vitro-studie uppvisade zoledronsyra låg affinitet till de cellulära komponenterna i humant blod,
med ett genomsnittligt förhållande blod-/plasmakoncetration av 0,59 inom ett koncentrationsspann av
30 ng/ml till 5000 ng/ml. Plasmaproteinbindningsgraden är låg, den obundna fraktionen sträcker sig
från 60% vid 2 ng/ml till 77% vid 2000 ng/ml zoledronsyra.
Särskilda populationer
Pediatriska patienter
Begränsade farmakokinetikdata hos barn med svår osteogenesis imperfecta indikerar att farmakokinetiken av zoledronsyra hos barn i åldern 3 till 17 år liknar den hos vuxna vid liknande mg/kg-dosnivåer. Ålder, kroppsvikt, kön och kreatininclearance verkar inte påverka den systemiska exponeringen av zoledronsyra.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Den högsta icke-letala engångsdosen vid intravenös administrering var 10 mg/kg kroppsvikt hos mus och 0,6 mg/kg hos råtta.
Subkronisk och kronisk toxicitet
Zoledronsyra tolererades väl när det administrerades subkutant till råttor och intravenöst till hundar i doser på upp till 0,02 mg/kg dagligen i 4 veckor. Administrering av 0,001 mg/kg/dag subkutant till råttor och 0,005 mg/kg intravenöst varannan till var tredje dag till hundar i upp till 52 veckor tolererades också väl.
Det vanligaste fyndet i studier med upprepad dosering var en ökning av primär spongiosa i metafysen i rörbenen på växande djur vid nästan samtliga dosnivåer. Detta fynd reflekterar substansens farmakologiska antiresorberande aktivitet.
Säkerhetsmarginalerna för påverkan på njurarna vid upprepad parenteral långtidsbehandling var små, men vid behandling med engångsdos (1,6 mg/kg) och vid upprepad dosering (0,06–0,6 mg/kg/dag), sågs inte någon njurpåverkan. Denna dosering är lika med eller högre än de terapeutiska doser som är avsedda att administreras till patienter. Långtidsbehandling med upprepade doser, omfattande de högsta doserna som är avsedda att ges till människa, gav upphov till toxikologiska effekter i andra organ som magtarmkanalen, levern, mjälten, lungorna och vid injektionsställena.
Reproduktionstoxicitet
Zoledronsyra var teratogent på råtta vid subkutana doser ≥0,2 mg/kg. På kanin observerades ingen teratogenicitet eller fetotoxicitet, men däremot konstaterades maternell toxicitet. Försvårad förlossning observerades vid den lägsta dosen (0,01 mg/kg kroppsvikt) i djurförsök på råtta.
Mutagenicitet och karcinogen potential
Zoledronsyra var inte mutagent i de mutagenicitetstest som utfördes. Karcinogenicitetstest gav inga hållpunkter för någon karcinogen potential.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Mannitol (E421)
Natriumcitrat (E331)
Vatten för injektionsvätskor
6.2 Inkompatibiliteter
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.
Detta läkemedel får inte blandas med kalcium eller andra infusionslösningar innehållande divalenta katjoner såsom Ringers laktatlösning, utan ska administreras som en engångs intravenös infusion i en separat infusionsslang.
6.3 Hållbarhet
3 år.
Efter första öppnande bör produkten användas omgående. Oanvänt innehåll ska kasseras.
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsanvisningar.
Förvaringsanvisningar för den beredda infusionslösningen finns i avsnitt 6.3.
Förpackningstyp och innehåll
Zoledronic acid Sandoz 4 mg/5 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning, tillhandahålls i förpackningar som innehåller 1, 4 eller 10 injektionsflaskor. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Injektionsflaska: 5 ml injektionsflaska gjord av klar, färglös cycloolefin kopolymer med fluorpolymertäckt bromobutylgummikork och hätta av aluminium med rivkapsyl.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Före administrering ska 5,0 ml koncentrat från en injektionsflaska eller den volym från koncentratet som krävs för att uppnå önskad dos spädas med 100 ml kalciumfri infusionsvätska (0,9 % natriumkloridlösning eller 5 % glukoslösning).
Ytterligare information om hantering av Zoledronic acid Sandoz, inklusive riktlinjer för beredning av reducerade doser finns i avsnitt 4.2.
Aseptisk teknik måste följas under beredningen av infusionen.Endast för engångsbruk.
Endast klar lösning fri från partiklar och missfärgning ska användas.
Hälso- och sjukvårdspersonal tillråds att inte kassera oanvänd Zoledronic acid Sandoz via avloppssystemet.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Sandoz A/S
Edvard Thomsens Vej 14
2300 Köpenhamn S
Danmark
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
46100
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
Datum för det första godkännandet: 2012-08-02
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN