Information för alternativet: Azitromax 2 G Depotgranulat Till Oral Suspension, visar 5 alternativ

Välj alternativ:

1. Azitromax 500 Mg Filmdragerad Tablett Azitromax 250 Mg Filmdragerad Tablett
2. Azitromax 600 Mg Filmdragerad Tablett
3. Azitromax 40 Mg/Ml Pulver Till Oral Suspension
4. Azitromax 2 G Depotgranulat Till Oral Suspension
5. Azitromax 500 Mg Pulver Till Koncentrat Till Infusionsvätska, Lösning
6. Azitromax 250 Mg Tablett Azitromax 500 Mg Filmdragerad Tablett Azitromax 250 Mg Filmdragerad Tablett Azitromax 500 Mg Filmdragerad Tablett

Produktresumé

Azitromax 2 g depotgranulat till oral suspension

En burk med depotgranulat till oral suspension innehåller azitromycindihydrat motsvarande 2,0 g azitromycin.

Hjälpämne med känd effekt: Innehåller vattenfritt trinatriumfosfat motsvarande 6,4 mmol (148 mg) natrium per dos och 19,4 g sackaros per dos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Depotgranulat till oral suspension.

Vitt till benvitt granulat/pulver.

Faryngotonsillit. Akut bakteriell sinuit. Akut bakteriell exacerbation av kronisk bronkit.

Vid dessa indikationer bör Azitromax 2 g depotgranulat till oral suspension förbehållas patienter med penicillinöverkänslighet eller där penicillin är olämpligt av andra skäl.

Officiella riktlinjer för användning av antibiotika ska tas i beaktande.

Azitromax depotgranulat till oral suspension bör tas fastande (minst 1 timme före eller 2 timmar efter måltid). Om Azitromax depotgranulat till oral suspension administreras tillsammans med föda påskyndas frisättningen av läkemedlet och risken för biverkningar ökar, (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

Vuxna och ungdom

Den rekommenderade dosen är 2,0 g depotgranulat till oral suspension som engångsdos.

Om patienten skulle kräkas inom 5 minuter efter administrering av azitromycin dosgranulat till oral suspension, ska en ytterligare dos administreras.

Pediatrisk population

Azitromax depotgranulat till oral suspension rekommenderas ej till barn 12 år eller yngre.

Äldre

Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter. Eftersom proarytmiska tillstånd kan förekomma hos äldre patienter rekommenderas särskild försiktighet på grund av risken för hjärtarytmi och torsades de pointes (se avsnitt 4.4).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Det krävs inte någon dosjustering för patienter med GFR >10 ml/min. För patienter med GFR <10 ml/min är ingen initial dosjustering nödvändig, men dessa patienter bör övervakas med avseende på biverkningar (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken av Azitromax depotgranulat till oral suspension har ej studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Baserat på studier med traditionell formulering krävs inte någon dosjustering till patienter med lindrig till måttligt nedsatt leverfunktion.Azitromax depotgranulat till oral suspension bör användas med särskild försiktighet vid behandling av patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4).

Överkänslighet mot azitromycin, erytromycin, någotannatmakrolid- eller ketolidantibiotika eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Överkänslighet

Sällsynta allvarliga allergiska reaktioner, inklusive angioödem med anafylaxi (sällan med dödlig utgång), hudreaktioner såsom Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toxisk epidermal nekrolys (TEN) (med dödlig utgång) och läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) har rapporterats (se avsnitt 4.8). Några av dessa reaktioner resulterade i återkommande symtom och krävde en längre tid för observation och behandling.

Om patienten får en allergisk reaktion, ska användningen av läkemedlet avbrytas och lämplig behandling påbörjas. Läkare måste vara medvetna om att de allergiska symtomen kan återkomma när den symtomatiska behandlingen avslutas.

Levertoxicitet

Eftersom levern är den huvudsakliga eliminationsvägen för azitromycin bör azitromycin användas med försiktighet hos patienter med signifikant leversjukdom.

Fall av avvikande leverfunktion, hepatit (inklusive fulminant hepatit), levernekros och leversvikt (som i vissa fall har lett till döden) har rapporterats med azitromycin (se avsnitt 4.8). Vissa patienter kan ha haft tidigare leversjukdom eller kan ha tagit andra hepatotoxiska läkemedel.

