iMeds.se

Zoledronic Acid Sandoz

Information för alternativet: Zoledronic Acid Sandoz 5 Mg/100 Ml Infusionsvätska, Lösning, visar 2 alternativ

Läkemedelsverket 2015-05-26

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Zoledronic acid Sandoz 5 mg/100 ml infusionsvätska, lösning


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


Varje flaska med 100 ml infusionsvätska, lösning, innehåller 5 mg zoledronsyra.


Varje ml infusionsvätska innehåller 0,05 mg vattenfri zoledronsyra motsvarande 0,0533 mg zoledronsyramonohydrat.


Hjälpämne med känd effekt: Detta läkemedel innehåller 0,306 mmol (eller 7,04 mg) natrium per dos.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.



3. LÄKEMEDELSFORM


Infusionsvätska, lösning


Klar och färglös lösning (isoton, pH mellan 6,0 och 7,0).


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Behandling av osteoporos

• hos post-menopausala kvinnor

• hos män

med ökad risk för frakturer, inklusive de som nyligen fått en höftfraktur efter lågenergitrauma.


Behandling av osteoporos i samband med systemisk långtidsbehandling med kortikosteroider

• hos post-menopausala kvinnor

• hos män

med ökad risk för frakturer.


Behandling av Pagets sjukdom hos vuxna.


4.2 Dosering och administreringssätt


Dosering

Patienterna måste vara väl hydrerade före administrering av Zoledronic acid Sandoz. Detta är särskilt viktigt för äldre och för patienter som får behandling med diuretika.


Tillräckligt intag av kalcium och vitamin D rekommenderas i samband med Zoledronic acid Sandoz -administreringen.


För behandling av post-menopausal osteoporos, osteoporos hos män och behandling av osteoporos i samband med systemisk långtidsbehandling med kortikosteroider är den rekommenderade dosen en engångsdos av 5 mg zoledronsyra som intravenös infusion administrerad en gång per år.


Den optimala behandlingstiden med bisfosfonater mot osteoporos är inte fastställd. Behovet av fortsatt behandling bör utvärderas kontinuerligt baserat på en individuell nytta-risk bedömning av Zoledronic acid Sandoz för varje patient, i synnerhet efter en behandlingstid på 5 år eller mer.


För patienter som nyligen har fått en höftfraktur efter lågenergitrauma rekommenderas att infusionen med Zoledronic acid Sandoz ges minst två veckor efter att höftfrakturen åtgärdats (se avsnitt 5.1). Hos patienter som nyligen har fått en höftfraktur efter lågenergitrauma, rekommenderas att en laddningsdos mellan 50 000 till 125 000 IE av vitamin D ges oralt eller via intramuskulär administrering före den första Zoledronic acid Sandoz -infusionen.


För behandling av Pagets sjukdom: Zoledronic acid Sandoz ska endast förskrivas av läkare med erfarenhet av behandling av Pagets sjukdom. Rekommenderad dos är en engångsdos 5 mg zoledronsyra som intravenös infusion. Till patienter med Pagets sjukdom, rekommenderas starkt att ett tillägg ges av kalcium motsvarande åtminstone 500 mg elementärt kalcium 2 gånger dagligen i åtminstone 10 dagar efter Zoledronic acid Sandoz -administreringen (se avsnitt 4.4).


Upprepad behandlingavPagets sjukdom:EfterinitialbehandlingavPagets sjukdommed zoledronsyra observeradesenlångvarigremissionsperiod hos depatientersomsvaradepå behandlingen. Upprepad behandlingavpatientersomfåttåterfallbeståravytterligare enintravenös infusion avzoledronsyra5mg efteren period avettårellermerfrån denförsta behandlingen. Detfinns begränsad data från upprepad behandlingavPagets sjukdom(seavsnitt5.1).


Incidensen av symtom inom de tre första dagarna efter administrering av Zoledronic acid Sandoz kan minskas genom intag av paracetamol eller ibuprofen kort efter administrering av zoledronsyra.


Patienter med nedsatt njurfunktion

Zoledronic acid Sandoz är kontraindicerat hos patienter med kreatininclearance <35 ml/min (se avsnitt 4.3 och 4.4).


Ingen dosjustering är nödvändig till patienter med kreatininclearance ≥35 ml/min.


Patienter med nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt 5.2).


Äldre (≥ 65 år)

Ingen dosjustering är nödvändig eftersom biotillgänglighet, distribution och eliminering är lika hos äldre och yngre personer.


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Zoledronic acid Sandoz för barn och ungdom under 18 år har inte fastställts.


Administreringssätt

Intravenös användning.

Zoledronic acid Sandoz (5 mg i 100 ml färdig infusionslösning) administreras intravenöst via en infusionsslang med luftkammare och med konstant infusionshastighet.Infusionstiden får inte understiga 15 minuter. För information om infusion av Zoledronic acid Sandoz, se avsnitt 6.6.


4.3 Kontraindikationer


Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot någon annan bisfosfonat eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.


Patienter med hypokalcemi (se avsnitt 4.4).


Gravt nedsatt njurfunktion med kreatininclearance <35 ml/min (se avsnitt 4.4).


Graviditet och amning (se avsnitt 4.6).


4.4 Varningar och försiktighet


Användning av Zoledronic acid Sandoz till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <35 ml/min) är kontraindicerad på grund av ökad risk för njursvikt i denna patientgrupp.


Nedsatt njurfunktion har observerats efter administrering av Zoledronic acid Sandoz (se avsnitt 4.8), framförallt hos patienter med tidigare känd njurfunktionsnedsättning eller andra riskfaktorer såsom hög ålder, samtidig medicinering med nefrotoxiska läkemedel, samtidig diuretikabehandling (se avsnitt 4.5) eller dehydrering som inträffat efter administrering av zoledronsyra.Sällsynta fall av njursvikt som krävt dialys eller med fatal utgång har inträffat hos patienter med en underliggande nedsatt njurfunktion eller med någon av de riskfaktorer som beskrivs ovan.


Följande försiktighetsåtgärder ska beaktas i syfte att minska risken för renala biverkningar:


Hypokalcemi måste behandlas genom intag av tillräckliga doser kalcium och vitamin D innan behandling med Zoledronic acid Sandoz påbörjas (se avsnitt 4.3).Andra störningar i mineralmetabolismen måste även behandlas effektivt (t.ex. minskad mängd paratyroideahormon, bristfällig absorption av kalcium från tarmen). Läkare bör överväga klinisk kontroll av dessa patienter.


Pagets sjukdom karakteriseras av ökad benomsättning.På grund av att zoledronsyra har snabbt insättande effekt på benomsättningen, kan övergående hypokalcemi, ibland symtomatisk, utvecklas. Denna är ofta svårast under de första 10 dagarna efter infusionen av zoledronsyra (se avsnitt 4.8).


Tillräckligt intag av kalcium och vitamin D rekommenderas i samband med administrering av zoledronsyra.Till patienter med Pagets sjukdom rekommenderas dessutom starkt att ett tillägg ges av kalcium motsvarande åtminstone 500 mg elementärt kalcium 2 gånger dagligen i åtminstone 10 dagar efter administrering av Zoledronic acid Sandoz (se avsnitt 4.2). Patienterna ska informeras om symtomen på hypokalcemi och kontrolleras på lämpligt sätt under tiden denna risk kvarstår.Kontroll av serumkalcium före infusion av Zoledronic acid Sandoz rekommenderas för patienter med Pagets sjukdom.


Svår skelett-, led- och/eller muskelsmärta, vilken i enstaka fall har medfört funktionsnedsättning, har i sällsynta fall rapporterats hos patienter som behandlas med bisfosfonater, inklusive zoledronsyra (se avsnitt 4.8).


Andra läkemedel som innehåller zoledronsyra som aktiv substans används vid onkologiska indikationer, och en patient som behandlas med sådana läkemedel ska inte behandlas med Zoledronic acid Sandoz.


Osteonekros i käken (ONJ)

Osteonekros i käken har rapporterats hos patienter som behandlas med zoledronsyra. Många av fallen har satts i samband med tandläkarbehandling såsom tandutdragning. Tandundersökning med lämplig förebyggande tandvård bör övervägas innan behandling med bisfosfonater påbörjas hos patienter med samtidiga riskfaktorer (t.ex. cancer, cytostatikabehandling, angiogeneshämmande läkemedel, kortikosteroider, dålig munhygien). Under behandling bör dessa patienter om möjligt undvika invasiv tandvård. För patienter som utvecklar osteonekros i käken under behandlingen med bisfosfonater kan oralkirurgi förvärra tillståndet. För patienter som behöver genomgå tandingrepp finns inga tillgängliga data som ger indikation om att utsättning av bisfosfonater skulle minska risken för osteonekros i käken. Den behandlande läkarens kliniska bedömning bör vara vägledande för behandlingsstrategin för varje enskild patient baserat på en individuell nytta/riskbedömning.


Atypiska femurfrakturer

Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer har rapporterats vid behandling med bisfosfonater, främst hos patienter som behandlats under lång tid mot osteoporos. Dessa tvärgående eller korta, sneda frakturer kan inträffa var som helst längs femur, från strax under den mindre trokantern till strax ovanför epikondylerna. Frakturerna inträffar efter minimalt eller inget trauma och en del patienter upplever smärta i lår eller ljumske, ofta förenat med röntgenologisk stressfraktur, veckor till månader före den kompletta femurfrakturen. Frakturerna är ofta bilaterala, därför bör motsatt femur undersökas hos patienter som behandlats med bisfosfonater och som har ådragit sig en fraktur i femurskaftet. Dålig läkning av dessa frakturer har också rapporterats. Utsättning av bisfosfonatbehandling hos patienter med misstänkt atypisk femurfraktur bör övervägas i avvaktan på utvärdering av patienten och baseras på en individuell nytta/risk-bedömning.


Patienter som behandlas med bisfosfonater bör uppmanas att rapportera smärta i lår, höft eller ljumske och varje patient med sådana symtom bör utredas med frågeställningen inkomplett femurfraktur.


Hjälpämnen med känd effekt:

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, dvs. det är nästintill ”natriumfritt”.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Interaktionsstudier med andra läkemedel har inte utförts.Zoledronsyra metaboliseras inte systemiskt och påverkar inte humana cytokrom P450-enzymer in vitro(se avsnitt 5.2). Zoledronsyra binds inte i särskilt hög grad till plasmaproteiner (cirka 43‑55 %) och bortträngningsinteraktioner med läkemedel med hög proteinbindning är därför osannolika.


Zoledronsyra elimineras genom renal utsöndring.Försiktighet ska iakttas då zoledronsyra administreras tillsammans med läkemedel som har en betydande inverkan på njurfunktionen (t.ex. aminoglykosider eller diuretika, vilka kan ge dehydrering) (se avsnitt 4.4).


Hos patienter med nedsatt njurfunktion kan systemisk exponering öka av samtidigt administrerade läkemedel, vilka primärt utsöndras via njuren.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med zoledronsyra saknas. Djurstudier med zoledronsyra har visat på reproduktionstoxikologiska effekter, inklusive missbildningar (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd.


Amning

Det är inte känt om zoledronsyra passerar över i bröstmjölk. Zoledronic acid Sandoz är kontraindicerat under graviditet och amning (se avsnitt 4.3).


Fertila kvinnor

Zoledronic acid Sandoz rekommenderas inte för kvinnor i fertil ålder.


Fertilitet

Zoledronsyra studerades i råtta för utvärdering av potentiella effekter på fertiliteten hos moderdjur och F1-generationen.Resultatet blev överdrivna farmakologiska effekter, vilka ansågs relaterade till substansens hämning av skeletal kalciummobilisering, vilket resulterade i periparturient hypokalcemi, en klasseffekt av bisfosfonater, dystoki och att studien avbröts i förtid. Dessa resultat omintetgjorde bestämning av den definitiva effekten av zoledronsyra på fertiliteten hos människa.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Biverkningar, såsom yrsel, kan påverka förmågan att framföra fordon eller använda maskiner, men inga studier har utförts med zoledronsyra avseende denna effekt.