I händelse av tecken och symtom på leverdysfunktion, såsom snabb utveckling av asteni med gulsot, mörk urin, blödningsbenägenhet eller hepatisk encefalopati bör leverfunktionstester/undersökningar genomföras omedelbart. Azitromycinbehandling ska avbrytas om leverdysfunktion uppstått.

Infantil hypertrofiskpylorusstenos(IHPS)
Infantil hypertrofisk pylorusstenos (IHPS) har rapporterats hos nyfödda upp till en ålder av 42 dagar efter behandling med azitromycin. Föräldrar ochvårdgivarebör informerasom attkontakta läkare omkräkning ellerirritabilitetuppstår vid matning.

Njurinsufficiens

Hos patienter med GFR <10 ml/min har en 33 %-ig ökning observerats i systemisk exponering för azitromycin. Ingen dosjustering krävs, men övervakning bör ske hos dessa patienter med avseende på kända biverkningar orsakade av azitromycin.

Förlängt QT-intervall

Förlängd repolarisation och förlängt QT intervall som medför risk för hjärtarytmi och torsades de pointes har rapporterats vid behandling med makrolider, inklusive azitromycin (se avsnitt 4.8).

Eftersom följande situationer kan leda till en ökad risk för kammararytmier (inklusive torsades de pointes) vilket i sin tur kan vara dödligt ska azitromycin användas med försiktighet till patienter med pågående proarytmiska tillstånd (särskilt kvinnor och äldre patienter) t.ex. patienter:

• med kongenital eller dokumenterad QT-förlängning

• som får samtidig behandling med andra aktiva substanser som förlänger QT-intervall, t.ex. antiarytmika av klass IA (kinidin och prokainamid) och klass III (dofetilid, amiodaron och sotalol), cisaprid, terfenadin, antipsykotika (t.ex. pimozid), antidepressiva medel (t.ex. citalopram) och fluorokinoloner (t.ex. moxifloxacin och levofloxacin)

• med elektrolytstörningar, särskilt vid hypokalemi och hypomagnesemi

• med kliniskt relevant bradykardi, hjärtarytmi och svår hjärtsvikt.

Ergotism

Hos patienter som får ergotaminderivat har ergotism rapporterats efter samtidig administrering av vissa makrolidantibiotika. Det finns inga data avseende en möjlig interaktion mellan ergotamin och azitromycin. På grund av en teoretisk risk för ergotism ska azitromycin och ergotaminderivat inte administreras samtidigt (se avsnitt 4.4).

Myastenia gravis

Försämring av symtom och debut av myastenia gravis har rapporterats hos patienter som har fått behandling med azitromycin (se avsnitt 4.8).

Superinfektioner

Liksom med andra antibiotika rekommenderas uppföljning med tanke på tecken på superinfektion med icke-känsliga mikroorganismer, inklusive svamp.

Diarré orsakad av Clostridium difficile

Diarré/pseudomembranös kolit orsakad av Clostridium difficile (CDAD) kan förekomma vid användning av nästan alla antibakteriella medel inklusive azitromycin och kan variera i svårhetsgrad från mild diarré till dödlig kolit (se avsnitt 4.8). Behandling med antibakteriella medel påverkar den normala floran i kolon, vilket kan leda till överväxt av C. difficile. C. difficile bildar toxin A och toxin B vilka bidrar till uppkomst av CDAD. Hypertoxinbildande stammar av C. difficile orsakar ökad morbiditet och mortalitet eftersom dessa infektioner kan vara behandlingsresistenta mot antimikrobiell behandling och kan kräva kolektomi. Patienter med diarré ska därför följas noggrant med avseende på CDAD. Noggrann medicinsk anamnes är nödvändig eftersom CDAD har rapporterats inträffa flera veckor efter administrering med antibakteriella medel. Om CDAD misstänks eller bekräftas bör om möjligt pågående azitromycinbehandling sättas ut.