Biverkningar


Den totala andelen patienter som upplevde biverkningar var 44,7 %, 16,7 % och 10,2 % efter den första, andra respektive tredje infusionen.Incidensen av individuella biverkningar efter den första infusionen var:feber (17,1 %), myalgi (7,8 %), influensaliknande symtom (6,7 %), artralgi (4,8 %) och huvudvärk (5,1 %). Incidensen av dessa biverkningar minskade märkbart vid fortsatta årliga doser av zoledronsyra.De flesta av dessa biverkningar uppträder inom de tre första dagarna efter administrering av zoledronsyra. De flesta av dessa biverkningar var milda till måttliga och upphörde inom 3 dagar efter att de började. Andelen patienter som upplevde biverkningar efter infusion var lägre i en mindre studie (19,5 %, 10,4 %, 10,7 % efter första, andra respektive tredje infusionen), där profylax mot dessa biverkningar användes enligt beskrivningen nedan.


Incidensen av biverkningar inom de tre första dagarna efter administrering av zoledronsyra kan minskas genom intag av paracetamol eller ibuprofen efter behov kort efter administreringen av zoledronsyra (se avsnitt 4.2).


I studien HORIZON – Pivotal Fracture Trial (PFT) (se avsnitt 5.1) var den totala incidensen av förmaksflimmer 2,5 % (96 av 3 862) och 1,9 % (75 av 3 852) hos patienter som behandlades med zoledronsyra respektive placebo.Frekvensen av förmaksflimmer som rapporterades som allvarlig biverkning var förhöjd hos patienter som erhöll zoledronsyra (1,3 %) (51 av 3 862) jämfört med patienter som erhöll placebo (0,6 %) (22 av 3 852). Mekanismen bakom den ökade incidensen av förmaksflimmer är okänd.I osteoporosstudierna (PFT, HORIZON – Recurrent Fracure Trial (RFT)) var den poolade incidensen av förmaksflimmer jämförbar mellan zoledronsyra (2,6 %) och placebo (2,1 %). För förmaksflimmer rapporterat som allvarlig biverkning var den poolade incidensen 1,3 % för zoledronsyra och 0,8 % för placebo.


Biverkningarna i tabell 1 anges utifrån organsystemklass och frekvensområde enligt MeDRA. Frekvensområden definieras enligt följande vedertagna definition: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.


Tabell 1

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens**

Infektioner och infestationer

Influensa, nasofaryngit


Blodet och lymfsystemet

Anemi


Immunsystemet




Överkäns­lighetsreak­tioner inklusive sällsynta fall av bronk­konstriktion, urtikaria och angioödem samt mycket sällsynta fall av anafylak­tisk reaktion/ chock **

Metabolism och nutrition

Hypo­kalcemi *

Anorexi, minskad aptit


Psykiska störningar

Sömnlöshet


Centrala och perifera nerv­­systemet

Huvud­värk, yrsel

Letargi, parestesi, dåsighet, darrningar, synkopé, dysgeusi


Ögon

Okulär hyperemi

Konjunkti­vit, ögon­smärta

Uveit, episklerit, irit

Sklerit och orbital inflamma­tion

Öron och balans­organ

Svindel


Hjärtat

Förmaks­flimmer

Hjärt­klappning


Blodkärl

Hypertoni, rodnad

Hypotension (vissa patienter hade under­liggande riskfaktorer)

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Hosta, dyspné


Magtarmkanalen

Illa­mående, kräk­ningar, diarré

Dyspepsi, magsmärta i övre delen av buken, magsmärta, gastroeso­fagal reflux­sjukdom, förstopp­ning, mun­torrhet, esofagit, tandvärk, gastrit #


Hud och subkutan vävnad

Utslag, hyperhidros, klåda, erytem


Muskuloskeletala systemet och bindväv

Skelett­smärta, artralgi, myalgi, rygg­smärta, smärta i extremi­teter

Nacksmärta, muskel­stelhet, svullna leder, muskel­spasmer, axelsmärta, muskulo­skeletal bröstkorgs­smärta, muskel- och skelett­smärta, stelhet i leder, artrit, muskelsvag­het

Atypiska subtro­kantära och diafysära femur­frakturer † (bifosfo­natklass­biverk­ning)

Osteonekros i käken (se avsnitt 4.4 samt 4.8 Klass­effekter)

Njurar och urinvägar

Förhöjt s-kreatinin, pollakisuri, proteinuri

Nedsatt njurfunk­tion ††

Allmänna symtom och/eller symtom vid administre­ringsstället

Feber

Influensa­liknande symtom, rysningar, trötthet, asteni, smärta, sjukdomskänsla, reaktion vid infusions­stället

Perifert ödem, törst, akutfas­reaktion, bröstsmärta som inte kommer från hjärtat

Dehydere­ring sekundärt till symtom som uppträtt efter dosering såsom feber, kräkningar och diarré

Undersökningar

Ökat C-reaktivt proten

Minskad kalcium­mängd i blodet


# Observerats hos patienter som samtidigt tagit kortikosteroder.

* Endast vanlig vid Pagets sjukdom.

** Baserat på rapporter efter marknadsföring. Frekvens kan inte beräknas från tillgängliga data.

† Rapporter efter marknadsföring.

†† Sällsynta fall av njursvikt som krävt dialys och sällsynta fall med fatal utgång har rapporterts hos patienter med nedsatt njurfunktion eller andra riskfaktorer såsom hög ålder, samtidig medicinering med nefrotoxiska läkemedel, samtidig diuretikabehandling eller dehydrering efter infusion (se avsnitt 4.4 samt 4.8 Klasseffekter).

Klasseffekter

Nedsatt njurfunktion

Zoledronsyra har satts i samband nedsatt njurfunktion, vilken visat sig som försämrad njurfunktion (dvs. ökad halt av serumkreatinin) och i sällsynta fall akut njursvikt. Försämrad njurfunktion har observerats efter administrering av zoledronsyra, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion eller ytterligare riskfaktorer (t.ex. hög ålder, cancerpatienter som får kemoterapi, samtidig medicinering med nefrotoxiska läkemedel, samtidig diuretikabehandling, svår dehydrering), av vilka majoriteten erhöll en 4 mg-dos var 3‑4:e vecka, men det har även observerats hos patienter efter en engångsdos.


I en klinisk studie avseende osteoporos, var ändringen i kreatininclearance (årligen kontrollerad före dostillfället) och incidensen av njursvikt och nedsatt njurfunktion jämförbar för både de zoledronsyre- och placebobehandlade grupperna under tre år.En övergående höjning av serumkreatinin observerades inom 10 dagar hos 1,8 % av de zoledronsyrebehandlade patienterna jämfört med 0,8 % av de placebobehandlade patienterna.


Hypokalcemi

I en klinisk studie avseende osteoporos, hade ca 0,2 % av patienterna märkbara sänkningar av serumkalciumnivåerna (mindre än 1,87 mmol/l) efter administrering av zoledronsyra.Inga symtomatiska fall av hypokalcemi observerades.


I studier av Pagets sjukdom observerades symtomatisk hypokalcemi hos ca 1 % av patienterna, vilka alla senare normaliserades.


Grundat på laboratorieundersökning förelåg övergående asymtomatiska kalciumnivåer under det normala referensintervallet (mindre än 2,10 mmol/l) hos 2,3 % av zoledronsyrebehandlade patienter i en stor klinisk studie jämfört med 21 % av de zoledronsyrebehandlade patienterna i studierna avseende Pagets sjukdom.Frekvensen av hypokalcemi var betydligt lägre vid de följande infusionerna.


Alla patienter erhöll tillräckligt tillägg av vitamin D och kalcium i den post-menopausala osteoporosstudien, studien avseende prevention av kliniska frakturer efter höftfraktur och studierna avseende Pagets sjukdom (se också avsnitt 4.2).I studien avseende prevention av kliniska frakturer efter att patienten nyligen fått en höftfraktur mättes inte vitamin D-nivåerna rutinmässigt, men majoriteten av patienterna gavs en laddningsdos av vitamin D före administrering av zoledronsyra (se avsnitt 4.2).


Lokala reaktioner

I en stor klinisk studie, har lokala reaktioner vid infusionsstället, t.ex. rodnad, svullnad och/eller smärta, rapporterats (0,7 %) efter administrering av zoledronsyra.


Osteonekros i käken

Mindre vanliga fall av osteonekros (främst i käken) har rapporterats, huvudsakligen hos cancerpatienter som behandlats med bisfosfonater, inklusive zoledronsyra.Många av dessa patienter hade tecken på lokal infektion inklusive osteomyelit. Huvudparten av rapporterna gäller patienter med cancer som genomgått tandutdragning eller annan oralkirurgi. Det finns många väldokumenterade riskfaktorer för osteonekros i käken bl.a cancerdiagnos, samtidig läkemedelsbehandling (t.ex. cytostatika, angiogeneshämmande läkemedel, strålbehandling, kortikosteroider) och andra sjukdomstillstånd (t.ex. anemi, koagulationsrubbningar, infektion, tidigare sjukdom i munhålan). Oralkirurgi bör undvikas, eftersom läkningen kan bli fördröjd (se avsnitt 4.4). I en stor klinisk studie med 7 736 patienter, rapporterades osteonekros i käken hos en patient som behandlats med zoledronsyra och en patient som behandlats med placebo. Båda fallen normaliserades.


Atypiska femurfrakturer

Följande biverkningar har rapporterats efter marknadsföringen (sällsynta):

Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer (klassbiverkning av bisfosfonater).


Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).


Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Klinisk erfarenhet av akut överdosering är begränsad.Patienter som har fått högre doser än rekommenderat måste kontrolleras noga. Kliniskt betydelsefull hypokalcemi kan eventuellt gå tillbaka genom tillägg av oralt kalcium och/eller en intravenös infusion av kalciumglukonat.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Medel som påverkar benvävnad och mineralisering, bisfosfonater, ATC-kod:M05BA08


Verkningsmekanism

Zoledronsyra tillhör kategorin kväveinnehållande bisfosfonater, och verkar huvudsakligen på benvävnad.Den hämmar den osteoklastmedierade benresorptionen.


Farmakodynamiska effekter

Den selektiva effekten på skelettet av bisfosfonater härrör från deras höga affinitet till mineraliserad benvävnad.


Det molekylära huvudmålet för zoledronsyra i osteoklasterna är enzymet farnesylpyrofosfatsyntas.Den långa effektdurationen av zoledronsyra kan tillskrivas dess höga bindningsaffinitet till det aktiva stället för farnesylpyrofosfatatsyntas (FPP) och dess starka bindningsaffinitet till benmineral.


Behandling med zoledronsyra minskade snabbt benomsättningshastigheten från post-menopausala nivåer med det lägsta värdet för resorptionsmarkörer observerat vid 7 dagar och för bennybildningsmarkörer vid 12 veckor.Därefter stabiliserades benmarkörerna inom det pre-menopausala intervallet. Det skedde ingen progressiv minskning av benomsättningsmarkörer med årlig upprepad dosering.