Resultaten från kliniska studier tyder på att behandling med azitromycin depotgranulat (Azitromax 2 g depotgranulat för oral suspension) medför en ökad risk för gastrointestinala biverkningar jämfört med en 3 eller 5 dagars behandling med en traditionell formulering med omedelbar frisättning.

Azitromax depotgranulat för oral suspension tolereras bäst när det administreras fastande. Om läkemedlet administreras tillsammans med föda förlorar formuleringen sina depåegenskaper och kan ge plasmaprofiler jämförbara med en 2 g dos av en traditionell formulering med omedelbar frisättning. Frekvensen biverkningar rapporterade vid 2 g Azitromax depotgranulat för oral suspension administrerad tillsammans med föda var högre jämfört med 2 g Azitromax depotgranulat för oral suspension administrerad på fastande mage; kräkningar 8 % respektive 1 %, illamående 14 % respektive 3 %, och diarré 9 % respektive 2 % (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Om patienten kräks inom fem minuter efter administrering, ska ytterligare dos antibiotika övervägas, eftersom ett minimum av azitromycin har hunnit absorberas. Otillräckligt med data finns tillgängliga angående absorption av azitromycin hos patienter som kräks 5-60 minuter efter administrering, Därför ska i dessa fall alternativ behandling övervägas. Om patienten kräks senare än 60 minuter efter administrering behövs varken ny dos Azitromax depotgranulat för oral suspension eller alternativ behandling.

Sackarosinnehåll

Azitromax 2 g depotgranulat till oral suspension innehåller 19,36 g sackaros. Patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: fruktosintolerans, glukos-galaktosmalabsorption eller sukras-isomaltas-brist.

Natriuminnehåll

Azitromax 2 g depotgranulat till oral suspension innehåller 148 mg natrium.

Farmakodynamiska interaktioner

Försiktighet ska iakttagas när azitromycin ges till patienter som behandlas med andra läkemedel som kan förlänga QT-intervallet (se avsnitt 4.4)

Hjärtats elektrofysiologi

Förlängning av QTc-intervallet studerades i en randomiserad, placebokontrollerad parallell studie bland 116 friska frivilliga försökspersoner som fick antingen klorokin (1000 mg) i monoterapi eller i kombination med azitromycin (500 mg, 1000 mg och 1500 mg en gång dagligen). Samtidig administrering av azitromycin ökade QTc-intervallet på ett dos- och koncentrationsberoende sätt. Jämfört med klorokin i monoterapi sågs maximala genomsnittliga (95 % konfidensintervall) ökningar i QTcF med 5 (10) ms, 7 (12) ms och 9 (14) ms vid samtidig behandling med 500 mg, 1000 mg respektive 1500 mg azitromycin.

Farmakokinetiska interaktioner

Effekter av andra läkemedel på Azitromax

Antacida: Samtidigt intag av azitromycin depotgranulat till oral suspension och en endos av 20 ml co-magaldrox (aluminiumhydroxid och magnesiumhydroxid) påverkade inte graden eller hastigheten av azitromycinabsorption.

Alla andra interaktionsstudier har gjorts med traditionell formulering vilket ger jämförbar total exponering av azitromycin (dosering mellan 500 mg till 1200 mg).

Nelfinavir: Samtidig administrering av 1200 mg azitromycin och steady state nelfinavir (750 mg 3 gånger dagligen) resulterade i en 16 %-ig genomsnittlig minskning av AUC för nelfinavir, en ökning med ca 113 % av AUC för azitromycin, och en ökning av C_max med 136 %. Dosjustering är ej nödvändig, men skärpt uppmärksamhet på kända biverkningar för azitromycin bör övervägas.

Rifabutin: Samtidig administrering av azitromycin och rifabutin påverkar inte serumkoncentrationen för någon av substanserna.

Neutropeni har observerats vid samtidig behandling med azitromycin och rifabutin. Fastän neutropeni har rapporterats vid användning av rifabutin har inget orsakssamband med samtidig kombinationsbehandling med azitromycin fastställts (se avsnitt 4.8).