Klinisk effekt vid behandling av post-menopausal osteoporos (PFT)

Effekten och säkerheten av zoledronsyra 5 mg en gång om året under tre påföljande år visades för post-menopausala kvinnor i, (7 736 kvinnor i åldern 65‑89 år) med endera: benmineraldensitet (BMD) i lårbenshals med en T-score ≤-1,5 och åtminstone två milda eller en måttlig nuvarande kotfraktur(er); eller en BMD i lårbenshals med T-score ≤-2,5 med eller utan bevis på nuvarande kotfraktur. 85 % av patienterna hade inte tidigare behandlats med bisfosfonater. Kvinnor som blev undersökta för incidensen av kotfrakturer erhöll inte samtidig annan behandling för osteoporos, vilket var tillåtet för de kvinnor som undersöktes med avseende på höft – och alla kliniska frakturer. Samtidig annan osteoporosbehandling inkluderade: kalcitonin, raloxifen, tamoxifen, hormonsubstitutionsbehandling, tibolon, men exkluderade andra bisfosfonater. Alla kvinnor erhöll dagligen 1 000 till 1 500 mg av elementärt kalcium samt 400 till 1 200 IE vitamin D-tillägg.


Effekt på morfometriska kotfrakturer

Zoledronsyra minskade signifikant incidensen av en eller flera nya kotfrakturer under tre år och så tidigt som vid ett år (se tabell 2).


Tabell 2 Sammanfattning av effekten på kotfrakturer vid 12, 24 och 36 månader


Resultat

Zoledron-syra (%)

Placebo (%)

Absolut minskning av frakturincidens % (KI)

Relativ minskning av frakturincidens % (KI)

Åtminstone en ny kotfraktur (0‑1 år)

1,5

3,7

2,2 (1,4, 3,1)

60 (43, 72)**

Åtminstone en ny kotfraktur (0‑2 år)

2,2

7,7

5,5 (4,4, 6,6)

71 (62, 78)**

Åtminstone en ny kotfraktur (0‑3 år)

3,3

10,9

7,6 (6,3, 9,0)

70 (62, 76)**

**p <0,0001

Patienter i åldrarna 75 år och äldre som behandlades med zoledronsyra visade en 60-procentig minskning av risken för kotfrakturer jämfört med patienter som erhöll placebo (p <0,0001).


Effekt på höftfrakturer

Zoledronsyra visade en jämn effekt under 3 år, vilket resulterade i en 41-procentig minskning av risken för höftfrakturer (95 % KI, 17 % till 58 %). Frekvensen av höftfrakturer var 1,44 % för zoledronsyrebehandlade patienter jämfört med 2,49 % för placebobehandlade patienter.Riskreduktionen var 51 % hos bisfosfonatnaiva patienter och 42 % hos patienter som tilläts undergå samtidig osteoporosbehandling.


Effekt på alla kliniska frakturer

Alla kliniska frakturer verifierades med hjälp av röntgen och/eller kliniska undersökningar.En sammanfattning av resultaten presenteras i tabell 3.


Tabell 3 Jämförelse av incidensen av viktiga kliniska frakturvariabler mellan behandlingar under 3 år


Resultat

Zoledron-syra

(N=3 875) händelser (%)

Placebo (N=3 861) händelser (%)

Absolut minskning av frakturhändelser %

(KI)

Relativ minskning av frakturhändelser % (KI)

Övriga kliniska frakturer (1)

8,4

12,8

4,4 (3,0, 5,8)

33 (23, 42)**

Kliniska vertebrala frakturer (2)

0,5

2,6

2,1 (1,5, 2,7)

77 (63, 86)**

Icke-vertebrala frakturer (1)

8,0

10,7

2,7 (1,4, 4,0)

25 (13, 36)*

*p-värde <0,001, **p-värde <0,0001

(1) Exkluderande finger-, tå- och ansiktsfrakturer

(2) Inklusive kliniska bröstryggs- och kliniska ländryggsfrakturer

Effekt på benmineraltätheten (BMD)

Zoledronsyra ökade signifikant BMD i ländrygg, höft och distala radius jämfört med placebo vid alla tidpunkter (6, 12, 24 och 36 månader).Behandling med zoledronsyra resulterade i en 6,7-procentig ökning av BMD i ländryggen, 6,0 % vid total höft, 5,1 % i lårbenshalsen och 3,2 % i distala radius jämfört med placebo under tre år.


Benhistologi

Benbiopsier erhölls från höftbenskammen ett år efter att den tredje årliga dosen hos 152 post-menopausala patienter med osteoporos behandlade med zoledronsyra (N=82) eller placebo (N=70).Histomorfometriska analyser visade en 63-procentig minskning i benomsättning. Hos patienter som behandlades med zoledronsyra, upptäcktes ingen osteomalaci, benmärgsfibros eller woven bone. Tetracyklinmärkning kunde påvisas i alla prov utom i en av de 82 biopsierna, vilka erhölls från zoledronsyrebehandlade patienter. Mikrodatortomografianalys (μCT) visade en ökad trabekulär benvolym och bevarande av trabekulär benarkitektur hos patienter behandlade med zoledronsyra jämfört med placebo.


Benomsättningsmarkörer

Benspecifika alkaliska fosfataser (BSAP), S-N-terminal propeptid av typ I collagen (PNIP) och S-beta-C-telopeptider (b-CTx) värderades i en subgrupp från 517 till 1 246 patienter vid jämna intervall under studien. Behandling med 5 mg zoledronsyra årligen minskade signifikant BSAP med 30 % jämfört med startvärdet vid 12 månader, vilket var 28 % under startvärdet vid 36 månader. PINP hade minskat signifikant med 61 % under startvärdet vid 12 månader och var konstant vid 52 % under startvärdet vid 36 månader. B-CTx hade minskat signifikant med 61 % jämfört med startvärdet vid 12 månader och var konstant vid 55 % under startvärdet vid 36 månader. Under hela denna tid låg nivån av benomsättningsmarkörerna inom det premenopausala intervallet i slutet av varje år. Upprepad dosering resulterade inte i ytterligare reduktion av benomsättningsmarkörerna.


Effekten på kroppslängden

I 3-års-osteoporosstudien mättes kroppslängden årligen med hjälp av stadiometer.Zoledronsyre-gruppen redovisade ca 2,5 mm mindre längdminskning jämfört med placebo (95 % KI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p <0,0001].


Antal dagar med funktionsnedsättning

Zoledronsyra minskade signifikant medelvärdet av antalet dagar med begränsad aktivitet och dagar med sängläge på grund av ryggsmärta med 17,9 dagar respektive 11,3 dagar jämfört med placebo och minskade signifikant medelvärdet av antalet dagar med begränsad aktivitet och dagar med sängläge på grund av frakturer med 2,9 dagar respektive 0,5 dagar jämfört med placebo (alla p <0,01).


Klinisk effekt vid behandling av osteoporos hos patienter med ökad risk för frakturer efter att nyligen drabbats av höftfraktur (RFT)

Incidensen av kliniska frakturer, inklusive vertebrala, icke-vertebrala frakturer och höftfrakturer, bedömdes hos 2 127 män och kvinnor i åldern 50‑95 år (medelålder 74,5 år) som nyligen (inom 90 dagar) fått en höftfraktur efter lågenergitrauma, vilka följdes upp i medeltal under 2 år med studieläkemedel.Ungefär 42 % av patienterna hade en BMD i lårbenshalsen med en T-score under -2,5 och cirka 45 % av patienterna hade en T-score högre än -2,5. Zoledronsyra administrerades en gång per år, tills dess att åtminstone 211 patienter i studiepopulationen hade bekräftade kliniska frakturer. Vitamin D-nivåerna mättes inte rutinmässigt, men en laddningsdos av vitamin D (50 000 till 125 000 IE peroralt eller via intramuskulär administrering) gavs till majoriteten av patienterna 2 veckor före infusion. Alla deltagare erhöll dagligen 1 000 mg till 1 500 mg av elementärt kalcium plus 800 till 1 200 IE av vitamin D-tillägg. Nittiofem procent av patienterna fick sin infusion två eller flera veckor efter att deras höftfraktur åtgärdats och mediantiden för infusion var cirka sex veckor efter att höftfrakturen åtgärdats.Den primära effekt variabeln var incidensen av kliniska frakturer under studieperioden.


Effekt på alla kliniska frakturer

Incidenserna för viktiga kliniska frakturvariabler presenteras i tabell 4.


Tabell 4 Jämförelse av incidensen av viktiga kliniska frakturvariabler mellan behandlingar


Resultat

Zoledron-syra

(N=1 065) händelser (%)

Placebo (N=1 062) händelser (%)

Absolut minskning av frakturhändelser %

(KI)

Relativ minskning av frakturhändelser % (KI)

Övriga kliniska frakturer (1)

8,6

13,9

5,3 (2,3, 8,3)

35 (16, 50)**

Kliniska vertebrala frakturer (2)

1,7

3,8

2,1 (0,5, 3,7)

46 (8, 68)*

Icke-vertebrala frakturer (1)

7,6

10,7

3,1 (0,3, 5,9)

27 (2, 45)*

*p-värde <0,05, **p-värde <0,01

(1) Exkluderande finger-, tå- och ansiktsfrakturer

(2) Inklusive kliniska bröstryggs- och kliniska ländryggsfrakturer

Studien var inte designad att upptäcka signifikanta skillnader i höftfrakturer, men en trend sågs för minskning av nya höftfrakturer.


Den totala mortaliteten var 10 % (101 patienter) i den zoledronsyrebehandlade gruppen jämfört med 13 % (141 patienter) i placebogruppen. Detta motsvarar en minskning av risken med 28 % för den totala mortaliteten (p=0,01).


Incidensen av fördröjd höftfrakturläkning var jämförbar mellan zoledronsyra (34 [3,2 %]) och placebo (29 [2,7 %]).


Effekt på benmineraltätheten (BMD)

I HORIZON-RFT-studien ökade behandlingen med zoledronsyra BMD i den totala höften och i lårbenshalsen jämfört med behandlingen med placebo vid alla tidpunkter.Behandlingen med zoledronsyra resulterade i en ökning av BMD med 5,4 % i den totala höften och med 4,3 % i lårbenshalsen under 24 månader jämfört med placebo.


Kliniska effekter hos män

I HORIZON-RFT-studien randomiserades 508 män till studien och vid 24 månader uppmättes BMD i 185 patienter.Vid 24 månader observerades en liknande signifikant ökning av BMD med 3,6 % i den totala höften hos zoledronsyrebehandlade patienter jämförbart med effekterna som observerats hos post-menopausala kvinnor i HORIZON-PFT-studien. Studien var inte designad för att ha statistisk styrka att visa en minskning av kliniska frakturer hos män; incidensen av kliniska frakturer var 7,5 % hos män behandlade med zoledronsyra jämfört med 8,7 % för placebo.


I en annan studie med män (studie CZOL446M2308) var en årlig infusion av zoledronsyra inte underlägsen veckovis alendronatbehandling när det gäller ändringen i procent av BMD i ländryggen vid månad 24 i förhållande till startvärdet.


Klinisk effekt vid osteoporos i samband med systemisk långtidsbehandling med kortikosteroider

Effekten och säkerheten av zoledronsyra vid behandling och prevention av osteoporos i samband med systemisk långtidsbehandling med kortikosteroider undersöktes i en randomiserad, dubbelblind, stratifierad, aktivt-kontrollerad multicenterstudie med 833 män och kvinnor i åldern 18‑85 år (medelålder för män 56,4 år, för kvinnor 53,5 år) behandlade med > 7,5 mg/dag oralt prednison (eller motsvarande).Patienterna stratifierades med hänsyn till durationen av glukokortikoidanvändning före randomisering (≤3 månader jämfört med >3 månader). Studien pågick under ett år. Patienterna randomiserades antingen till zoledronsyra 5 mg engångsinfusion eller till risedronat 5 mg dagligen peroralt under ett år. Alla deltagare behandlades med 1 000 mg elementärt kalcium samt 400 till 1 000 IE vitamin D-tillägg per dag. Effekt ansågs föreligga om non-inferiority jämfört med risedronat visades sekventiellt avseende förändringen i procent av BMD i ländryggen vid 12 månader i förhållande till ursprungsvärdena i subgrupperna för behandling respektive prevention. Majoriteten av patienterna fortsatte med kortikosteroider under det år studien pågick.