Effekter av Azitromax 2 g depotgranulat för oral suspension på andra läkemedel

Warfarin: I en farmakokinetisk interaktionsstudie ändrade azitromycin inte den antikoagulerande effekten av en 15 mg engångsdos av warfarin administrerat till friska frivilliga. En förstärkt antikoagulationseffekt har observerats efter samtidig administrering av azitromycin och orala antikoagulantia av kumarintyp. Trots att inget orsakssamband har fastställts bör noggrann kontroll av protrombintiden övervägas.

Zidovudin: Engångsdoser på 1000 mg och upprepade doser på 600 mg eller 1200 mg av azitromycin hade liten effekt på farmakokinetiken i plasma eller urinutsöndringen av zidovudin och dess glukuronid. Vid administrering av azitromycin ökade däremot koncentrationen av de aktiva, fosforylerade metaboliterna av zidovudin i perifera mononukleära blodceller. Den kliniska signifikansen av detta är oklar.

Azitromycin hämmar transportproteinet P-glykoprotein (P-pg) och man kan inte utesluta en interaktion i mage/tarm med läkemedel som är P-gp substrat, vilket kan leda till ökade plasmakoncentrationer, varför försiktighet uppmanas vid kombination av läkemedel som är P-pg substrat med snävt terapeutiskt fönster (t.ex. digoxin och dabigatran).

Digoxin: Samtidig administrering av makrolidantibiotika, inklusive azitromycin, med P-gp-substrat som t.ex. digoxin, har rapporterats resultera i ökade serumkoncentrationer av digoxin. Den bakomliggande mekanismen är troligen att azitromycin hämmar P-gp. Klinisk uppföljning är nödvändig. Monitorering av digoxinkoncentration i serum rekommenderas när patienter behandlas med azitromycin och efter avslutad behandling med azitromycin.

Även om azitromycin inte förefaller hämma enzymet CYP3A4 kan en möjlig hämning av detta enzym inte helt uteslutas, varför försiktighet anmodas vid kombination med ciklosporin, terfenadin, ergotalkaloider, cisaprid, pimozid, kinidin och astemizol samt andra läkemedel med snävt terapeutiskt fönster vars metabolism katalyseras av CYP3A4.

Azitromycin interagerar inte nämnvärt med leverns cytokrom P-450 systemet och anses inte ge samma farmakokinetiska läkemedelsinteraktion som erytromycin eller andra makrolider. Inducering av cytokrom P-450 eller inaktivering via metaboliters bindning till cytokrom sker ej med azitromycin.

Ciklosporin: I en farmakokinetisk studie på friska frivilliga administrerades en 500 mg/dag oral dos azitromycin under 3 dagar följt av en 10 mg/kg oral engångsdos ciklosporin. Resultatet blev en signifikant höjning av ciklosporins C_max och AUC_0-5.Samtidig administrering bör därför övervägas noggrant. Vid samtidig ciklosporinbehandling rekommenderas plasmakoncentrations bestämning vid in- och utsättning av azitromycin.

Terfenadin: I interaktionsstudier med azitromycin och terfenadin sågs ingen signifikant effekt av azitromycin på farmakokinetiken för terfenadin. Ett fåtal fall har rapporterats där risken för en sådan interaktion ej helt kunnat uteslutas men några bevis föreligger inte.

Ergotaminderivat: Makrolidantibiotika kan interagera med ergotaminderivat och leda till ergotism. Det finns ingen dokumentation om interaktion mellan azitromycin och ergotamin, men på grund av den teoretiska risken bör samtidig administrering undvikas (se avsnitt 4.4).

Atorvastatin: Samtidig administrering av atorvastatin (10 mg dagligen) och azitromycin (500 mg dagligen) påverkade inte plasmakoncentrationer av atorvastatin (enligt en metod som baserar sig på hämning av HMG CoA-reduktas). Fall av rabdomyolys hos patienter som behandlats med azitromycin tillsammans med statiner har dock rapporterats efter marknadsföring.

Frånvaro av kliniskt signifikanta interaktioner:

Samtidig användning av azitromycin och följande läkemedel visade inte på någon kliniskt relevant farmakokinetisk eller farmakodynamisk interaktion: karbamazepin, cimetidin, cetirizin, didanosin, efavirens, flukonazol, indinavir, metylprednisolon, midazolam, sildenafil, teofyllin, triazolam och trimetoprim/sulfametoxazol.