Effekt på benmineraltätheten (BMD)

Ökningen av BMD var signifikant högre i den zoledronsyrebehandlade gruppen i ländryggen och lårbenshalsen vid 12 månader jämfört med risedronat (alla p <0,03). I subpopulationen av patienter som erhöll kortikosteroider längre än 3 månader före randomiseringen, ökade zoledronsyra BMD i ländryggen med 4,06 % jämfört med 2,71 % för risedronat (skillnad i medelvärde: 1,36 %; p <0,001). I den subpopulation av patienter som erhöll kortikosteroider i upp till 3 månader före randomiseringen ökade zoledronsyra BMD i ländryggen med 2,6 % jämfört med 0,64 % för risedronat (skillnad i medelvärde:1,96 %; p <0,001). Studien hade inte statistisk styrka för att påvisa en minskning av kliniska frakturer jämfört med risedronat. Incidensen av frakturer var 8 för zoledronsyrebehandlade patienter jämfört med 7 för risedronatbehandlade patienter (p=0,8055).


Klinisk effekt vid behandling av Pagets sjukdom

Zoledronsyra har studerats på manliga och kvinnliga patienter över 30 år med i första hand mild till måttlig Pagets sjukdom (alkalisk fosfatasnivå i serum 2,6‑3,0 gånger (median) övre gränsen för det åldersspecifika, normala referensintervallet, vid studiestart) bekräftad med röntgen.


Effekten av en infusion med 5 mg zoledronsyra jämfört med dagliga doser av 30 mg risedronat administrerat i 2 månader visades i två studier på 6 månader.Efter 6 månader visade zoledronsyra 96 % (169/176) terapeutiskt svar och 89 % (156/176) normalisering av alkaliska fosfataser i serum (SAP) jämfört med 74 % (127/171) och 58 % (99/171) för risedronat (alla p <0,001).


I poolade resultat observerades liknande minskning av svårighetsgrad av smärta och smärtpåverkan i förhållande till utgångsläget för zoledronsyra och risedronat under 6 månader.


Patientersombedömdesha svaratklinisktvid slutetavhuvudstudien på 6månaderfickingå ien förlängd uppföljningsperiod. Av153 patienterbehandlademed zoledronsyra och115 patientermed risedronatsomdeltogidenförlängda observationsstudien, efterenuppföljningsperiod på3,8år (medel)fråndostillfället,varandelen patientersomavslutadedenförlängda uppföljningsperioden på grund avbehovavupprepad behandling(kliniskbedömning)högre hosrisedronatbehandladepatienter (48 patienter,eller41,7%)jämförtmed patienterbehandlade med zoledronsyra (11patienter, eller 7,2 %). Den genomsnittliga tiden från första behandlingsdosentillsattpatienten avbrötdenförlängda uppföljningsperioden pågrund avbehovavupprepadbehandlingavPagets sjukdomvarlängre hos zoledronbehandlade patienter(7,7år)jämförtmed patienterbehandlademed risedronat(5,1år).


Sex patientersomuppnådde terapeutisktsvar6månaderefterbehandling med zoledronsyraoch som senare drabbadesavåterfallunderden förlängda uppföljningsperiodenbehandladesmedzoledronsyraefteri genomsnitt6,5 årfrånförsta tilluppföljande behandling. Femavde 6patienternahadeSAP inomdet normala intervalletvid månad6 (LastObservationCarried Forward, LOCF).


Benhistologisk analys gjordes på 7 patienter med Pagets sjukdom 6 månader efter behandling med 5 mg zoledronsyra. Benbiopsin visade ben av normal kvalitet utan tecken på försämrad benuppbyggnad eller mineraliseringsdefekter. Resultatet överensstämde med det som de biokemiska markörerna visade beträffande normalisering av benomsättningen.


Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för referensläkemedlet innehållande zoledronsyra för alla grupper av den pediatriska populationen för Pagets sjukdom, osteoporos hos post-menopausala kvinnor med ökad risk för frakturer, osteoporos hos män med ökad risk för frakturer och förebyggande av kliniska frakturer efter höftfraktur hos män och kvinnor (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Engångs- och flergångsdoser, administrerade som 5- eller 15-minuters infusion av 2, 4, 8 eller 16 mg zoledronsyra, till 64 patienter, gav följande farmakokinetiska data, vilka konstaterades vara oberoende av dos.


Efter påbörjad infusion med zoledronsyra ökar plasmakoncentrationen av aktiv substans snabbt och uppnår sitt maximala värde vid slutet av infusionsperioden. Därefter följer en snabb nedgång till <10 % av maxvärdet efter 4 timmar och <1 % av maxvärdet efter 24 timmar. En långvarig period följer med mycket låga koncentrationer, ej överstigande 0,1 % av maxvärdet.


Intravenöst administrerad zoledronsyra elimineras i en process bestående av tre faser:ett snabbt bifasiskt försvinnande från systemcirkulationen, med α- och β-halveringstider på 0,24 (t½) respektive 1,87 timmar (t½), följt av en lång eliminationsfas med en slutlig halveringstid på 146 timmar (t½). Det förekom ingen ackumulation av den aktiva substansen i plasma efter upprepade doser administrerade var tjugoåttonde dag. De tidiga dispositionsfaserna (α och β med längre t½) representerar sannolikt snabbt upptag i benet och utsöndring via njurarna.


Zoledronsyra metaboliseras inte och utsöndras i oförändrad form via njurarna.Under de första 24 timmarna återfinns 39 ± 16 % av den tillförda dosen i urinen, medan återstoden i huvudsak är bunden till benvävnad. Detta upptag i ben är gemensamt för samtliga bisfosfonater och beror förmodligen på den strukturella likheten med pyrofosfat. Liksom för andra bisfosfonater är zoledronsyrans retentionstid i ben mycket lång. Från benvävnaden frisätts zoledronsyran mycket långsamt tillbaka till systemcirkulationen och elimineras via njurarna.Totalclearance är 5,04 ± 2,5 l/timme, oberoende av dos och utan påverkan av kön, ålder, ras och kroppsvikt. Variationen i zoledronsyrans plasmaclearance mellan och inom individer var 36 % respektive 34 %. Vid ökning av infusionstiden från 5 till 15 minuter minskade zoledronsyrakoncentrationen vid slutet av infusionen med 30 %, men detta hade ingen påverkan på systemexponeringen (AUC).


Interaktionsstudier med andra läkemedel har inte utförts med zoledronsyra.Eftersom zoledronsyra inte metaboliseras hos människa och har visat sig ha liten eller ingen förmåga som direktverkande och/eller irreversibel metabolism-beroende hämmare av P450-enzymer är det inte troligt att zoledronsyra minskar metaboliskt clearance av substanser som metaboliseras via cytokrom P450-enzymsystemet. Zoledronsyra binds inte i särskilt hög grad till plasmaproteiner (cirka 43‑55 %) och bindningen är oberoende av koncentrationen. Displacementinteraktioner av läkemedel med hög proteinbindning är därför osannolik.


Speciella patientgrupper (se avsnitt 4,2)

Nedsatt njurfunktion

Renalt clearance av zoledronsyra korrelerade med kreatininclearance, där renalt clearance motsvarar 75 33 % av kreatininclearance, som hade ett medelvärde på 84 29 ml/min (intervall 22 till 143 ml/min) hos de 64 patienter som studerades.En liten ökning av AUC(0-24hr), cirka 30‑40 %, observerades hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion, jämfört med patienter med normal njurfunktion. Läkemedlet ackumuleras ej vid upprepade doser oavsett njurfunktion. Härav dras slutsatsen att dosjustering av zoledronsyra hos patienter med lätt (Clcr = 50‑80 ml/min) och måttligt nedsatt njurfunktion ner till ett kreatininclearance på 35 ml/min inte är nödvändig. Användning av Zoledronic acid Sandoz till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <35 ml/min) är kontraindicerad på grund av ökad risk för njursvikt denna patientgrupp.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Akuttoxicitet

Den högsta icke-letala engångsdosen vid intravenös administrering var 10 mg/kg kroppsvikt hos mus och 0,6 mg/kg hos råtta.En enstaka dos på 1,0 mg/kg (sex gånger högre än rekommenderad terapeutisk exponering (AUC) hos människa), administrerades under 15 minuter till hund.


Subkronisk och kronisk toxicitet

Den renala tolererbarheten av zoledronsyra fastställdes i intravenösa infusionsstudier på råtta, som erhöll 0,6 mg/kg som 15-minutersinfusioner var tredje dag, sex gånger totalt (en kumulativ dos som motsvarar AUC-nivåer på cirka 6 gånger den humana terapeutiska exponeringen) och till hund, som gavs fem 15-minutersinfusioner på 0,25 mg/kg administrerat med två till tre veckors intervall (en kumulativ dos som motsvarar 7 gånger den terapeutiska exponeringen hos människa), vilka tolererades väl.I de intravenösa bolusstudierna avtog tolererbarheten med studieperiodens längd: 0,2 och 0,02 mg/kg dagligen tolererades väl i 4 veckor av råtta respektive hund men endast 0,01 mg/kg och 0,005 mg/kg av råtta respektive hund då det administrerats i 52 veckor.


Längre tids upprepad administrering vid kumulativ exponering som mer än väl överskred den beräknade, humana, maximala exponeringen gav toxikologiska effekter på andra organ, inkluderande magtarmkanal och lever samt vid det intravenösa administrationsstället.Den kliniska relevansen av dessa resultat är okänd. Det vanligaste fyndet i studier med upprepad dosering var en ökning av primärt spongiöst ben i metafysen i rörbenen på växande djur vid nästan samtliga dosnivåer. Detta fynd reflekterar substansens farmakologiska antiresorberande aktivitet.


Reproduktionstoxicitet

Teratologistudier har utförts på två djurarter, båda med subkutan administrering. Zoledronsyra var teratogent på råtta vid doser ≥0,2 mg/kg vilket visade sig som missbildningar på yttre och inre organ samt skelettmissbildningar. Dystoci observerades vid den lägsta dosen (0,01 mg/kg kroppsvikt) som studerades på råtta. På kanin observerades ingen teratogenicitet eller embryo-/fetotoxicitet, men däremot konstaterades maternell toxicitet vid dosen 0,1 mg/kg beroende på reducerad kalciumnivå i serum.


Mutagenicitet och karcinogen potential

Zoledronsyra var inte mutagent i de mutagenicitetstest som utfördes. Karcinogenicitetstest gav inga hållpunkter för någon karcinogen potential.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Mannitol (E421)

Natriumcitrat (E331)

Vatten för injektionsvätskor


6.2 Inkompatibiliteter


Detta läkemedel får inte komma i kontakt med lösningar som innehåller kalcium.Då blandbarhets-studier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.


6.3 Hållbarhet


Oöppnad flaska: 3 år


Efter första öppnande bör produkten användas omgående. Oanvänt innehåll ska kasseras.


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Inga särskilda förvaringsanvisningar. Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter öppnande finns i avsnitt 6.3.


Förpackningstyp och innehåll


100 ml lösning i genomskinlig plastflaska (cykloolefinpolymer) försluten med en brombutyl-gummipropp överdragen med fluorpolymer och ett lock av aluminium/polypropen försedd med en gul rivkapsyl.


Zoledronic acid Sandoz tillhandahålls i förpackningar som innehåller en flaska eller i multipelförpackningar som består av 4 eller 10 förpackningar där varje förpackning innehåller en flaska.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering


Endast för engångsbruk.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. Endast klar lösning utan partiklar och missfärgning ska användas.


Om lösningen kylts, bör man låta den anta rumstemperatur före administrering.Förberedelse av infusionen ska ske under aseptiska förhållanden.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 Köpenhamn S

Danmark


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


46102


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


Datum för det första godkännandet: 2012-08-02


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2015-05-26