Graviditet

Det finns inga adekvata data från användningen av azitromycin hos gravida kvinnor. I reproduktionstoxikologiska studier på djur visades azitromycin passera placenta, men inga teratogena effekter observerades. Säkerhet för azitromycin har inte bekräftats med avseende på den aktiva substansen under graviditet. Azitromycin bör därför endast ges under graviditet om nyttan överväger risken.

Amning

Utsöndring av azitromycin i bröstmjölk har rapporterats, men det saknas adekvata och välkontrollerade kliniska prövningar bland ammande mödrar som beskriver farmakokinetiken av utsöndring av azitromycin i bröstmjölk. Då det inte är känt huruvida azitromycin kan ha skadliga effekter på det ammade barnet, ska amningen avbrytas under behandling med azitromycin. Bland annat finns risk för diarré, svampinfektion i slemhinnorna liksom överkänslighet hos det ammade barnet.

Fertilitet

I fertilitetsstudier med råtta observerades reducerade dräktighetsfrekvenser efter administrering av azitromycin. Relevansen av dessa fynd för människa är okänd.

Risken för biverkningar som yrsel och kramper bör tas i beaktande när man framför fordon och använder maskiner.

I kliniska fas III studier har 23 % av de vuxna patienterna som erhållit azitromycin dosgranulat till oral suspension uppvisat behandlingsrelaterade biverkningar. Majoriteten

(69 %) fick gastrointestinala biverkningar, såsom diarré/lös avföring, illamående, buksmärta eller kräkningar. De flesta gastrointestinala biverkningarna var milda till måttliga i intensitet och för 68 % av patienterna försvann symptomen inom 2 dagar.

I nedanstående tabell listas de biverkningar som har identifierats genom erfarenhet från kliniska prövningar och uppföljning efter marknadsföring efter organklass och frekvens. Frekvenser definieras enligt följande konvention: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarmed ett möjligt eller sannolikt samband med azitromycin, baserat på erfarenhet från kliniska prövningar och uppföljning efter marknadsföring:

	Mycket vanliga (≥1/10)	Vanliga (≥1/100, <1/10)	Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)	Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)	Ingen känd frekvens
Infektioner och infestationer			Vaginit Oral candidiasis		Clostridium difficile associerad diarré (se avsnitt 4.4)
Blodet och lymfsystemet			Leukopeni Neutropeni Eosinofili		Trombocytopeni Hemolytisk anemi
Immun­systemet			Angioödem Överkänslighet		Anafylaktisk reaktion inklusive anafylaktisk chock och ödem (se avsnitt 4.4)
Metabolism och nutrition			Anorexi
Psykiska störningar			Nervositet sömnlöshet	Agitation	Aggressivitet Delirium Hallucinationer Oro
Centrala och perifera nervsystemet		Huvudvärk	Yrsel Somnolens Smakrubbning Parestesi		Kramper Synkope Hypestesi Psykomotorisk överaktivitet Anosmi Ageusi Parosmi Myastenia gravis (se avsnitt 4.4)
Ögon			Synnedsättning
Öron och balansorgan			Öronproblem Vertigo		Hörselskada inklusive dövhet och/eller tinnitus
Hjärtat			Palpitationer	Torsades de pointes (se avsnitt 4.4) Arytmi (se avsnitt 4.4) inklusive kammartakykardi Förlängt QT-intervall på EKG (se avsnitt 4.4)
Blodkärl			Värme­vallningar		Hypotoni
Andnings­vägar, bröstkorg och mediastinum			Dyspné Epistaxis
Mag­tarmkanalen	Diarré	Kräkningar Buksmärta Illamående	Förstoppning Gasbildning Dyspepsi Gastrit Dysfagi Uppsvälld buk Muntorrhet Rapning Sårbildning i munnen Ökad salivavsöndring		Pankreatit Missfärgning av tungan
Lever och gallvägar				Onormal leverfunktion Kolestatisk hepatit	Leversvikt (i sällsynta fall med dödlig utgång) (se avsnitt 4.4) Fulminant hepatit Levernekros
Hud och subkutan vävnad			Hudutslag Klåda Nässelutslag Dermatit Torr hud Hyperhidros	Ljuskänslighetsreaktion Läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS)	Stevens-Johnsons syndrom (SJS) Toxisk epidermal nekrolys (TEN) Erythema multiforme
Muskulo­skeletala systemet och bindväv			Osteoartrit Muskelvärk Ryggsmärtor Nacksmärtor		Artralgi
Njurar och urinvägar			Dysuri Njursmärta		Akut njursvikt Interstitiell nefrit
Reproduk­tionsorgan och bröstkörtel			Metrorragi, Testikel­sjukdom
Allmänna symtom och/eller symtom vid administre­ringsstället			Ödem Asteni Sjukdoms­känsla Trötthet Ansiktsödem Bröstsmärta Pyrexi Smärta Perifert ödem
Undersök­ningar		Minskat antal lymfocyter Ökat antal eosinofiler Minskad mängd bikarbonat i blodet Ökat antal basofiler Ökat antal monocyter Ökat antal neutrofiler	Förhöjt ASAT Förhöjt ALAT Förhöjt bilirubin i blodet Ökning av alkaliskt fosfatas i blodet Förhöjt blodurea Förhöjt kreatinin i blodet Onormala mängder kalium i blodet Ökad mängd klorid Förhöjt glukos Ökat antal trombocyter Sänkt hematokrit Ökad mängd bikarbonat Onormala mängder natrium
Skador och förgiftningar och behandlings­komplika­tioner			Komplika­tioner efter ingrepp

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

Toxicitet: Låg akut toxicitet men begränsad erfarenhet av överdosering.

Symtom: Illamående, kräkningar, diarré, buksmärtor. Tänkbart är eventuellt även allergiska reaktioner, leverpåverkan samt reversibel hörselnedsättning.

Behandling: Om befogat ventrikeltömning, kol. Symtomatisk behandling.

Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriella medel för systemiskt bruk, makrolider.

ATC-kod: J01FA10

Verkningsmekanism:

Azitromycin är en azalid, tillhörande gruppen makrolidantibiotika. Kemiskt skiljer sig azitromycin från erytromycin. Azitromycin är utvecklad från erytromycin A och bildas genom att en kväveatom insätts i laktonringen hos erytromycin A.

Azitromycin binder sig till 23S rRNA:t som finns i den ribosomala subenheten 50S. Läkemedlet blockerar proteinsyntesen genom att hämma transpeptiderings-/translokations­steget under proteinsyntesen och genom att hämma uppbyggnaden av den ribosomala subenheten 50S.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Azitromycinaktiviteten in vivokorrelerar snarare med ihållande höga vänadsnivåer än med plasmanivån. Azitromycin koncentreras intracellulärt i makrofager och polymorfonukleära lymfocyter och utsöndras sedan långsamt vid infektionsstället. Ration av arean under tid/koncentrationskurvan och den lägsta inhiberande koncentrationen(AUC/MIC) är den farmakodynamiska parameter som bäst korrelerar med azitromycins effekt in vivo.

Resistensmekanism:

De två vanligaste resistensmekanismerna hos makrolidantibiotika, även azitromycin, är modifikation av målstrukturerna (oftast genom metylering av 23S rRNA) samt aktiv läkemedelsefflux. Förekomsten av dessa resistensmekanismer varierar mellan olika arter. Inom samma art varierar resistensfrekvensen enligt geografisk ort.

Den viktigaste ribosomala modifikationen som leder till nedsatt bindning av makrolider utgörs av posttranskriptionell (N₆)‑dimetylering av adenin i nukleotid A2058 i 23S rRNA under inverkan av metylaser som kodas av erm-gener (erytromycin ribosom metylas-gener). Ribosomala modifikationer bestämmer ofta förekomsten av korsresistens (MLS_Bfenotyp) mot andra antibiotikaklasser, vars ribosomala bindningsställen överlappar med makrolidernas bindningsställen: linkosamiderna (inklusive klindamycin) och B-streptograminerna. Olika erm-gener förekommer i olika bakteriearter, särkilt bland streptokocker och stafylokocker. Känsligheten för makrolider kan också påverkas av mindre frekventa mutationer.

Ökad efflux kan medföra endogent högre MIC-värden hos ett antal arter, inklusive gramnegativa bakterier såsom Haemophilus influenzae samt hos stafylokocker. Hos streptokocker och enterokocker kodas en effluxpump som identifierar makrolider med 14 och 15 atomers laktonringsstrukturer av mef(A)-gener; detta inkluderar erytromycin respektive azitromycin.

Azitromycin uppvisar korsresistens med erytromycinresistenta grampositiva bakterieisolat. Vissa ribosomala mutationer medför även korsresistens med linkosamider (inklusive klindamycin) och B-strepto­graminerna.

Särskilt Streptococcus pneumoniae och Staphylococcus aureus, men också viridansstreptokocker och Streptococcus agalactiae, har uppvisat allt mindre känslighet för makrolidantibiotika med tiden.

Brytpunkter

Brytpunkter för azitromycinkänsligheten för typiska bakteriella patogener. S=känsliga; R= resistenta):

EUCAST:

- Staphylococcusspp.: S ≤ 1 mg/l, R > 2 mg/l

- Haemophilus spp.: S ≤ 0,12 mg/l, R > 4 mg/l

- Streptococcus pneumoniae och StreptococcusA, B, C, G: S ≤ 0,25 mg/l, R ≥ 0,5 mg/l

- Moraxella catarrhalis: S ≤ 0,25 mg/l, R > 0,5 mg/l

- Neisseria gonorrhoeae: S ≤ 0,25 mg/l, R > 0,5 mg/l

Prevalensen för resistens kan variera geografiskt och över tiden för vissa arter och lokal information angående resistens är önskvärd, i synnerhet vid behandling av allvarliga infektioner. Den här informationen är endast avsedd som riktlinjer för hur troligt det är att en organism är känslig för azitromycin.

Tabell:Antibakteriellt spektrum för azitromycin

Vanligtvis känsliga arter

Aeroba, gramnegativa mikroorganismer

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae

Övriga mikroorganismer

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydia trachomatis

Legionella spp.

Mycobacterium avium

Mycoplasma pneumoniae

Arter där förvärvad resistens kan medföra problem

Aeroba, grampositiva mikroorganismer

Staphylococcus aureus (meticillinkänslig)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (erytromycinintermediat)

Övriga

Ureaplasma urealyticum

Naturligt resistenta organismer

Aeroba, grampositiva mikroorganismer

Stafylokocker, meticilinresistenta (MRSA, MRSE)

Aeroba, gramnegativa mikroorganismer

Escherichia coli Haemophilus influenzae

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

Anaeroba mikroorganismer

Gruppen Bacteroides fragilis

Azitromycin depotgranulat är en formulering med modifierad frisättning, och en oral engångsdos utgör en hel kur vid antibakteriell behandling. Data från separata farmakokinetiska studier med friska vuxna försökspersoner tyder på att högre maximal serumkoncentration (C_max) och större systemisk exponering (AUC) för azitromycin uppnås samma dag efter en engångsdos av azitromycin depotgranulat, jämfört med en dos av en traditionell formulering med omedelbar frisättning.

Absorption

Azitromycin depotgranulat är formulerade så att de långsamt ska frisläppa azitromycin i tunntarmen.

Den relativa biotillgängligheten hos azitromycin depotgranulat är 83 %, jämfört med azitromycin i dospåse och maximala serumkoncentrationer uppnås cirka 2,5 timmar senare.

Effekt vid samtidigt intag av föda

När en dos av 2,0 g azitromycin depotgranulat gavs till friska försökspersoner efter en fettrik måltid ökade den maximala serumkoncentrationen och den systemiska exponeringen med 115 % respektive 23 %. Efter en standardmåltid till friska försökspersoner ökade den maximala serumkoncentrationen med 119 %, och uppnåddes två timmar tidigare, medan den systemiska exponeringen inte påverkades.

Resultaten från kliniska studier tyder på att azitromycin depotgranulat tolereras bättre när det administreras fastande.

Distribution

Azitromycins serumproteinbindning är koncentrationsberoende och sjunker från 51 % vid 0,02 µg/mltill 7 % vid 2,0 µg/ml.Efter oral administrering sprids azitromycin, med en stabil och apparent distributionsvolym av 31,1 l/kg.

Koncentrationerna av azitromycin är högre i vävnaderna än i plasma och serum. Den omfattande distributionen av läkemedel ut till vävnaderna kan vara av betydelse för den kliniska effekten. Azitromycins antimikrobiella effekt är pH-relaterad och tycks minska med sjunkande pH-värde. Höga koncentrationer i vävnaderna ska således inte tolkas som varande kvantitativt relaterade till den kliniska effekten.

Metabolism

Största delen av systemiskt tillgängligt azitromycin utsöndras oförändrat i gallan. Inga in vitrooch in vivostudier för att bedöma azitromycins metabolism har genomförts.

Eliminering

Serumkoncentrationerna av azitromycin efter en engångsdos av 2,0 g azitromycin depotgranulat avtog i ett polyfasiskt mönster, med en slutlig elimineringshalveringstid av 59 timmar. Den förlängda slutliga halveringstiden tros bero på en förstorad apparent distributionsvolym.

Utsöndring av azitromycin i gallan, främst som oförändrat läkemedel, är den viktigaste elimineringsvägen. Under loppet av en vecka framträder cirka 6 % av den administrerade dosen som oförändrat läkemedel i urinen.

Farmakokinetiken hos speciella patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Azitromycins farmakokinetik hos försökspersoner med lätt till gravtnedsatt njurfunktion (GFR 10-80 ml/min)påverkades inte efter en oral engångsdos av 1 g azitromycin med omedelbar frisättning.I samma studie observerades statistisktsignifikanta skillnader i AUC_0-120(11,7 µg × h/ml versus 8,8 µg × h/ml), C_max(1,6 µg/ml versus 1,0 µg/ml) och i CLr (0,2 ml/min/kg versus 2,3 ml/min/kg) mellan gruppen med njursjukdom i slutstadiet och som är dialyskrävande(GFR <10 ml/min)och gruppen med normal njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med lätt (Child-Pugh klass A) till måttligt (Child-Pugh klass B) nedsatt leverfunktion finns inget som tyder på en markant förändring i azitromycins farmakokinetik, jämfört med dem med normal leverfunktion.

Äldre

Äldre frivilliga (>65 år) hade obetydligt högre AUC-värden än unga frivilliga (<40 år) efter en 5-dagarskur, men dessa bedöms inte kliniskt signifikanta. Således rekommenderas inte någon dosjustering.

I djurstudier noterades fosfolipidos efter intravenös administrering av doser motsvarande AUC nivåer upp till 4 gånger högre den förväntade kliniska nivån. Reversibel fosfolipidos noterades likaså i studier med oral administrering vid doser motsvarande koncentrationer upp till 40 gånger högre än den förväntade kliniska nivån. Det finns inga belägg för att dessa fynd har någon relevans för människa vid normal användning. Övriga prekliniska studier med avseende på säkerhetsfarmakologi, allmäntoxikologi och reproduktionstoxikologi visade inte på några skadliga effekter relevanta för människa som inte redan beaktats i andra delar av produktresumén. Azitromycin var negativt i tester för gentoxisk potential.

Glyceroldibehenat

Poloxamerer

Sackaros

Vattenfritt trinatriumfosfat

Magnesiumhydroxid

Xantangummi

Vattenfri kolloidal kiseldioxid

Titandioxid (E171)

Körsbärssmak

Banansmak

Ej relevant.

I obruten förpackning: 2 år

Efter beredning med vatten: 12 timmar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

HDPE burk med barnskyddande lock (LDPE) förpackad i foliepåse.

Förpackningsstorlek: En burk innehållande 2 g azitromycin.

En graderad kopp av polypropen för uppmätning av vatten vid beredning är bipackad.

Azitromax 2 g depotgranulat för oral suspension bereds genom att 60 ml vatten tillsätts, locket förslutes och burken skakas väl. Hela innehållet i burken motsvarar en dos.

Pfizer AB

191 90 Sollentuna

23285

Datum för det första godkännandet: 2 juli 2010

Datum för den senaste förnyelsen: 2 juli 2015

2016-03-07